Opioidní receptory

Opioidní receptory ( opiátové receptory ) jsou typem receptorů v nervovém systému souvisejících s receptory spojenými s G-proteinem . [1] [2] [3] Jejich hlavní funkcí v těle je regulace bolesti. V současné době existují čtyři hlavní skupiny opioidních receptorů: receptory μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) a nociceptinové (ORL 1 ). Vážou se jak na endogenní (produkované v těle), tak na exogenní (přicházející zvenčí) opioidní ligandy . Opiátové receptory jsou široce distribuovány v mozku, míše a také v gastrointestinálním traktu a dalších orgánech.

Historie

V polovině 60. let 20. století začali vědci při analýze výsledků farmakologických studií naznačovat, že opioidy pravděpodobně působí na specifické receptory. [4] Receptory byly poprvé identifikovány jako specifické molekuly ve studiích, ve kterých bylo zjištěno, že se radioaktivně značené opiáty vážou na subcelulární frakce mozku . První taková studie byla publikována v roce 1971 s použitím 3H - levorfanolu a jeho antagonisty naloxonu . [5] V roce 1973 Candice Perta Solomon Snyder publikovali první podrobnou radioizotopovou studii opioidních receptorů pomocí 3H - naloxonu . [6] Tato studie byla považována za první definitivní objev opioidních receptorů, ačkoli brzy poté ve stejném roce následovaly dvě další podobné studie. [7] [8] V roce 1976 Martin et al. na základě in vivo studií na psech došli k závěru, že existuje několik typů opioidních receptorů. [9] Pro potvrzení jejich existence byly učiněny pokusy izolovat purifikovaný opioidní receptorový protein [10] [11] , ale byly neúspěšné. [12] Na počátku 90. let 20. století studie molekulární biologie objasnily strukturu a mechanismus účinku opioidních receptorů. Jako členové rodiny opioidních receptorů byly izolovány čtyři různé cDNA . [13] Tři z nich odpovídají µ-, δ- a κ-receptorům a čtvrtý odpovídá novému typu receptoru - nociceptivnímu neboli ORL-1 ( opioid - receptor-like 1 ), který je také klasifikován jako opioid, i když nemá vysokou afinitu k opioidním ligandům. [14] :198

Mechanismus účinku

Aktivace opioidního receptoru inhibuje adenylátcyklázu , která hraje důležitou roli v syntéze druhého posla cAMP (cAMP) a reguluje iontové kanály . Uzavření napěťově řízených kalciových kanálů v presynaptickém neuronu vede ke snížení uvolňování excitačních neurotransmiterů (jako je kyselina glutamová ) a aktivace draslíkových kanálů v postsynaptickém neuronu vede k hyperpolarizaci membrány, která snižuje citlivost neuronu na excitační neurotransmitery [15] [16] .

Typy opioidních receptorů

V současné době se rozlišují čtyři hlavní skupiny opioidních receptorů, z nichž každá se dále dělí na několik podtypů: [17]

Účinek analgezie je pozorován při stimulaci μ-, δ- a κ-receptorů. Agonisté μ-receptorů navíc způsobují respirační depresi a sedaci a agonisté κ-receptorů - psychotomimetické účinky. Účinek většiny opioidních analgetik je spojen se stimulací receptorů typu μ [20] .

Nomenklatura

Opioidní receptory byly pojmenovány podle prvního písmene ligandu, se kterým byly poprvé spojeny. Morfin byl tedy první látkou, která se dokázala vázat na μ receptory, a κ receptory jsou pojmenovány po objevu jejich vazby na ketocyklazocin . [21] Také receptor s vysokou afinitou k enkefalinům byl nalezen ve chámovodu myší a pojmenován δ-receptor. [22] Později byl objeven a klonován další opioidní receptor na základě homologie s cDNA . Tento receptor je známý jako nociceptinový receptor nebo ORL1 receptor.

Existence samostatných podtypů opioidních receptorů v lidských tkáních byla navržena, ale výzkumníci dosud nebyli schopni získat genetické nebo molekulární důkazy o jejich existenci a domnívají se, že vznikají jako výsledek posttranslační modifikace typů klonovaných receptorů nebo dimerizace . . [23]

podvýbor IUPHARumožňuje použití obecně uznávané řecké klasifikace, ale doporučuje, aby 3 klasické receptory (μ-, δ-, κ-) a nociceptinový receptor byly označeny jako MOP, DOP, KOP a NOP. [24] [25]

