Cohesin

Cohesin  je komplex proteinů, které regulují separaci sesterských chromatid během buněčného dělení (jak meiózy , tak mitózy ).

Cohesin je proteinový komplex, který hraje klíčovou roli při opravě DNA homologní rekombinací a při kohezi a segregaci chromozomů během buněčného dělení.

Struktura

Cohesin se skládá ze čtyř složek: Scc1, Scc3, Smc1, Smc3. Proteiny Smc mají dvě hlavní charakteristiky: aktivitu ATPázy domény vytvořené interakcí C-konce a N-konce proteinu) a zónu podobnou smyčce, která umožňuje dimerizaci Smc . ATPázová doména a smyčka jsou navzájem spojeny dlouhou antiparalelní "šroubovicí šroubovic". Obecná struktura dimeru má centrální smyčku obklopenou ATPázami. V přítomnosti ATP se dvě domény ATPázy mohou vázat za vzniku kruhové struktury. Hydrolýza ATP může způsobit otevření nebo zavření prstence.

Scc1 a Scc3 spojují ATPázové domény Smc1 a Smc3 a stabilizují kruhovou strukturu. N- a C-konce Scc1 jsou spojeny s Smc1 a Smc3. Když se Scc1 váže na SMC protein, Scc3 se může také připojit vazbou na C-terminální oblast Scc1. Když se Scc1 váže na Smc1 i Smc3, kohezinový komplex tvoří uzavřený kruhový tvar. Pokud se váže pouze na jeden z proteinů SMC, vytvoří se otevřená kruhová struktura. Nedávno bylo zjištěno, že kohezinové prstence mohou dimerizovat a vytvořit strukturu dvou prstenců držených pohromadě kusem Scc3 ve tvaru pouta, přičemž každým prstencem prochází řetězec DNA.

Funkce

Kohesinový prstenec má tři funkce:

• Používá se k udržení sesterských chromatid navzájem spojených během metafáze , což zajišťuje jejich spojení během mitózy (meiózy). Po oddělení se dvě chromatidy pohybují směrem k opačným pólům buňky. Bez kohesinu by buňka nebyla schopna řídit izolaci sesterských chromatid.
• Usnadňuje připojení vřeténka k chromozomům.
• Usnadňuje opravu DNA rekombinací .
• Nedávno bylo objeveno mnoho nových funkcí kohezinu v různých buněčných procesech. Bylo prokázáno, že kohezin je zodpovědný za regulaci transkripce, opravu dvouřetězcových zlomů DNA, kondenzaci chromozomů, párování homologních chromozomů během meiózy I, monoorientaci sesterských kinetochorů během meiózy I, nehomologní centromerovou vazbu, architekturu a přeskupení chromozomů, DNA replikace atd. [jeden]

Mechanismus účinku

Zatím není zcela jasné, jak kohezinové kruhy spojují sesterské chromatidy. Existují dvě možné možnosti:

1. Kousky kohezinu se připojí ke každé chromatidě a vytvoří můstek mezi dvěma z nich.
2. Po vytvoření kruhové struktury v kohesinu je možné do těchto kruhů uzavřít chromatidy.

Podle moderních údajů je pravděpodobnější druhá možnost. Proteiny, které jsou nezbytné pro kohezi sesterských chromatid, jako jsou Smc3 a Scc1, neregulují tvorbu kovalentních vazeb mezi kohezinem a DNA, což naznačuje, že interakce s DNA není pro kohezní proces dostatečná. Kromě toho narušení kruhové struktury v kohesinu prostřednictvím štěpení Smc3 nebo Scc1 způsobuje předčasnou izolaci sesterských chromatid. To ukazuje, že tvorba kohezinového kruhu je důležitá pro jeho funkci.

Stále není známo, kolik kohesinových prstenců je zapotřebí k udržení sesterských chromatid pohromadě. Podle jedné verze jeden prstenec obklopuje chromatidy. Jiná verze umožňuje vytvoření dimeru, kde každý prstenec obklopuje jednu sesterskou chromatidu. Tyto dva kruhy jsou navzájem spojeny můstkem, který drží dvě chromatidy pohromadě.

Kohezní komplex se tvoří během počátečních kroků S-fáze . Komplexy interagují s chromozomy před zahájením kopírování DNA. Když buňka začne duplikovat DNA, kohezinové kruhy se uzavřou a spojí sesterské chromatidy dohromady. Aby koheze probíhala, musí být během S-fáze přítomny kohesinové komplexy. Není však jasné, jak se kohezin váže na chromozomy během fáze G1 . V současnosti existují dvě hypotézy:

1. ATPázy proteinů SMC interagují s DNA a tato interakce zprostředkovává připojení kohezinových kruhů k chromozomům .
2. Některé další proteiny pomáhají procesu načítání.

