Proteinové kinázy

Proteinkinázy  jsou podtřídou kinázových enzymů (fosfotransferáz). Proteinkinázy modifikují jiné proteiny fosforylací aminokyselinových zbytků , které mají hydroxylové skupiny ( serin , threonin a tyrosin ) nebo heterocyklickou aminoskupinu histidinu .

Fosforylace obecně mění nebo modifikuje funkci substrátu , což může změnit enzymatickou aktivitu, polohu proteinu v buňce nebo interakci s jinými proteiny. Předpokládá se, že až 30 % všech proteinů v živočišných buňkách může být modifikováno proteinkinázami. V buňce proteinkinázy regulují metabolické dráhy, stejně jako signální transdukci a intracelulární signální transdukční dráhy .

Lidský genom obsahuje asi pět set genů proteinkináz , které tvoří asi dvě procenta všech genů. [jeden]

Chemickou aktivitou proteinkináz je odštěpit fosfátovou skupinu z ATP a kovalentně ji připojit k jedné ze tří aminokyselin, které mají hydroxylové skupiny. Proteinkinázy mají významný vliv na vitální aktivitu buňky a jejich aktivita je pečlivě regulována fosforylací (včetně autofosforylace), vazbou na aktivátorové nebo inhibiční proteiny a malé molekuly.

Proteinkinázy regulují buněčný cyklus , buněčný růst a diferenciaci a apoptózu . Porušení práce proteinkináz vede k různým patologiím , včetně výskytu určitých typů rakoviny . [2] [3] K léčbě nádorů této etiologie se vyvíjejí léky, které inhibují specifické proteinkinázy. [čtyři]

Proteinové kinázy jsou klasifikovány podle fosforylovaných aminokyselinových zbytků. Izolují se proteinkinázy specifické pro serinové a threoninové zbytky ; tyrosin ; proteinkinázy s dvojí specifitou (fosforylující zbytky tří aminokyselin); stejně jako histidin -specifické prokaryotické proteinkinázy.

Tyrosin protein kinázy

Tyrosin proteinkinázy jsou enzymy , které přenášejí fosfátovou skupinu z ATP do tyrosinového aminokyselinového zbytku v proteinu. [5] Většina tyrosin kináz má konjugované tyrosin fosfatázy. Tyrosinkinázy se dělí do dvou skupin: cytoplazmatické a transmembránové (vázané na receptory). [6]

Cytoplazmatické proteinkinázy

Lidský genom obsahuje 32 genů pro cytoplazmatické tyrosin proteinkinázy ( EC  2.7.10.2 ). Prvním studovaným genem tyrosin kinázy nevázané na receptor byl gen z rodiny Src , protoonkogenní tyrosin kinázy. Proteinové kinázy této rodiny se nacházejí téměř ve všech živočišných buňkách. prokázáno, že virus Rousova sarkomu RSV) obsahuje mutovanou kopii normálního buněčného Src . Proteiny rodiny Src regulují mnoho procesů v buňce, podílejí se na přenosu integrin - dependentních signálů do buňky, které indukují její dělení.

Genom retrovirů (včetně viru Rousova sarkomu) může obsahovat gen v-src (virový sarkom), což je onkogen ; tento gen neobsahuje kód pro C-terminální oblast odpovědnou za inhibici fosforylace, takže enzym - produkt virového genu - je v buňce neustále aktivní, čímž se liší od c-src (buněčný gen), který je aktivován pouze některými vnějšími signály (například růstovými faktory) a je protoonkogenem . [7] [8] [9] [10]

TCR (receptor T-buněk, antigenní receptor T-lymfocytů) přenáší signál do buňky aktivací dvou proteinů: Lck a Fyn patřících do rodiny Src . Tento signál vede k proliferaci T-lymfocytů a posílení buněčné imunity .