Ligandy

Endogenní

Endogenní opioidní peptidy jsou produkovány v těle samotném a realizují své opioidní účinky. Objev opioidních receptorů vedl k objevu jejich endogenních ligandů. Zpočátku byly v různých oblastech CNS, gastrointestinálního traktu a dalších periferních tkáních nalezeny tři rodiny opioidních peptidů ( endorfiny , enkefaliny a dynorfiny ). [14] :200 Nedávno byly objeveny nociceptiny , endomorfiny a další opioidní peptidy . [14] :200 Přitom endorfiny, endomorfiny vykazují maximální afinitu k receptorům typu μ, enkefaliny - typu δ, dynorfiny - typu κ [20] [26] :194

Exogenní

Exogenní opioidy vstupují do těla zvenčí a vážou se na opioidní receptory. Prvním objeveným opioidem byl morfin , alkaloid máku selského , izolovaný Friedrichem Sertürnerem z opia v roce 1804 [27] V současné době je známo velké množství sloučenin (jak derivátů morfinu, tak látek jiné struktury) jako ligandy pro opioidní receptory. Podle původu se rozlišují přírodní, syntetické a polosyntetické opioidy. [12] Mnoho z nich se používá v lékařství jako analgetika a látky potlačující kašel .

Agonisté μ-opioidních receptorů mají vysoký potenciál ke zneužívání, při systematickém užívání způsobují krátkodobě euforii a těžkou fyzickou a psychickou závislost. Z tohoto důvodu je oběh opioidů ve většině zemí kontrolován.

Některé exogenní ligandy a jejich afinita k různým typům opioidních receptorů [28] [29] :

* Heroin sám o sobě má spíše slabou afinitu k μ-receptoru, ale snadno prochází hematoencefalickou bariérou , kde se přeměňuje na 6-monoacetylmorfin  , což je silný agonista μ-receptoru [30] .

Jiné receptory

σ-receptory byly dříve klasifikovány jako opioidní, protože se věřilo, že antitusický účinek mnoha opioidů je realizován působením na tyto receptory, a prvními selektivními σ-agonisty byly deriváty opioidů (například allylnormetazocin ). Bylo však zjištěno, že σ receptory nejsou aktivovány endogenními opioidními peptidy a jsou velmi odlišné od ostatních opioidních receptorů jak ve funkci, tak v genetické struktuře. Rovněž vykazovali vysokou citlivost na fencyklidin a ketamin , které jsou specifickými antagonisty komplexu glutamát - N-methyl-D-aspartát . [14] :198 Navíc nejsou reverzibilní naloxonem a jsou stereoselektivní pro pravotočivé izomery, zatímco opioidní receptory jsou selektivní pro levotočivé izomery. [31] : 125

Existence dalších opioidních receptorů byla také navržena kvůli objevu účinků endogenních opioidních peptidů, které nejsou zprostředkované jedním ze čtyř známých opioidních receptorů. [32] [33] [34] Pouze jeden z těchto receptorů byl objeven a pojmenován jako zeta (ζ-) opioidní receptor, který se ukázal jako modulátor buněčného růstového faktoru působením svého endogenního ligandu, met-enkefalinu. . Tento receptor je nyní častěji označován jako receptor opioidního růstového faktoru (OGFr). [35] [36]

Byla navržena existence epsilon (ε-) opioidního receptoru. Tento návrh vznikl poté, co byly u beta-endorfinu nalezeny účinky , které nejsou zprostředkovány žádným známým opioidním receptorem. [37] [38] Aktivace ε-receptoru způsobuje výraznou analgezii a uvolňování met-enkefalinu a bylo zjištěno, že působí řada běžně používaných opioidních agonistů, jako je μ-agonista etorfin a κ-agonista bremazocin . jako agonisté těchto účinků (i v přítomnosti antagonistů jejich známějších cílů) [39] a buprenorfin působí na tomto receptoru jako antagonista. V současné době je k dispozici několik selektivních agonistů a antagonistů domnělých ε-receptorů [40] [41] , ale pokusy o lokalizaci genu pro tyto receptory byly neúspěšné.

