Ramipril

Ramipril  je antihypertenzivum, které patří do skupiny ACE inhibitorů . Je určen k udržení cílové hladiny krevního tlaku u lidí s arteriální hypertenzí .

Farmakologické působení

ACE inhibitor blokuje přeměnu angiotenzinu I na angiotenzin II, což má za následek (bez ohledu na aktivitu plazmatického reninu) hypotenzní účinek (v poloze pacienta „vleže“ a „ve stoje“) bez kompenzačního zvýšení srdeční frekvence.

Snižuje produkci aldosteronu . Snižuje OPSS (afterload), tlak v zaklínění v plicních kapilárách (preload), odpor v plicních cévách; zvyšuje IOC a toleranci zátěže. Při delším užívání přispívá k ústupu hypertrofie myokardu u pacientů s arteriální hypertenzí a snižuje frekvenci arytmií při reperfuzi myokardu; zlepšuje prokrvení ischemického myokardu ; zabraňuje změnám v cévním endotelu způsobeným dietou s vysokým obsahem cholesterolu.

Kardioprotektivní účinek je dán vlivem na syntézu Pg , indukcí tvorby oxidu dusnatého (NO) v endoteliocytech. Aktivuje kalikrein-kininový systém, zabraňuje odbourávání bradykininu (zvyšuje jeho koncentraci), zvyšuje syntézu Pg. Zlepšuje koronární a renální průtok krve. Snižuje agregaci krevních destiček. Zvyšuje citlivost tkání na inzulín , koncentraci fibrinogenu , stimuluje syntézu tkáňového aktivátoru profibrinolysinu ( plasminogenu ), přispívá k trombolýze .

Začátek hypotenzního účinku je 1,5 hod po požití, maximální účinek je 5-9 hod., doba účinku je 24 hod. Nedochází k „abstinenčnímu“ syndromu. Snižuje mortalitu v časných a pozdních obdobích infarktu myokardu , frekvenci opakovaných srdečních záchvatů a rozvoj srdečního selhání. Zvyšuje míru přežití a zlepšuje kvalitu života pacientů s CHF . U pacientů s vrozenými a získanými srdečními vadami snižuje závažnost hypertenze v „malém“ okruhu krevního oběhu, pokud se užívá minimálně 6 měsíců. S portální hypertenzí snižuje tlak. Snižuje stupeň mikroalbuminurie (v počátečním stadiu) a progresi chronického selhání ledvin u pacientů s těžkým poškozením ledvin při diabetické nefropatii.

Farmakokinetika

Absorpce - 50-60%, jídlo neovlivňuje stupeň vstřebávání, ale zpomaluje vstřebávání. TCmax - 2-4 hod. Biologická dostupnost ramiprilu po perorálním podání 2,5-5 mg - 15-28 %; pro ramiprilát - 45 %. V játrech je metabolizován za vzniku aktivního metabolitu ramiprilátu (6krát aktivnější v inhibici ACE než ramipril) a neaktivního diketopiperazinu, které jsou následně glukuronizovány.

Všechny vytvořené metabolity, s výjimkou ramiprilátu, nemají žádnou farmakologickou aktivitu. Komunikace s plazmatickými proteiny pro ramipril - 73 %, ramiprilát - 56 %. Po denním příjmu 5 mg/den je ustálené plazmatické koncentrace ramiprilátu dosaženo do 4. dne. T1/2 pro ramipril - 5,1 h; ve fázi distribuce a eliminace dochází k poklesu koncentrace ramiprilátu v krevním séru s T1 / 2 - 3 hodiny, následuje přechodná fáze s T1 / 2 - 15 hodin a dlouhá závěrečná fáze s velmi nízkými plazmatickými koncentracemi ramiprilátu a T1/2 - 4-5 dní. T1/2 se zvyšuje s chronickým selháním ledvin. Distribuční objem ramiprilu je 90 l, ramiprilátu je 500 l.

Vylučuje se ledvinami - 60%, střevy - 40% (hlavně ve formě metabolitů). V případě poruchy funkce ledvin se vylučování ramiprilu a jeho metabolitů zpomaluje úměrně s poklesem CC; v případě poruchy funkce jater se konverze na ramiprilát zpomaluje; při HF se koncentrace ramiprilátu zvyšuje 1,5-1,8krát.

