| Glukokináza | |
|---|---|
| Identifikátory | |
| Kód KF | 2.7.1.2 |
| Číslo CAS | 9001-36-9 |
| Enzymové databáze | |
| IntEnz | pohled IntEnz |
| BRENDA | Vstup BRENDA |
| ExPASy | NiceZyme pohled |
| MetaCyc | metabolická dráha |
| KEGG | Vstup do KEGG |
| PRIAM | profil |
| Struktury PNR | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsoučet |
| Genová ontologie | AmiGO • EGO |
| Vyhledávání | |
| PMC | články |
| PubMed | články |
| NCBI | NCBI proteiny |
| CAS | 9001-36-9 |
Glukokináza ( kód EC 2.7.1.2 ) je enzym , který podporuje fosforylaci glukózy na glukóza-6-fosfát . Glukokináza se nachází v buňkách jater a slinivky břišní u lidí a většiny ostatních obratlovců . V každém z těchto orgánů hraje důležitou roli v regulaci metabolismu sacharidů , působí jako glukózový senzor a způsobuje změny metabolismu nebo buněčné funkce v reakci na zvýšení nebo snížení hladiny glukózy, například po jídle nebo během půstu . Mutace v genu pro tento enzym mohou způsobit neobvyklé formy cukrovky nebo hypoglykémie .
Glukokináza (GK) je izoenzym hexokinázy , který je homologně příbuzný alespoň třem dalším hexokinázam [1] . Všechny hexokinázy mohou zprostředkovat fosforylaci glukózy na glukóza-6-fosfát (G6P), což je první krok jak v syntéze glykogenu , tak v glykolýze . Glukokináza je však kódována samostatným genem a její výrazné kinetické vlastnosti jí umožňují vykonávat odlišný soubor funkcí. Glukokináza má nižší afinitu ke glukóze než jiné hexokinázy a její aktivita je lokalizována v několika typech buněk, díky čemuž jsou ostatní tři hexokinázy důležitějšími faktory při přípravě glukózy pro glykolýzu a syntézu glykogenu ve většině tkání a orgánů. Kvůli této snížené afinitě se aktivita glukokinázy za normálních fyziologických podmínek podstatně mění s koncentrací glukózy [2] .
Alternativní názvy tohoto enzymu: lidská hexokináza IV, hexokináza D a ATP:D-hexóza-6-fosfotransferáza, EC 2.7.1.1 (dříve 2.7.1.2). Obecný název glukokináza pochází z její relativní specifičnosti pro glukózu za fyziologických podmínek.
Někteří biochemici tvrdí, že název glukokináza by měl být vyřazen jako zavádějící, protože tento enzym může za správných podmínek fosforylovat jiné hexózy a bakterie mají vzdáleně příbuzné enzymy s absolutní specifičností pro glukózu, které si tento název a EC 2.7 lépe zaslouží. 1.2 Archivováno 19. října 2003 na Wayback Machine [2] [3] . Nicméně název glukokináza zůstává preferovaným názvem v kontextu medicíny a fyziologie savců .
Další savčí glukózokináza, ADP-specifická glukokináza , byla objevena v roce 2004 [4] Tento gen je odlišný a podobný genu primitivních organismů. Závisí spíše na ADP než na ATP (což naznačuje, že může fungovat efektivněji při hypoxii ) a jeho metabolická úloha a význam musí být ještě objasněny.
Hlavním fyziologickým substrátem glukokinázy je glukóza a nejdůležitějším produktem je glukóza-6-fosfát . Dalším nezbytným substrátem, ze kterého se fosfát získává, je adenosintrifosfát (ATP), který se po odstranění fosfátu přemění na adenosindifosfát (ADP).
Reakce katalyzovaná glukokinázou:
ATP se účastní reakce ve formě komplexu s hořčíkem (Mg) jako kofaktorem . Navíc za určitých podmínek může glukokináza, stejně jako jiné hexokinázy, indukovat fosforylaci jiných hexóz (6-uhlíkové cukry ) a podobných molekul. Celková glukokinázová reakce je tedy přesněji popsána jako: [3]
Hexóza + MgATP 2- → Hexóza-PO 2- 3 + MgATP - + H +Hexózové substráty zahrnují manózu , fruktózu a glukosamin , ale afinita glukokinázy k nim vyžaduje pro významnou aktivitu koncentrace, které se v buňkách nenacházejí [5] .