Receptory s tyrosinkinázovou aktivitou

Lidský genom obsahuje 58 genů tyrosinkinázových receptorů [11] ( EC  2.7.10.1 ). Hormony a růstové faktory , které interagují na buněčném povrchu s receptory s tyrosinkinázovou aktivitou, zpravidla způsobují buněčný růst a stimulují buněčné dělení (například inzulín , inzulínu podobný růstový faktor 1 , epidermální růstový faktor ). Receptory s tyrosinkinázovou aktivitou jsou umístěny na buněčném povrchu a vážou polypeptidové růstové faktory , cytokiny a hormony . Takové receptory nejen regulují buněčné procesy, ale hrají také kritickou roli ve vývoji mnoha typů rakoviny. [12]

Receptory s tyrosinkinázovou aktivitou se v závislosti na jejich fosforylačních substrátech dělí do dvaceti rodin (epiteliální růstový faktor, inzulín, destičkový růstový faktor a další). [11] Inzulinový receptor je multimerní komplex, ale většina receptorů s tyrozinkinázovou aktivitou má pouze jednu podjednotku. Každý monomer má jednu transmembránovou doménu sestávající z 25-38 aminokyselinových zbytků, extracelulární N-terminální doménu a intracelulární C-terminální doménu. Extracelulární doména je velmi rozsáhlá a je zodpovědná za vazbu endogenních ligandů – agonistů (růstových faktorů nebo hormonů); intracelulární oblast obsahuje domény s kinázovou aktivitou. Když se růstový faktor nebo hormon naváže na extracelulární doménu tyrosinkinázového receptoru, receptor dimerizuje. Dimerizace receptoru aktivuje cytoplazmatické domény, které samy fosforylují receptor na mnoha aminokyselinových zbytcích.

Tyrosin proteinkinázy se podílejí na transdukci buněčného signálu fosforylací specifických tyrosinových zbytků cílových proteinů. [13] Specifické proteiny obsahující SH2 nebo fosfotyrosinové vazebné domény ( Src , fosfolipáza Cγ ) se váží na receptor a jsou fosforylovány intracelulární doménou. Fosforylace vede k aktivaci těchto proteinů a iniciuje dráhy přenosu signálu . [13] Aktivované receptory mohou také interagovat s jinými proteiny, které nemají katalytické aktivity. Takové skafoldové proteiny vážou tyrosinkinázové receptory k následným krokům signální transdukce, jako je kaskáda MAP kinázy . [čtrnáct]

Serin/threonin - specifické proteinkinázy

Serin-threoninové proteinkinázy ( EC  2.7.11.1 ) fosforylují hydroxylovou skupinu v serinových nebo threoninových zbytcích . Aktivita těchto proteinkináz je regulována několika jevy (např. poškozením DNA) a také několika chemickými signály, včetně cAMP , cGMP , diacylglycerolu , Ca2 + , kalmodulinu . [6] [15]

Serinové/threoninové proteinkinázy fosforylují serinové nebo threoninové zbytky v konsenzuálních sekvencích, které tvoří fosfoakceptorové místo. Tato sekvence aminokyselinových zbytků v molekule substrátu umožňuje kontakt mezi katalytickou štěrbinou proteinkinázy a fosforylovanou oblastí. Tato vlastnost činí kinázu specifickou ne pro žádný konkrétní substrát, ale pro specifickou rodinu proteinů se stejnými konsenzuálními sekvencemi. Zatímco katalytické domény těchto proteinkináz jsou vysoce konzervované, rozpoznávací sekvence se liší, což vede k rozpoznání různých substrátů. [6]

Fosforylázová kináza ( EC  2.7.11.19 ) byla objevena Krebsem v roce 1959 [16] a je prvním popsaným enzymem z rodiny serin/threonin proteinkináz. Fosforylázová kináza převádí neaktivní glykogenfosforylázu B na aktivní formu glykogenfosforylázu A, která odštěpuje glukózo-1-fosfátové zbytky z glykogenu . Fosforylázová kináza je aktivována proteinkinázou A.

Proteinkináza A

Proteinkináza A nebo cAMP - dependentní proteinkináza ( EC  2.7.11.1 ) patří do rodiny enzymů, jejichž aktivita závisí na hladině cyklického AMP (cAMP) v buňce. Proteinkináza A je nejvíce prozkoumaná ze všech proteinkináz, její funkce jsou rozmanité, podílí se na regulaci metabolismu glykogenu , lipidů a cukrů , jejími substráty mohou být jiné proteinkinázy nebo jiné metabolické enzymy. Mělo by být odlišeno od AMP-dependentní proteinkinázy nebo AMPK, která hraje důležitou roli při udržování energetické rovnováhy buňky a je aktivována AMP , nikoli cAMP.

Proteinkináza A se účastní cAMP-stimulované transkripce genů, které mají cAMP-reaktivní prvek v regulační oblasti. Zvýšení koncentrace cAMP vede k aktivaci proteinkinázy A, která jako odpověď fosforyluje transkripční faktor CREB na serinu 133; CREB na svém fosforylovaném místě váže koaktivátor transkripce a stimuluje transkripci.