Patologie

Mutace A118G (náhrada adeninu guaninem v exonu 1), která vede k záměně asparaginu na pozici 40 za aspartát (N40D), je nejčastější mutací vedoucí ke změně genového produktu lidského μ-opioidního receptoru. Předpokládá se, že pacienti s rakovinou homozygotní pro variantu A118G vyžadují vyšší dávku morfinu pro dlouhodobou léčbu bolesti. [42] Také pacientem kontrolovaný intravenózní morfin po totální hysterektomii byl významně vyšší u homozygotních žen A118G než u jiných pacientek. [43] Některé formy mutací na δ-opioidním receptoru mají za následek trvalou aktivaci receptoru. [44]

Poznámky

1. ↑ Dhawan BN, Cesselin F., Raghubir R., Reisine T., Bradley PB, Portoghese PS, Hamon M. International Union of Pharmacology. XII. Klasifikace opioidních receptorů  (anglicky)  // Pharmacol. Rev. : deník. - 1996. - prosinec ( roč. 48 , č. 4 ). - str. 567-592 . — PMID 8981566 .
2. ↑ Janecka A., Fichna J., Janecki T. Opioidní receptory a jejich ligandy   // Curr Top Med Chem : deník. - 2004. - Sv. 4 , ne. 1 . - str. 1-17 . — PMID 14754373 .
3. ↑ Waldhoer M., Bartlett SE, Whistler JL Opioidní receptory   // Annu . Rev. Biochem. : deník. - 2004. - Sv. 73 . - S. 953-990 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073940 . — PMID 15189164 .
4. ↑ Martin WR Antagonisté opioidů   // Pharmacol . Rev. : deník. - 1967. - prosinec ( roč. 19 , č. 4 ). - str. 463-521 . — PMID 4867058 .
5. ↑ Goldstein A., Lowney LI, Pal BK Stereospecifické a nespecifické interakce morfinového kongeneru levorfanolu v subcelulárních frakcích myšího mozku  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 1971. - Srpen ( roč. 68 , č. 8 ). - S. 1742-1747 . - doi : 10.1073/pnas.68.8.1742 . — PMID 5288759 .
6. ↑ Pert CB, Snyder SH Opiátový receptor: demonstrace v nervové tkáni  (anglicky)  // Science  : journal. - 1973. - březen ( roč. 179 , č. 77 ). - S. 1011-1014 . - doi : 10.1126/science.179.4077.1011 . — PMID 4687585 .
7. ↑ Terenius L. Stereospecifická interakce mezi narkotickými analgetiky a synaptickou plazmou a membránovou frakcí mozkové kůry potkana  //  Acta Pharmacol. Toxicol. (Kodaň.) : deník. - 1973. - Sv. 32 , č. 3 . - S. 317-320 . — PMID 4801733 .
8. ↑ Simon EJ, Hiller JM, Edelman I. Stereospecifická vazba silného narkotického analgetika (3H ) Etorfinu na homogenát krysího mozku   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1973. - Červenec ( roč. 70 , č. 7 ). - S. 1947-1949 . - doi : 10.1073/pnas.70.7.1947 . — PMID 4516196 .
9. ↑ Bjorn Knollmann; Laurence Brunton; Chabner, Bruce. Farmakologický základ terapie Goodmana a Gilmana, dvanácté vydání (SET2) (Farmakologický základ terapie (Goodman & Gilman)) Kapitola 21. Opioidní analgetika  . - McGraw-Hill Education , 2010. - ISBN 0-07-162442-2 .
10. ↑ Caruso TP, AE Takemori, DL Larson, PS Portoghese. Chloroxymorfamin, opioidní receptor místně řízené alkylační činidlo s narkotickou agonistickou aktivitou  (anglicky)  // Science: journal. - 1979. - Duben ( roč. 204 , č. 4390 ). - str. 316-318 . - doi : 10.1126/science.86208 . — PMID 86208 .
11. ↑ Caruso TP, DL Larson, PS Portoghese, AE Takemori. Izolace selektivních komplexů vázaných na 3H-chlornaltrexamin, možné složky opioidního receptoru v mozcích myší  //  Life Sciences: journal. - 1980. - prosinec ( roč. 27 , č. 22 ). - S. 2063-2069 . - doi : 10.1016/0024-3205(80)90485-3 . — PMID 6259471 .
12. ↑ 1 2 Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Millerova anestezie. Kapitola "Opiáty". - Churchill Livingstone, 2009. - 3312 s. — ISBN 978-0443069598 .