Dvě důležité kinetické vlastnosti odlišují glukokinázu od jiných hexokináz, což jí umožňuje hrát zvláštní roli jako glukózový senzor.
Tyto dvě funkce umožňují glukokináze regulovat metabolickou dráhu "řízenou zásobováním". To znamená, že rychlost reakce závisí na dodávce glukózy, a ne na poptávce po konečných produktech.
Další výraznou vlastností glukokinázy je její mírná kooperativita s glukózou s Hillovým koeficientem ( nH ) asi 1,7 [7] . Glukokináza má pouze jedno vazebné místo pro glukózu a je jediným monomerním regulačním enzymem, o kterém je známo, že vykazuje substrátovou kooperativitu. Předpokládá se, že povaha kooperativnosti zahrnuje "pomalý přechod" mezi dvěma různými stavy enzymu při různých rychlostech aktivity. Pokud dominantní stav závisí na koncentraci glukózy, bude produkovat zjevnou kooperativitu podobnou té, která byla pozorována [8] .
Kvůli této kooperativitě se kinetická interakce glukokinázy s glukózou neřídí klasickou Michaelis-Mentenovou kinetikou . Místo K m pro glukózu je přesnější popsat hladinu polovičního nasycení S 0,5 , což je koncentrace, při které je enzym z 50 % nasycený a aktivní.
S 0,5 a nH jsou extrapolovány na "inflexní bod" křivky popisující aktivitu enzymu jako funkci koncentrace glukózy přibližně 4 mmol/l . [9] Jinými slovy, při koncentraci glukózy asi 72 m/dl, která se blíží spodní hranici normálního rozmezí, je aktivita glukokinázy nejcitlivější na malé změny koncentrace glukózy.
Kinetická vazba k jinému substrátu, MgATP, může být popsána klasickou Michaelis-Mentenovou kinetikou s afinitou asi 0,3-0,4 mmol/l, tedy hluboko pod typickou intracelulární koncentrací 2,5 mmol/l. Skutečnost, že je téměř vždy nadbytek dostupného ATP, znamená, že koncentrace ATP zřídka ovlivňuje aktivitu glukokinázy.
Maximální specifická aktivita ( kcat , také známá jako rychlost obratu) glukokinázy při nasycení oběma substráty je 62/s. [6]
Optimum pH pro lidskou glukokinázu bylo identifikováno teprve nedávno a je neočekávaně vysoké 8,5-8,7 [10] .
Na základě výše uvedených kinetických informací byl vyvinut "minimální matematický model" pro predikci rychlosti fosforylace glukózy beta-buněk (BGPR) normální ("divokého typu") glukokinázy a jejích známých mutací. BGPR pro glukokinázu divokého typu je asi 28 % při koncentraci glukózy 5 mmol/l, což ukazuje, že enzym pracuje na 28 % kapacity při normálním prahu glukózy, aby spustil uvolňování inzulínu.
Sulfhydrylové skupiny několika cysteinů obklopují vazebné místo glukózy. Všechny kromě Cys-230 jsou vyžadovány pro katalytický proces, přičemž během interakce se substráty a regulátory tvoří mnohočetné disulfidové můstky. Alespoň v beta buňkách je poměr aktivních a neaktivních molekul glukokinázy alespoň částečně určen rovnováhou oxidace sulfhydrylových skupin nebo redukcí disulfidových můstků.