Molekula proteinkinázy A je holoenzym (to znamená, že ke své činnosti vyžaduje koenzym ) a v neaktivním stavu je tetramer – skládá se ze dvou regulačních a dvou katalytických podjednotek. Pokud je hladina cAMP v buňce nízká, pak holoenzym (tetramer) zůstává nedotčen a nedochází k žádné katalytické aktivitě. Aktivace adenylátcyklázy nebo inhibice fosfodiesteráz , které rozkládají cAMP, vede ke zvýšení koncentrace cAMP v buňce; v tomto případě se cAMP váže na dvě vazebná místa na regulačních podjednotkách proteinkinázy A, což má za následek konformační změny v enzymu, v důsledku čehož se tetramer proteinkinázy A disociuje na dva katalyticky aktivní dimery (každý z dimerů se skládá z jedna katalytická a jedna regulační podjednotka). Otevřená aktivní centra katalytických podjednotek přenášejí koncový fosfát molekuly ATP na serinové nebo threoninové zbytky proteinů - substráty proteinkinázy A.

Proteinkinázy A jsou přítomny v mnoha typech buněk a vykazují katalytické aktivity na různých substrátech, takže aktivita proteinkinázy A a koncentrace cAMP jsou regulovány v mnoha biochemických drahách. Je třeba poznamenat, že účinek proteinkinázy A způsobený fosforylací substrátových proteinů je obvykle krátkodobý, protože proteinové fosfatázy navázané na proteinkinázy rychle defosforylují cílové proteiny dříve fosforylované proteinkinázou A.

Hormony inzulin a glukagon ovlivňují práci proteinkinázy A a mění hladinu cAMP v buňce prostřednictvím mechanismu aktivace receptorů spřažených s G-proteinem (inzulín působí prostřednictvím tyrosinkinázy ) a prostřednictvím adenylátcyklázy . Inzulín aktivuje adenylátcyklázu a zvyšuje koncentraci cAMP ; protein kináza A fosforyluje enzymy acetyl-CoA karboxylázu a pyruvátdehydrogenázu , čímž řídí acetyl-CoA pro syntézu lipidů ; glukagon má opačný účinek.

Aktivita proteinkinázy A je také regulována mechanismem negativní zpětné vazby. Jedním ze substrátů aktivovaných proteinkinázou A je fosfodiesteráza , která přeměňuje cAMP na AMP , čímž snižuje koncentraci cAMP a inhibuje proteinkinázu A.

Proteinkináza B (Akt)

Lidský genom obsahuje genovou rodinu Akt1 , Akt2 , Akt3 . Proteinkináza Akt1 inhibuje apoptózu , podílí se na regulaci buněčného cyklu , indukuje syntézu proteinů, a proto je klíčovým proteinem, který reguluje růst tkání a je také zodpovědný za rozvoj svalové hypertrofie . Protože produkt genu Akt1 blokuje apoptózu , je Akt1 nadměrně exprimován v mnoha nádorech. Akt1 byl původně charakterizován jako onkogen v transformujícím retroviru AKT8 v roce 1990 .

Produkt genu Akt2 je důležitou signální molekulou v signální dráze inzulínu a je nezbytný pro transport glukózy .

Bylo prokázáno, že Akt3 je exprimován převážně v mozku. Myši, kterým chybí gen Akt3, mají malý mozek. Myši knockoutované pro gen Akt1, ale nesoucí gen Akt2, byly menší. Protože hladina glukózy u těchto myší byla normální, byla ukázána role Akt1 v růstových procesech. [17]

Myši knockout pro gen Akt2 , ale nesoucí Akt1 , měly zpomalení růstu a fenotypové projevy diabetu závislého na inzulínu . Získaná data poukázala na roli Akt2 v přenosu signálu z inzulínového receptoru. [osmnáct]

Aktivita Akt je regulována vazbou fosfolipidů v membráně. Akt obsahuje PH doménu (Pleckstrin Homology domain, 120 aminokyselinových zbytků), která váže fosfatidylinositoltrifosfát ( PIP3 ) nebo fosfatidylinositoldifosfát ( PIP2 ) s vysokou afinitou. PH domény slouží jako kotvy v membránách. PIP2 může být fosforylován pouze PIP3 kinázami a pouze tehdy, když buňka obdrží signál k růstu. PIP3 kinázy mohou být aktivovány receptory spřaženými s G proteinem nebo receptory s tyrosinkinázovou aktivitou (např. inzulínový receptor). Teprve po aktivaci kinázy PIP3 fosforylují PIP2 na PIP3. [19]