13. ↑ Minami M., Satoh M. Molekulární biologie opioidních receptorů: struktury, funkce a distribuce   // Neurosci . Res. : deník. - 1995. - září ( roč. 23 , č. 2 ). - str. 121-145 . — PMID 8532211 .
14. ↑ 1 2 3 4 Norton Williams; Norman Calvey. Zásady a praxe farmakologie pro anesteziology . - Wiley-Blackwell, 2008. - 357 s. — ISBN 978-0632056057 .
15. ↑ Alan F. Schatzberg, Charles B. Nemeroff. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology . - The American Psychiatric Publishing, 2009. - S. 32. - 1648 s. — ISBN 9781585623099 .
16. ↑ Bertram G. Katzung. Základní a klinická farmakologie. 10. vydání . - McGraw-Hill Medical, 2007. - S. 492. - 1200 s. — ISBN 0071604057 .
17. ↑ Corbett AD, Henderson G., McKnight AT, Paterson SJ 75 let výzkumu opioidů: vzrušující, ale marné pátrání po Svatém grálu   // Br . J Pharmacol. : deník. - 2006. - Sv. 147 Pružný 1 . - P.S153-62 . - doi : 10.1038/sj.bjp.0706435 . — PMID 16402099 .
18. ↑ 1 2 Stein C, Schäfer M, Machelska H (2003) Útok na bolest u jejího zdroje: nové pohledy na opioidy. Nature Med;9(8):1003-1008. doi: 10,1038/nm908.
19. ↑ 1 2 Bertram G. Katzung. Základní a klinická farmakologie. 10. vydání . - McGraw-Hill Medical, 2007. - S. 489-490. — 1200 s. — ISBN 0071604057 .
20. ↑ Anil Aggrawal. Opium: král narkotik . Výzkum BLTC (1. května 1995). Získáno 21. března 2008. Archivováno z originálu 10. dubna 2012. (neurčitý)
21. ↑ Lord JA, Waterfield AA, Hughes J, Kosterlitz HW. příroda . 1977; 267:495-499.
22. ↑ Lemke, Thomas L.; Williams, David H.; Foye, William O. Opioidní analgetika; Fries, DS // Foyeovy principy lékařské chemie  (neopr.) . — Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. - ISBN 0-683-30737-1 .
23. ↑ Girdlestone, D. Opioidní receptory; Cox BM, Chavkin C, Christie MJ, Civelli O, Evans C, Hamon MD a kol. // Kompendium charakterizace a klasifikace receptorů  IUPHAR . — 2. - Londýn: IUPHAR Media, 2000. - S. 321-333.
24. ↑ "Opioidní receptory". Databáze IUPHAR. Mezinárodní farmakologická unie (2008-08-01). . Získáno 25. března 2011. Archivováno z originálu dne 3. března 2016. (neurčitý)
25. ↑ Charkevič D.A. Farmakologie. - Moskva: GEOTAR-Media , 2006. - 736 s. — ISBN 5-9704-0264-8 .
26. ↑ Manfred Hesse. Alkaloidy. Prokletí nebo požehnání přírody . - Wiley-VCH, 2002. - S. 313. - 414 s. - ISBN 978-3-906390-24-6 .
27. ↑ Bertram G. Katzung. Základní a klinická farmakologie. 11. vydání. - McGraw-Hill Medical, 2009. - 1200 s. — ISBN 0071604057 .
28. ↑ Brian E. Leonard. Základy psychofarmakologie. 3. vyd . - Wiley, 2003. - S. 393. - 527 s. — ISBN 0471521787 .
29. ↑ David A. Williams, William O. Foye, Thomas L. Lemke. Foyeovy principy lékařské chemie . - Lippincott, 2002. - S. 463. - 1114 s. — ISBN 0683307374 .
30. ↑ Bunjatjan, Mizikov. Racionální farmakoanesteziologie. - Moskva: Litterra, 2003. - 795 s. - 7000 výtisků.  — ISBN 5-98216-040-7 .
31. ↑ Grevel J., Yu V., Sadée W. Charakterizace labilního naloxonového vazebného místa (lambda místa) v mozku krys  //  J. Neurochem. : deník. - 1985. - Květen ( roč. 44 , č. 5 ). - S. 1647-1656 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.1985.tb08808.x . — PMID 2985759 .
32. ↑ Mizoguchi H., Narita M., Nagase H., Tseng LF Aktivace G-proteinů v myším pons/medulla beta-endorfinem je zprostředkována stimulací mu- a domnělých epsilon-receptorů  (anglicky)  // Life sci . : deník. - 2000. - říjen ( roč. 67 , č. 22 ). - str. 2733-2743 . - doi : 10.1016/S0024-3205(00)00852-3 . — PMID 11105989 .
33. ↑ Wollemann M., Benyhe S. Neopioidní působení opioidních peptidů  // Life Sci  . : deník. - 2004. - Červen ( roč. 75 , č. 3 ). - str. 257-270 . - doi : 10.1016/j.lfs.2003.12.005 . — PMID 15135648 .