Tyto sulfhydrylové skupiny jsou vysoce citlivé na oxidační stav buněk, díky čemuž je glukokináza jednou ze složek nejzranitelnějších vůči oxidativnímu stresu, zejména u beta buněk.
| Glukokináza | |
|---|---|
| Struktura ATP-dependentní glukokinázy "Escherichia coli" [11] . | |
| Identifikátory | |
| Pfam | PF02685 |
| klan Pfam | CL0108 |
| SCOP | 1q18 |
| NADRODINĚ | 1q18 |
| Dostupné proteinové struktury | |
| Pfam | struktur |
| PNR | RCSB PNR ; PDBe ; PDBj |
| PDB součet | 3D model |
Glukokináza je monomerní protein skládající se ze 465 aminokyselin a molekulové hmotnosti přibližně 50 kDa . Na povrchu jsou nejméně dvě štěrbiny, jedna pro aktivní místo vázající glukózu a MgATP a druhá pro domnělý alosterický aktivátor , který dosud nebyl identifikován [12] [13] .
To je asi polovina toho, co jiné savčí hexokinázy, které si zachovávají určitý stupeň dimerní struktury. ATP-vazebná doména je sdílena s hexokinázami, bakteriálními glukokinázami a dalšími proteiny a celková struktura se nazývá aktinový záhyb .
Lidská glukokináza je kódována genem GCK na 7. chromozomu . Tento jediný autozomální gen má 10 exonů [14] [15] . Glukokinázové geny u jiných zvířat jsou homologní s lidským GCK [6] [16] .
Charakteristickým rysem genu je, že začíná dvěma promotorovými oblastmi [17] . První exon od 5' konce obsahuje dvě tkáňově specifické promotorové oblasti. Transkripce může začít z jakéhokoli promotoru (v závislosti na tkáni), takže stejný gen může produkovat mírně odlišné molekuly v játrech a v jiných tkáních. Tyto dvě izoformy glukokinázy se liší pouze 13-15 aminokyselinami na N-konci molekuly, což dává pouze minimální rozdíl ve struktuře. Tyto dvě izoformy mají stejné kinetické a funkční charakteristiky [2] .
První promotor z 5' konce, nazývaný „upstream“ neboli neuroendokrinní promotor, je aktivní v buňkách ostrůvků pankreatu, nervové tkáni a enterocytech ( buňkách tenkého střeva ), produkující „neuroendokrinní izoformu“ glukokinázy [17] . Druhý promotor, „downstream“ neboli jaterní promotor, je aktivní v hepatocytech a řídí produkci „jaterních izoforem“ [18] . Tyto dva promotory mají malou nebo žádnou sekvenční homologii a jsou odděleny 30 kb sekvencí , u které se dosud neprokázalo, že by způsobovala nějaké funkční rozdíly mezi izoformami [2] . Tyto dva promotory se funkčně vzájemně vylučují a jsou regulovány různými sadami regulačních faktorů, takže exprese glukokinázy může být regulována odděleně v různých typech tkání [2] . Tyto dva promotory odpovídají dvěma širokým kategoriím funkce glukokinázy: v játrech působí glukokináza jako brána pro „hromadné zpracování“ dostupné glukózy, zatímco v neuroendokrinních buňkách působí jako senzor, který spouští buněčné reakce ovlivňující tělo: široké uhlohydráty metabolismus.
Glukokináza byla nalezena v určitých buňkách čtyř typů savčích tkání: játra , slinivka břišní , tenké střevo a mozek . Všechny hrají klíčovou roli v reakci na zvýšení nebo snížení hladiny glukózy v krvi .
Jaterní glukokináza se vyskytuje široce, ale ne všudypřítomně, u obratlovců. Genová struktura a sekvence aminokyselin jsou u většiny savců vysoce konzervované (například potkaní a lidská glukokináza jsou z více než 80 % homologní). Existují však některé neobvyklé výjimky: například nebyl nalezen u koček a netopýrů , ačkoli se vyskytuje u některých plazů , ptáků , obojživelníků a ryb . Zda k podobnému působení glukokinázy dochází ve slinivce břišní a dalších orgánech, nebylo dosud stanoveno. Bylo navrženo, že přítomnost glukokinázy v játrech odráží snadnost, s jakou mohou být sacharidy začleněny do stravy zvířat.
Většina savčí glukokinázy se nachází v játrech a glukokináza zajišťuje přibližně 95 % hexokinázové aktivity v hepatocytech. Fosforylace glukózy na glukóza-6-fosfát pomocí glukokinázy je prvním krokem jak v syntéze glykogenu , tak v glykolýze v játrech.