Indikace

Arteriální hypertenze, CHF (jako součást kombinované terapie), včetně těch, které se rozvinuly 2.–9. den po infarktu myokardu. Diabetická nefropatie, nefropatie na pozadí chronických difuzních onemocnění ledvin (preklinická a klinická stádia), včetně chronické glomerulonefritidy s těžkou proteinurií. Snížení rizika infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo koronární smrti u pacientů s onemocněním koronárních tepen , včetně těch, kteří prodělali infarkt myokardu, perkutánní transluminální koronární angioplastiku, bypass koronární tepny .

Kontraindikace

Hypersenzitivita na ramipril nebo jiné ACE inhibitory, anamnéza angioedému , včetně během léčby ACE inhibitory, těžké selhání ledvin (CC méně než 20 ml/min s povrchem těla 1,73 m²), těhotenství, kojení. S opatrností. Závažné léze koronárních a mozkových tepen (nebezpečí snížení průtoku krve s nadměrným poklesem krevního tlaku), systémová onemocnění pojivové tkáně (včetně SLE , systémová sklerodermie  - riziko rozvoje neutropenie nebo agranulocytózy ), maligní arteriální hypertenze, bilaterální renální arterie stenóza, stenóza tepny jedné ledviny, stav po transplantaci ledviny, útlum krvetvorby kostní dřeně, aortální nebo mitrální stenóza , HOCM, primární hyperaldosteronismus , renální a/nebo jaterní insuficience, hyperkalémie , hyponatremie (včetně na pozadí diuretik a dieta s omezeným příjmem Na +), stavy provázené poklesem BCC (včetně průjmu, zvracení), současné užívání imunosupresiv a saluretik, vyšší věk, věk do 18 let (bezpečnost a účinnost nebyla studována).

Dávkovací režim

Uvnitř polykat celé (bez žvýkání), bez ohledu na jídlo, zapít velkým množstvím vody (1/2 šálku). Arteriální hypertenze: uvnitř je počáteční dávka 2,5 mg, jednou. Při nedostatečném hypotenzním účinku se dávka postupně zvyšuje každé 2-3 týdny. Maximální denní dávka je 10 mg, udržovací dávka je 2,5-5 mg. CHF: počáteční dávka - 1,25 mg / den; v případě potřeby se dávka zdvojnásobuje v intervalech 1-2 týdnů. Dávky 2,5 mg nebo více mohou být podány jednorázově nebo rozděleny do 2 dávek. Maximální denní dávka je 10 mg.

Při léčbě pacientů s CHF, kteří prodělali infarkt myokardu , je počáteční dávka 5 mg rozdělená do 2 dávek (2,5 mg každá ráno a večer). Pokud je špatně snášen, dávka se sníží na 1,25 mg 2krát denně po dobu 2 dnů. V případě jejího následného zvýšení se doporučuje dávku v prvních 3 dnech rozdělit na 2 dávky. Následně lze denní dávku užít jednorázově. Maximální denní dávka je 10 mg. U těžkého CHF (stupeň IV NYHA) je počáteční dávka 1,25 mg jednou denně, po níž následuje postupné zvyšování. Diabetická a jiná nefropatie: počáteční dávka 1,25 mg 1krát denně, udržovací dávka - 2,5 mg. Při zvyšování dávky je nutné ji zdvojnásobit s odstupem 2-3 týdnů. Maximální denní dávka je 5 mg. Prevence infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a koronární smrti: počáteční dávka je 2,5 mg 1krát denně, s následným 2násobným zvýšením v intervalu 1 týdne. Po 3 týdnech lze dávku zvýšit 2krát. Maximální denní dávka je 10 mg. Při chronickém selhání ledvin (CC 20-50 ml / min) je počáteční dávka 1,25 mg / den, maximální denní dávka je 5 mg. Při selhání jater je maximální denní dávka 2,5 mg. U pacientů dříve léčených diuretiky je počáteční dávka 1,25 mg.

Zrušení diuretik by mělo být provedeno 2-3 dny před zahájením léčby ramiprilem. Pokud není možné zcela napravit porušení rovnováhy vody a elektrolytů v případě těžké arteriální hypertenze, stejně jako u pacientů, pro které hypotenzní reakce (snížení krevního tlaku) představuje určité riziko (včetně snížení průtoku krve v důsledku zúžení koronárních tepen srdce nebo mozkových cév), počáteční dávka - 1,25 mg.