Role v diferenciačních mechanismech

Cohesin je multiproteinový komplex, který řídí trojrozměrnou strukturu chromatinu [2] [3] Předpokládá se, že faktory pluripotence ve spojení s proteinovými komplexy, jako je kohesin a mediátor (multiproteinový komplex fungující jako transkripční koaktivátor [4] ) ve spojení s vazebným faktorem CCCTC , transkripční represor CTCF [5] [6] řídí tvorbu unikátní trojrozměrné genomové struktury [2] , která přispívá k indukci pluripotence a její stabilizace [7] , a také předurčuje směr diferenciačních procesů [8] . Knockdown genu SMC1, který kóduje jeden z kohesinových proteinů (nezbytný pro vytvoření intrachromozomální smyčky přibližující genový promotor blíže následnému zesilovači (který je nezbytný pro aktivaci endogenních genů pluripotence ) [9] ), je nemožné dosáhnout pluripotence [10] .

Poznámky

1. ↑ Mehta GD, Kumar R, Srivastava S, Ghosh SK (srpen 2013). „Kohesin: funguje mimo kohezi sesterských chromatid“. FEBS dopisy . 587 (15): 2299-312. DOI : 10.1016/j.febslet.2013.06.035 . PMID  23831059 . S2CID  39397443 .
2. ↑ 1 2 Yu, M., & Ren, B. (2017). Třídimenzionální organizace savčích genomů archivována 28. června 2021 na Wayback Machine . Annual Review of Cell and Developmental Biology, 33 doi : 10.1146/annurev-cellbio-100616-060531
3. ↑ Laura E. DeMare, Jing Leng, Justin Cotney a kol. a James P. Noonan (2013) Genomická krajina interakcí chromatinu spojených s kohezinem. Genome Res. 23, 1224-1234 doi : 10.1101/gr.156570.113
4. ↑ Phillips-Cremins, JE, Michael EG Sauria, Amartya Sanyal, et al. (2013) Architektonické proteinové podtřídy utvářejí 3D organizaci genomů během závazku linie. Cell, svazek 153, vydání 6, 1281-1295 doi : 10.1016/j.cell.2013.04.053
5. ↑ Bum-Kyu Lee a Vishwanath R. Iyer (2012) Genomové studie faktoru vázajícího CCCTC (CTCF) a kohezinu poskytují vhled do struktury a regulace chromatinu. The Journal of Biological Chemistry, 287, 30906-30913. doi : 10.1074/jbc.R111.324962
6. ↑ Jian Yan, Martin Enge, Thomas Whitington a kol. & Jussi Taipale.(2013) Vazba transkripčního faktoru v lidských buňkách se vyskytuje v hustých shlucích vytvořených kolem kotevních míst kohezinu. buňka,; 154 (4): 801-813 doi : 10.1016/j.cell.2013.07.034
7. ↑ Elzo de Wit, Britta AM Bouwman, Yun Zhu a kol. & Wouter de Laat (2013) Pluripotentní genom ve třech dimenzích je tvarován kolem faktorů pluripotence. Příroda doi : 10.1038/příroda12420
8. ↑ Rubin AJ et al., & Khavari PA (2017). Lineárně specifické dynamické a předem stanovené kontakty zesilovač-promotor spolupracují při terminální diferenciaci , Nature Genetics, doi : 10.1038/ng.3935
9. ↑ Li, M., & Belmonte, JCI (2017). Základní pravidla regulační sítě genu pluripotence. Nature Reviews Genetics. 18(3), 180-191 doi : 10.1038/nrg.2016.156
10. ↑ He Zhang, Weiwei Jiao, Lin Sun a kol. (2013) Intrachromozomální smyčkování je nutné pro aktivaci endogenních genů pluripotence během přeprogramování. Cell Stem Cell, 13(1), 30-35 doi : 10.1016/j.stem.2013.05.012

Odkazy

buněčného jádra
Nukleární membrána / Nuclear lamina	Jaderné póry : Nukleoporiny ( NUP35 NUP37 NUP43 NUP50 NUP54 NUP62 NUP85 NUP88 NUP93 NUP98 NUP107 NUP133 NUP153 NUP155 160 NUP NUP188 NUP205 NUP210 NUP214 ) AAAS
jadérko	Perinukleolární kompartment ( PTBP1 CUGBP1 ) TCOF Ataxin 7
jiný	těla PML Paraspeckles Cajal corpuscle ( GEMIN4 GEMIN5 GEMIN6 GEMIN7 GEMIN8 SMN / SIP1 cívka ) SMC proteiny Cohesin ( SMC1A SMC1B SMC3 ) Kondensin ( NCAPD2 NCAPD3 NCAPG NCAPG2 NCAPH NCAPH2 SMC2 SMC4 ) Oprava DNA ( SMC5 SMC6 ) Přechodné jaderné proteiny TNP1 TNP2 Chromatin jaderná matrice Nukleoplazma Nucleosol