Když je k dispozici dostatek glukózy, syntéza glykogenu pokračuje na periferii hepatocytů, dokud se buňky nenaplní glykogenem. Přebytek glukózy se pak stále více přeměňuje na triglyceridy pro export a skladování v tukové tkáni. Aktivita glukokinázy v cytoplazmě stoupá a klesá s dostupnou glukózou.
Glukóza-6-fosfát , produkt glukokinázy, je hlavním substrátem pro syntézu glykogenu a glukokináza má úzký funkční a regulační vztah se syntézou glykogenu. Při maximální aktivitě se zdá, že glukokináza a glykogensyntáza jsou umístěny ve stejných periferních oblastech cytoplazmy hepatocytů, kde dochází k syntéze glykogenu. Přísun glukóza-6-fosfátu ovlivňuje rychlost syntézy glykogenu nejen jako hlavního substrátu, ale také přímou stimulací glykogensyntázy a inhibicí glykogenfosforylázy .
Aktivita glukokinázy se může rychle zvýšit nebo snížit v reakci na změny v dodávce glukózy, obvykle vyplývající z příjmu potravy a hladovění. Regulace probíhá na několika úrovních a několika rychlostmi a je ovlivněna mnoha faktory, které ovlivňují především dva obecné mechanismy:
Za nejdůležitější přímý aktivátor transkripce genu pro glukokinázu v hepatocytech je považován inzulin působící prostřednictvím proteinu vázajícího sterolový regulační element −1c (SREBP1c). SREBP1c je základní transaktivátor helix-loop-helix-zipper (bHLHZ). Transaktivátory této třídy se vážou na sekvenci "E-box" genů řady regulačních enzymů. Jaterní promotor v prvním exonu genu pro glukokinázu obsahuje takový E-box, který je zjevně hlavním prvkem inzulínové odpovědi genu v hepatocytech. Dříve se předpokládalo, že pro transkripci glukokinázy v hepatocytech musí být přítomen SREBP1c, avšak nedávno se ukázalo, že transkripce glukokinázy se normálně vyskytuje u myší s knockoutem SREBP1c. SREBP1c se zvyšuje v reakci na dietu s vysokým obsahem sacharidů, což je považováno za přímý důsledek častého zvýšení hladiny inzulínu. Zvýšenou transkripci lze detekovat méně než hodinu po vystavení hepatocytů zvýšeným hladinám inzulínu.
Fruktóza-2,6-bisfosfát ( F2,6BP2 ) také stimuluje transkripci GC, zřejmě prostřednictvím Akt2 spíše než SREBP1c. Není známo, zda je tento účinek jedním z následných účinků aktivace inzulínového receptoru nebo nezávislý na působení inzulínu. Hladiny F2,6P2 hrají další zvyšující roli v glykolýze v hepatocytech. 2 hrají další podpůrné role v glykolýze v hepatocytech. Mezi další transakční faktory, o kterých se předpokládá, že hrají roli v regulaci transkripce jaterních buněk, patří:
Inzulin je zdaleka nejdůležitější z hormonů, které přímo nebo nepřímo ovlivňují expresi a aktivitu glukokinázy v játrech. Zdá se, že inzulín ovlivňuje jak transkripci, tak aktivitu glukokinázy různými přímými a nepřímými způsoby. Zatímco zvýšení hladiny portální glukózy zvyšuje aktivitu glukokinázy, současné zvýšení hladin inzulínu tento účinek zesiluje indukcí syntézy glukokinázy. Transkripce glukokinázy začíná stoupat do hodiny po zvýšení hladiny inzulínu. Transkripce glukokinázy se stává prakticky nedetekovatelnou během dlouhodobého hladovění, těžkého deficitu sacharidů nebo neléčeného diabetu s deficitem inzulínu.