Vedlejší účinky

Ze strany kardiovaskulárního systému: výrazný pokles krevního tlaku, ortostatická hypotenze , ischemie myokardu nebo mozku (včetně přechodné ischemie mozkových cév), infarkt myokardu , arytmie , synkopa , ischemická mrtvice , tachykardie , periferní edém. Z genitourinárního systému: rozvoj nebo posílení chronického selhání ledvin, zvýšení množství vylučované moči, snížení potence, erektilní dysfunkce. Ze strany nervového systému: nerovnováha, bolest hlavy, slabost, nervozita, parestézie , třes , poruchy spánku, úzkost, deprese, zmatenost. Ze smyslů: vestibulární poruchy, poruchy chuti, čichu, sluchu a zraku, tinitus. Z trávicího systému: nevolnost, zvracení, průjem nebo zácpa, pankreatitida , cholestatická žloutenka, poruchy trávení, bolest v epigastrické oblasti, suchost sliznice dutiny ústní, žízeň, ztráta chuti k jídlu, stomatitida , glositida , zánět gastrointestinální sliznice, střevní obstrukce , porušení funkce jater, včetně akutního selhání jater. Z dýchacího systému: "suchý" kašel, bronchospasmus , rýma , sinusitida , dušnost , bronchitida , katarální rýma. Alergické reakce: vyrážka na kůži a sliznicích, svědění, kopřivka, fotosenzitivita; angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu, stejně jako tenkého střeva (velmi vzácně), exfoliativní dermatitida, exsudativní erythema multiforme (včetně Stevens-Johnsonova syndromu), toxická epidermální nekrolýza ( Lyellův syndrom ), pemfigus ( pemfigus ), serozitida, vaskulitida, myalgie, artralgie, artritida , eozinofilie, zvýšený titr antinukleárních protilátek. Na straně krvetvorných orgánů: erytropenie , snížený Hb, leukopenie , neutropenie , trombocytopenie , agranulocytóza , pancytopenie, hemolytická anémie . Ostatní: exacerbace psoriázy , onycholýza, svalové křeče, alopecie , horečka, Raynaudův syndrom .

Laboratorní ukazatele: hyperkreatininémie, hyperamonémie, proteinurie (nebo zvýšená existující), zvýšená aktivita „jaterních“ transamináz a pankreatických enzymů, hyperbilirubinémie, hyperkalémie, hyponatrémie. U diabetických pacientů užívajících inzulín a perorální hypoglykemické léky byly hlášeny případy hypoglykémie. Dopad na plod: porucha vývoje ledvin plodu, snížený krevní tlak plodu a novorozenců, porucha funkce ledvin, hyperkalémie, hypoplazie lebky, oligohydramnion, kontraktura končetiny, deformace lebky, hypoplazie plic.

Předávkovat. Příznaky: výrazný pokles krevního tlaku, bradykardie, šok, porucha rovnováhy vody a elektrolytů, akutní selhání ledvin, stupor. Léčba: v mírných případech předávkování - výplach žaludku, zavedení enterosorbentů a síranu sodného (nejlépe do 30 minut po požití). S výrazným poklesem krevního tlaku - v / při zavádění katecholaminů, angiotenzinu II; s bradykardií - použití kardiostimulátoru. Nevylučuje se během hemodialýzy.

Speciální pokyny

Po užití první dávky a také při zvýšení dávky diuretika a/nebo ramiprilu by pacienti měli být pod lékařským dohledem po dobu 8 hodin, aby se zabránilo rozvoji nekontrolované hypotenzní reakce. U pacientů s CHF může užívání léku vést k rozvoji těžké arteriální hypotenze, která je v některých případech doprovázena oligurií nebo azotemií a vzácně - rozvojem akutního selhání ledvin. Dolní hranice systolického krevního tlaku pro terapii v časných stadiích infarktu myokardu je 100 mm Hg. Pacienti s maligní arteriální hypertenzí nebo souběžným dekompenzovaným CHF by měli zahájit léčbu v nemocničním prostředí.