34. ↑ Zagon IS, Verderame MF, Allen SS, McLaughlin PJ Klonování, sekvenování, chromozomální umístění a funkce cDNA kódujících receptor opioidního růstového faktoru (OGFr) u lidí  //  Brain Res. : deník. - 2000. - únor ( roč. 856 , č. 1-2 ). - str. 75-83 . - doi : 10.1016/S0006-8993(99)02330-6 . — PMID 10677613 .
35. ↑ Zagon IS, Verderame MF, McLaughlin PJ Biologie receptoru opioidního růstového faktoru (OGFr  )  // Brain Res. Brain Res. Rev. : deník. - 2002. - únor ( roč. 38 , č. 3 ). - str. 351-376 . - doi : 10.1016/S0165-0173(01)00160-6 . — PMID 11890982 .
36. ↑ Wüster M., Schulz R., Herz A. Specifičnost opioidů vůči mu-, delta- a epsilon-opiátovým receptorům   // Neurosci . Lett. : deník. - 1979. - prosinec ( roč. 15 , č. 2-3 ). - S. 193-198 . - doi : 10.1016/0304-3940(79)96112-3 . — PMID 231238 .
37. ↑ Schulz R., Wüster M., Herz A. Farmakologická charakterizace epsilon-opiátového receptoru  //  J. Pharmacol. Exp. Ther. : deník. - 1981. - březen ( roč. 216 , č. 3 ). - S. 604-606 . — PMID 6259326 .
38. ↑ Narita M., Tseng LF Důkaz existence „epsilon-opioidního receptoru“ citlivého na beta-endorfin v mozku: mechanismy antinocicepce zprostředkované epsilonem   // Jpn . J Pharmacol. : deník. - 1998. - březen ( roč. 76 , č. 3 ). - str. 233-253 . doi : 10.1254 /jjp.76.233 . — PMID 9593217 .
39. ↑ Fujii H., Narita M., Mizoguchi H., Murachi M., Tanaka T., Kawai K., Tseng LF, Nagase H. Návrh léků a syntéza agonisty epsilon opioidního receptoru: 17-(cyklopropylmethyl)-4,5alfa - epoxy-3,6beta-dihydroxy-6,14-endoethenomorfinan-7alfa-(N-methyl-N-fenethyl)karboxamid (TAN-821) indukující antinocicepci zprostředkovanou domnělým epsilon opioidním receptorem   // Bioorg . Med. Chem. : deník. - 2004. - srpen ( roč. 12 , č. 15 ). - S. 4133-4145 . - doi : 10.1016/j.bmc.2004.05.024 . — PMID 15246090 .
40. ↑ Fujii H., Nagase H. Racionální návrh léčiva selektivního agonisty epsilon opioidního receptoru TAN-821 a antagonisty TAN-1014   // Curr . Med. Chem. : deník. - 2006. - Sv. 13 , č. 10 . - S. 1109-1118 . - doi : 10.2174/092986706776360851 . — PMID 16719773 .
41. ↑ Klepstad P., Rakvåg TT, Kaasa S., et al. Polymorfismus 118 A > G v genu lidského mu-opioidního receptoru může zvýšit požadavky na morfin u pacientů s bolestí způsobenou maligním onemocněním  // Acta  Anaesthesiol Scand : deník. - 2004. - Listopad ( roč. 48 , č. 10 ). - S. 1232-1239 . - doi : 10.1111/j.1399-6576.2004.00517.x . — PMID 15504181 .
42. ↑ Chou WY, Wang CH, Liu PH, Liu CC, Tseng CC, Jawan B. Polymorfismus  lidského opioidního receptoru A118G ovlivňuje intravenózní pacientem kontrolovanou analgezii spotřeba morfinu po totální abdominální hysterektomii  // Anesteziologie : deník. Lippincott Williams & Wilkins, 2006. - srpen ( roč. 105 , č. 2 ). - str. 334-337 . — PMID 16871067 .
43. ↑ Befort K., Zilliox C., Filliol D., Yue S., Kieffer BL Konstitutivní aktivace delta opioidního receptoru mutacemi v transmembránových doménách III a VII  //  J. Biol. Chem.  : deník. - 1999. - Červen ( roč. 274 , č. 26 ). - S. 18574-18581 . doi : 10.1074 / jbc.274.26.18574 . — PMID 10373467 .

Literatura

1. Alan F. Schatzberg, Charles B. Nemeroff. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology . - The American Psychiatric Publishing, 2009. - 1648 s. — ISBN 9781585623099 .
2. Bertram G. Katzung. Základní a klinická farmakologie . - McGraw-Hill Medical, 2009. - 1200 s. — ISBN 0071604057 .  (nedostupný odkaz)
3. Brian E. Leonard. Základy psychofarmakologie. 3. vyd . - Wiley, 2003. - 527 s. — ISBN 0471521787 .

Slovníky a encyklopedie	Britannica (online)