Mechanismy, kterými inzulin indukuje glukokinázu, mohou zahrnovat jak hlavní intracelulární dráhy působení inzulinu, tak kaskádu kinázy regulované extracelulárním signálem (ERK 1/2) a kaskádu fosfoinositid 3-kinázy (PI3-K). Ten může fungovat prostřednictvím transaktivátoru FOXO1.
Nicméně, jak by se dalo očekávat vzhledem k jeho antagonistickému účinku na syntézu glykogenu, glukagon a jeho intracelulární druhý messenger cAMP inhibují transkripci a aktivitu glukokinázy i v přítomnosti inzulínu.
Jiné hormony, jako je trijodtyronin (T3 ) a glukokortikoidy , mají za určitých okolností permisivní nebo stimulační účinek na glukokinázu. Biotin a kyselina retinová zvyšují transkripci mRNA GCK a také aktivitu GK. Mastné kyseliny ve významném množství zvyšují aktivitu GK v játrech, zatímco acyl-CoA s dlouhým řetězcem ji inhibuje.
Glukokináza může být rychle aktivována a inaktivována v hepatocytech pomocí nového regulačního proteinu (Glukokinase Regulatory Protein – GCRP ), který udržuje neaktivní rezervu HA, která se může rychle stát dostupnou v reakci na zvýšenou glukózu v portální žíle [21] .
HCRP se translokuje mezi jádrem a cytoplazmou hepatocytů a může být navázán na cytoskelet mikrovlákna . Tvoří reverzibilní 1:1 komplexy s HA a dokáže ji přesunout z cytoplazmy do jádra. Působí jako kompetitivní inhibitor glukózy, takže aktivita enzymu je po navázání HA snížena téměř na nulu: komplexy HCRP jsou sekvestrovány v jádře, zatímco hladiny glukózy a fruktózy jsou nízké. Nukleární sekvestrace může sloužit k ochraně HA před degradací cytoplazmatickými proteázami . HA se může rychle uvolňovat z HCRP v reakci na zvýšené hladiny glukózy. Na rozdíl od HA v beta buňkách není HA v hepatocytech spojena s mitochondriemi.
Fruktóza v nepatrných (mikromolárních) množstvích (po fosforylaci ketohexokinázou na fruktóza-1-fosfát (F1P)) urychluje uvolňování HA z HCRP. Tato citlivost na přítomnost malého množství fruktózy umožňuje HCRP, HA a ketohexokináze působit jako „systém snímání fruktózy“, který signalizuje, že se tráví smíšené sacharidové jídlo, a urychluje využití glukózy. Nicméně fruktóza-6-fosfát (F6P) zvyšuje vazbu HA prostřednictvím HCRP. F6P snižuje fosforylaci GC glukózy během glykogenolýzy nebo glukoneogeneze.F1P a F6P se váží na stejné místo na GCRP. Předpokládá se, že produkují 2 různé konformace HCRP, jedna je schopna vázat HA a druhá ne.
Přestože se většina glukokinázy v těle nachází v játrech, menší množství v beta a alfa buňkách slinivky břišní, některé neurony v hypotalamu a určité buňky (enterocyty) ve střevě hrají stále důležitější roli v regulaci. metabolismu sacharidů. V kontextu funkce glukokinázy se tyto typy buněk souhrnně označují jako neuroendokrinní tkáně a sdílejí aspekty regulace a funkce glukokinázy, zejména společný neuroendokrinní promotor. Z neuroendokrinních buněk jsou nejvíce studovány a studovány beta buňky pankreatických ostrůvků. Je pravděpodobné, že mnoho regulačních vztahů nalezených v beta buňkách bude existovat také v jiných neuroendokrinních tkáních s glukokinázou.
Signál pro inzulínV ostrůvkových beta buňkách slouží aktivita glukokinázy jako hlavní regulátor sekrece inzulínu v reakci na zvýšené hladiny glukózy v krvi. Jak je G6P spotřebován, zvyšující se množství ATP spouští řadu procesů, které vedou k uvolňování inzulínu. Jedním z bezprostředních důsledků zvýšeného buněčného dýchání jsou zvýšené hladiny NADH a NADPH (souhrnně označované jako NAD(P)H). Tento posun v redoxním stavu beta buněk vede ke zvýšeným hladinám intracelulárního vápníku , uzavření kanálů K- ATP , depolarizaci buněčné membrány, fúzi sekrečních granulí inzulínu s membránou a uvolnění inzulínu do krve.