Před a během léčby ACE inhibitory je nutné spočítat celkový počet leukocytů a stanovit leukocytární vzorec (až 1krát za měsíc v prvních 3-6 měsících léčby u pacientů se zvýšeným rizikem neutropenie - s poruchou funkce ledvin, systémová onemocnění pojivové tkáně nebo užívání vysokých dávek a při prvních známkách infekce). Pokud se neutropenie potvrdí (počet neutrofilů je nižší než 2 000 / µl), léčba inhibitory ACE by měla být přerušena. Před a během léčby je nutné kontrolovat krevní tlak, funkci ledvin (kreatinin, urea), K + a další elektrolyty v plazmě, Hb, aktivitu „jaterních“ enzymů v krvi.

Na základě výsledků epidemiologických studií se předpokládá, že současné užívání ACE inhibitorů a inzulínu, stejně jako perorálních hypoglykemických léků, může vést k rozvoji hypoglykémie. Největší riziko rozvoje je pozorováno během prvních týdnů kombinované terapie, stejně jako u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů s diabetem je nutná pečlivá kontrola glykémie, zejména během prvního měsíce léčby ACE inhibitorem. Při předepisování léku pacientům s dietou s nízkým obsahem soli nebo bez soli je třeba postupovat opatrně (zvýšené riziko arteriální hypotenze). U pacientů se sníženým BCC (v důsledku diuretické terapie), s omezením příjmu soli, během dialýzy, s průjmem a zvracením se může rozvinout symptomatická hypotenze.

Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování v léčbě po stabilizaci krevního tlaku. V případě recidivy těžké hypotenze je třeba snížit dávku nebo lék vysadit. Použití dialyzačních membrán AN69 v kombinaci s ACE inhibitory se nedoporučuje (kvůli možnosti rozvoje anafylaktoidních reakcí u pacientů). Pokud jsou v anamnéze náznaky rozvoje angioedému, který není spojen s užíváním ACE inhibitorů, pak u takových pacientů stále existuje zvýšené riziko jeho rozvoje při jeho užívání. Bezpečnost a účinnost v pediatrické praxi: Novorozencům, kteří byli vystaveni ACE inhibitorům in utero, se doporučuje pečlivě sledovat hypotenzi, oligurii a hyperkalemii. Při oligurii je nutné udržovat krevní tlak a renální perfuzi zavedením vhodných tekutin a vazokonstrikčních léků. Novorozenci a kojenci jsou ohroženi oligurií a neurologickými poruchami, pravděpodobně v důsledku sníženého průtoku krve ledvinami a mozkem v důsledku snížení krevního tlaku způsobeného ACE inhibitory (užívanými během těhotenství a po porodu); doporučují se nižší počáteční dávky a pečlivé sledování.

Při cvičení nebo v horkém počasí je třeba postupovat opatrně kvůli riziku dehydratace a hypotenze v důsledku sníženého objemu tekutin. Ethanol se nedoporučuje. Před operací (včetně stomatologie) je nutné upozornit chirurga / anesteziologa na použití ACE inhibitorů. Během léčby je třeba dávat pozor při řízení vozidel a provádění jiných potenciálně nebezpečných činností, které vyžadují zvýšenou koncentraci pozornosti a rychlost psychomotorických reakcí (mohou být závratě, zvláště po úvodní dávce ACE inhibitoru u pacientů užívajících diuretika ).

Interakce

Zvyšuje hypoglykemický účinek derivátů sulfonylmočoviny, inzulínu. Zvyšuje riziko rozvoje leukopenie při současném užívání s alopurinolem , cytostatiky, imunosupresivy, prokainamidem , systémovými kortikosteroidy. Zvyšuje inhibiční účinek etanolu na centrální nervový systém. Hypotenzívum, diuretika, narkotická analgetika, hypnotika, léky na celkovou anestezii, etanol zvyšují hypotenzní účinek. K+ přípravky, draslík šetřící diuretika ( amilorid , spironolakton , triamteren ) zvyšují riziko rozvoje hyperkalemie. Při současném užívání s léky Li + - zvýšení jejich koncentrace v krvi. NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX-2, sůl může snížit hypotenzní účinek. Při současném užívání ACE inhibitorů a preparátů zlata (aurothiomalát sodný) je popisován komplex symptomů včetně zrudnutí obličeje, nevolnosti, zvracení a poklesu krevního tlaku. Inzulín a perorální hypoglykemické léky jsou ohroženy rozvojem hypoglykémie. Heparin - riziko rozvoje hyperkalémie. Estrogeny, vazopresorická sympatomimetika (epinefrin) - oslabení hypotenzního účinku.

Odkazy

C09