Po navázání na PIP3 a ukotvení v membráně může být Akt aktivován fosforylací pomocí fosfoinositol-dependentních kináz ( PDK1 a PDK2 , mTORC2 ). PDK1 fosforyluje Akt na serinovém zbytku v pozici 473, mTORC2 stimuluje fosforylaci PDK1. Aktivovaný Akt dále reguluje aktivitu mnoha substrátů fosforylací. Bylo prokázáno, že Akt může být aktivován bez zapojení PIP3 kináz.

Sloučeniny, které zvyšují koncentraci cAMP , mohou aktivovat Akt prostřednictvím proteinkinázy A. Lipidové fosfatázy kontrolují koncentraci PIP3, například nádorový supresor PTEN ( fosfatáza a homolog tenzinu deletovaný na chromozomu 10) funguje jako fosfatáza a defosforyluje PIP3 na PIP2. Enzym Akt disociuje z plazmatické membrány a jeho aktivita výrazně klesá. Proteinové fosfatázy řídí množství fosforylovaného Akt. K inaktivaci proteinu Akt dochází v důsledku působení PHLPP (PH doména a leucin bohatá repetice protein fosfatáza) fosfatázy, která defosforyluje serinový zbytek na pozici 473. [20]

Akt reguluje mnoho procesů zaměřených na přežití buněk, například může fosforylovat proapoptotický protein BAD (z rodiny Bcl-2 ) na serin 136, který způsobuje disociaci BAD z komplexu Bcl-2/Bcl-X a vede ke ztrátě jeho BAD proteinu.proapoptotické funkce. Akt také aktivuje transkripční faktor NF-κB (nukleární faktor-kappa B) a zapíná transkripci genů pro přežití .

Akt je vyžadován pro inzulínem indukovanou translokaci glukózového transportéru 4 ( GLUT4 ) do plazmatické membrány. Glykogensyntetázová kináza-3 (GSK 3) může být inhibována Akt fosforylací, která indukuje syntézu glykogenu .

Akt1 je také spojován s vaskulárním růstem a vývojem nádoru . Deficit Akt1 u myší inhibuje fyziologickou angiogenezi , ale zvyšuje patologický růst cév a nádorů. [21]

Proteinkináza C

Proteinkináza C (PKC, EC  2.7.11.13 ) je rodina proteinkináz obsahujících asi deset izoenzymů , které jsou klasifikovány podle sekundárních poslů do tří rodin: tradiční nebo klasická ( angl.  konvenční ), původní ( angl.  novel ), popř . nestandardní a atypické ( anglicky  atypicky ). Aktivace tradičních proteinkináz C vyžaduje přítomnost Ca2 + iontů , diacylglycerolu nebo fosfatidylcholinu . Původní proteinkinázy C jsou aktivovány molekulami diacylglycerolu a nevyžadují přítomnost Ca 2+ . Tradiční i původní proteinkinázy C jsou aktivovány podobnými cestami přenosu signálu , jako je fosfolipáza C. Atypické izoformy proteinkinázy C nevyžadují k aktivaci ani Ca2 + , ani diacylglycerol .

Všechny enzymy rodiny protein kinázy C se skládají z regulační a katalytické domény spojené pantovou oblastí. Katalytické oblasti jsou mezi různými izoformami vysoce konzervované a významně se liší od katalytických oblastí jiných serin-threoninových proteinkináz. Konzervatismus katalytických domén souvisí s funkcemi, které vykonávají; rozdíly v regulačních oblastech proteinkinázy C způsobují rozdíly ve druhých poslech.

Regulační doména proteinkinázy C obsahuje samostatné oblasti na N-konci. Doména Cl, přítomná ve všech izoformách proteinkinázy C, má vazebné místo pro diacylglycerol . Doména C2 přijímá iont Ca2+ . Substrátová pseudovazebná oblast je krátká sekvence aminokyselin, které napodobují substrát a obsazují vazebné místo substrátu v aktivním místě, čímž činí enzym neaktivní.