Právě glukokináza má jako signál pro uvolňování inzulinu největší vliv na hladinu krevního cukru a celkový směr metabolismu sacharidů. Glukóza zase ovlivňuje jak okamžitou aktivitu, tak množství glukokinázy produkované beta buňkami.
Regulace v beta buňkáchGlukóza okamžitě zvyšuje aktivitu glukokinázy vlivem kooperativnosti.
Druhý důležitý rychlý regulátor aktivity glukokinázy v beta buňkách nastává prostřednictvím přímé interakce protein-protein mezi glukokinázou a „bifunkčním enzymem“ ( fosfofruktokináza-2 /fruktóza-2,6-bisfosfatáza), který také hraje roli v regulaci glykolýza. Tato fyzikální asociace stabilizuje glukokinázu v katalyticky příznivé konformaci (poněkud opačné k účinku vazby GCRB), což zvyšuje její aktivitu.
Za pouhých 15 minut může glukóza stimulovat transkripci GCK a syntézu glukokinázy prostřednictvím inzulínu. Inzulin je produkován beta buňkami, ale část z něj působí na inzulinové receptory typu B na beta buňkách, což zajišťuje autokrinní zvýšení aktivity glukokinázy s pozitivní zpětnou vazbou. K další amplifikaci dochází působením inzulínu (prostřednictvím receptorů typu A) ke stimulaci jeho vlastní transkripce.
Transkripce genu GCK je zahájena prostřednictvím "upstream" nebo neuroendokrinního promotoru. Tento promotor, na rozdíl od jaterního promotoru, má prvky homologní s jinými promotory genů indukovaných inzulínem. Možné transakční faktory zahrnují Pdx-1 a PPARy. Pdx-1 je homeodoménový transkripční faktor zapojený do pankreatické diferenciace. PPARy je nukleární receptor, který reaguje na glitazonové léky zvýšením citlivosti na inzulín.
Vztah s granulemi vylučujícími inzulínVětšina, ale ne všechna, glukokinázy nalezené v cytoplazmě beta buněk je spojena s inzulínovými sekrečními granulemi a mitochondriemi. "Vázaný" podíl rychle klesá v reakci na zvýšenou sekreci glukózy a inzulínu. Bylo navrženo, že vazba slouží k podobnému účelu jako jaterní regulační proteinová glukokináza, k ochraně glukokinázy před degradací, aby se rychle stala dostupnou, když hladiny glukózy stoupají. Účinek spočívá ve zvýšení odpovědi glukokinázy na glukózu rychleji, než to dokáže transkripce [22] .
Potlačení glukagonu v alfa buňkáchBylo také navrženo, že glukokináza hraje roli v citlivosti pankreatických alfa buněk na glukózu, ale důkazy jsou méně konzistentní a někteří badatelé nenašli důkaz glukokinázové aktivity v těchto buňkách. Alfa buňky se nacházejí v pankreatických ostrůvcích smíchaných s beta buňkami a dalšími buňkami. Zatímco beta buňky reagují na zvýšené hladiny glukózy sekrecí inzulínu, alfa buňky reagují snížením sekrece glukagonu. Když koncentrace glukózy v krvi klesne na hypoglykemickou úroveň, alfa buňky uvolní glukagon. Glukagon je proteinový hormon, který blokuje působení inzulínu na hepatocyty, způsobuje glykogenolýzu, glukoneogenezi a snižuje aktivitu glukokinázy v hepatocytech. Do jaké míry je suprese glukózy glukagonem přímým účinkem glukózy prostřednictvím glukokinázy v alfa buňkách nebo nepřímým účinkem zprostředkovaným inzulínem nebo jinými signály z beta buněk, nebyla dosud stanovena.