Ionty Ca2 + se vážou na doménu C2 a diacylglycerol (DAG) se váže na doménu C1; tyto ligandy způsobují připojení proteinkinázy C k plazmatické membráně, což vede k uvolnění pseudosubstrátu z katalytického místa a aktivaci enzymu. Takové alosterické interakce vyžadují, aby katalytická doména proteinkinázy C byla předem fosforylována.

Proteinkináza C musí být také předem fosforylována, aby mohla provádět svou vlastní kinázovou aktivitu. Molekula protein kinázy C obsahuje několik fosforylačních míst pro 3-fosfoinositol-dependentní protein kinázu-1 ( PDK1 ). Aktivovaná proteinkináza C je přenesena na plazmatickou membránu a připojena k proteinům RACK ( angl.  Receptor for Activated C-Kinase ), jejichž aminokyselinová sekvence je ze 47 % homologní s beta podjednotkami G proteinů .

Proteinkinázy C se vyznačují dlouhou dobou aktivity, která přetrvává, i když vymizí počáteční signál nebo se sníží koncentrace Ca 2+ iontů . Toho je dosaženo tvorbou diacylglycerolu z fosfatidylcholinu pomocí fosfolipázy C.

Sekvence aminokyselinových zbytků v molekule proteinkinázy C je podobná sekvenci proteinkinázy A a proteinkináza C obsahuje bazické aminokyselinové zbytky blízko serinových a threoninových zbytků , které podléhají fosforylaci. Substráty proteinkinázy C jsou následující proteiny: MAP kinázy , Raf kinázy , MARCKS ( myristoylovaný substrát C-kinázy bohatý na alanin ,  deriváty kyseliny myristolenové bohaté na alanin , substráty proteinkinázy C). Substráty proteinkinázy C hrají důležitou roli při udržování tvaru buněk, schopnosti pohybu, sekrece , transmembránového transportu a regulaci buněčného cyklu . MARCKS se podílejí na procesech exocytózy některých sekrečních váčků obsahujících mucin a chromafin. MARCKS jsou kyselé proteiny obsahující velké množství zbytků alaninu , glycinu , prolinu a kyseliny glutamové . MARCKS jsou N-terminálně vázány na membránové lipidy (prostřednictvím kyseliny myristolenové), regulovány Ca2 + ionty , kalmodulinem a proteinkinázou C.

VDR (receptor vitaminu D)  - kalcitriolový receptor . Receptor steroidního hormonu z rodiny jaderných receptorů. Po aktivaci molekulou vitaminu D tvoří heterodimer s retinoidním X receptorem a váže se na regulační prvky na DNA , mění genovou expresi nebo odstraňuje genové represory. Glukokortikoidy snižují expresi VDR ve všech tkáních.

Receptor epidermálního růstového faktoru ( EGFR )  patří do rodiny receptorů růstového faktoru, které vážou extracelulární proteinové ligandy a mají tyrosinkinázové aktivity. Mutace ovlivňující EGRF mohou často vést k rakovinné degeneraci buňky. Po navázání ligandu receptor dimerizuje, na pěti tyrosinových zbytcích na C-konci receptoru dochází k vlastní fosforylaci a EGRF získává intracelulární tyrosinkinázovou aktivitu. [22]

Následná aktivita EGRF je spojena se zahájením signální transdukční kaskády, aktivují se MAPK , Akt , JNK  - což vede k syntéze a proliferaci DNA . Kinázová doména může také fosforylovat další receptory spojené s EGRF na tyrosinových zbytcích.

Ca 2+ /kalmodulin-dependentní proteinkinázy

Ca2 + / kalmodulin - dependentní kinázy nebo CaM kinázy ( EC  2.7.11.17 ) jsou regulovány komplexem Ca2+ /kalmodulin. CaM kinázy jsou klasifikovány do dvou tříd: specializované CaM kinázy (například kináza myosinového lehkého řetězce , která fosforyluje molekuly myosinu , což způsobuje svalovou kontrakci) a multifunkční CaM kinázy (hrají roli v mnoha procesech: sekrece neurotransmiterů , regulace transkripčních faktorů , v metabolismu glykogenu ) jsou asi 2 % mozkových proteinů CaM typu 2. [23]

Kalmodulin (CaM) je všudypřítomný protein vázající vápník , který se váže na mnoho dalších proteinů a reguluje je. Je to malý, kyselý protein se 148 aminokyselinovými zbytky a obsahuje čtyři domény vázající vápník. [24]

CaM slouží jako meziprodukt při zánětu , apoptóze , svalové kontrakci, rozvoji krátkodobé a dlouhodobé paměti, růstu nervů a imunitní odpovědi. Kalmodulin je exprimován v mnoha typech buněk a nachází se v cytoplazmě , v organelách a nachází se také v plazmatické membráně a membránách organel. [25] Mnoho proteinů, které se vážou na kalmodulin, nedokáže samy vázat vápník a využívají kalmodulin jako vápníkový „senzor“ a složku systému přenosu signálu.