Zatímco všechny neurony používají glukózu jako palivo, některé neurony citlivé na glukózu mění svou rychlost spouštění v reakci na zvýšení nebo snížení hladiny glukózy. Tyto neurony snímající glukózu jsou soustředěny primárně ve ventromediálním jádru a obloukovém jádře hypotalamu , které regulují mnoho aspektů homeostázy glukózy (zejména reakce na hypoglykémii), spotřebu paliva, sytost a chuť k jídlu a udržování hmotnosti. Tyto neurony jsou nejcitlivější na změny glukózy v rozmezí 0,5-3,5 mmol/l hladiny glukózy.
Glukokináza byla nalezena v mozku hlavně ve stejných oblastech, které obsahují neurony snímající glukózu, včetně obou jader hypotalamu. Inhibice glukokinázy eliminuje odpověď ventromediálního jádra na příjem potravy. Hladiny glukózy v mozku jsou však nižší než hladiny v plazmě, typicky 0,5-3,5. mmol/l. Ačkoli toto rozmezí odpovídá citlivosti neuronů citlivých na glukózu, je pod optimální inflexní citlivostí pro glukokinázu. Návrh založený na nepřímých důkazech je ten, že neuronální glukokináza je nějakým způsobem ovlivněna hladinami glukózy v plazmě dokonce i v neuronech.
Ačkoli bylo prokázáno, že glukokináza je přítomna v určitých buňkách (enterocytech) tenkého střeva a žaludku, její funkce a regulace nebyly studovány. Bylo navrženo, že i zde glukokináza slouží jako glukózový senzor, který umožňuje těmto buňkám poskytovat jednu z prvních metabolických reakcí na příchozí sacharidy. Předpokládá se, že tyto buňky se podílejí na funkcích inkretinu.
Protože inzulín je jedním z, ne-li nejdůležitějším, regulátorem syntézy glukokinázy, diabetes mellitus všech typů snižuje syntézu a aktivitu glukokinázy řadou mechanismů. Aktivita glukokinázy je citlivá na oxidační stres buněk, zejména beta buněk.
Bylo identifikováno přibližně 200 mutací v genu lidské glukokinázy GCK , které mohou změnit účinnost vazby glukózy a fosforylace, zvýšit nebo snížit citlivost sekrece inzulínu beta buňkami v reakci na glukózu a způsobit klinicky významnou hyperglykémii nebo hypoglykémii .
GCK mutace snižují funkční účinnost molekuly glukokinázy. Heterozygotnost alel se sníženou enzymatickou aktivitou má za následek vyšší práh pro uvolňování inzulínu a přetrvávající mírnou hyperglykémii. Tento stav se nazývá diabetes 2. typu u mladých lidí do dospělosti ( MODY2 ). Nejnovější přehled mutací GCK pozorovaných u pacientů uvádí 791 mutací, z nichž se předpokládá, že 489 způsobuje MODY diabetes, a proto snižuje funkční účinnost molekuly glukokinázy [23] .
Homozygotnost alel GCK se sníženou funkcí může způsobit závažný vrozený nedostatek inzulínu vedoucí k perzistující novorozenecké cukrovce .
Bylo zjištěno, že některé mutace zvyšují sekreci inzulínu. Heterozygotnost pro zvýšení funkčních mutací snižuje práh glukózy, který spouští uvolňování inzulínu. To vytváří různé formy hypoglykemie, včetně přechodného nebo přetrvávajícího vrozeného hyperinzulinismu nebo hladovění nebo reaktivní hypoglykemie vyskytující se ve vyšším věku. Nejnovější přehled mutací GCK , které byly pozorovány u pacientů, uvádí, že 17 mutací GCK způsobuje hyperinzulinemickou hypoglykémii [23] .
Homozygotnost mutací pro posílení funkce nebyla zjištěna.
Několik farmaceutických společností zkoumá molekuly, které aktivují glukokinázu v naději, že bude užitečná při léčbě diabetu 1. [24] a 2. typu [25] [26] [27] .
| Metabolismus : metabolismus sacharidů : enzymy glykolýzy / glukoneogeneze | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| glykolýza |
| ||||||||
| Pouze glukoneogeneze |
| ||||||||
| Nařízení |
| ||||||||