Kalmodulin se také používá k ukládání Ca2 + v endoplazmatickém a sarkoplazmatickém retikulu . Po navázání vápníku molekula kalmodulinu prochází konformační změnou, která umožňuje molekule vázat se na jiné proteiny, aby vyvolala specifickou odpověď. Molekula kalmodulinu může vázat až čtyři ionty vápníku, může podstoupit posttranslační modifikace, například fosforylaci , acetylaci , metylaci , proteolýzu a tyto modifikace mohou modulovat aktivitu CaM.

kináza lehkého řetězce myosinu . Myosin kináza lehkého řetězce (MLCK) fosforyluje myosin . Myosin kináza lehkého řetězce hraje klíčovou roli při kontrakci hladkého svalstva. [26] Kontrakce hladkého svalstva může nastat po zvýšení koncentrace vápníku v důsledku přílivu ze sarkoplazmatického retikula nebo z extracelulárního prostoru. Nejprve se vápník váže na kalmodulin , tato vazba aktivuje kinázu lehkého řetězce myosinu, která fosforyluje lehké řetězce molekul myosinu. Fosforylace umožňuje molekulám myosinu vytvářet křížové můstky a vázat se na aktinová vlákna a stimulovat svalovou kontrakci. Tato dráha je hlavní v mechanismu kontrakce hladkého svalstva, protože hladké svaly neobsahují troponinový komplex, na rozdíl od příčně pruhovaných.

MAPK (mitogenem aktivované kinázy)

Mitogenem aktivované kinázy ( EC  2.7.11.24 ) reagují na extracelulární stimuly ( mitogeny ) a regulují mnoho buněčných procesů ( genová exprese , dělení, diferenciace a apoptóza ). MAPK se podílejí na práci mnoha nejaderných proteinů - produktů onkogenů . Extracelulární podněty vedou k aktivaci MAPK prostřednictvím signální kaskády , která se skládá z MAPK, MAPKK (MAP2K) a MAPKKK (MAP3K). MAP3K je aktivován extracelulárními stimuly a fosforyluje MAP2K, poté MAP2K aktivuje MAPK fosforylací. Tato signalizační kaskáda MAPK je zachována napříč eukaryoty od kvasinek po savce .

MAPK/ERK kinázy se účastní specifické dráhy přenosu signálu . ERK nebo klasické MAP kinázy jsou regulovány extracelulárními signály. [27]

Receptory spojené s tyrosin kinázami (např . EGFR ) jsou aktivovány extracelulárními ligandy. Vazba EGF na receptor vede k fosforylaci EGFR. Protein GRB2 obsahující doménu SH2 se váže na fosforylované tyrosinové zbytky. Protein GRB2 se váže se svou doménou SH3 a aktivuje SOS (guanin nukleotid replacement factor). Aktivovaný guanin nukleotidový substituční faktor štěpí GDP z proteinu Ras , [28] Ras pak může vázat GTP a aktivovat se.

Aktivní Ras aktivuje RAF kinázu (serin-threonin specificita). RAF kináza fosforyluje a aktivuje MEK, další serin-threonin kinázu. MEK fosforyluje a aktivuje MAPK. Tato série kináz od RAF přes MEK po MAPK je příkladem kaskády proteinkináz. [29]

Jedním z účinků aktivace MAPK je změna translace mRNA . MAPK fosforyluje a aktivuje S6 40S ribozomální proteinkinázu (RSK). RSK fosforyluje ribozomální protein S6 a způsobuje jeho disociaci z ribozomu.

MAPK reguluje aktivity několika transkripčních faktorů , jako je C-myc . MAPK reguluje aktivitu genů, které řídí buněčný cyklus. [27]

Histidin - specifické proteinkinázy

Histidinkinázy se nacházejí v prokaryotech a liší se strukturou od jiných známých proteinkináz. [30] V prokaryotech fungují histidin-specifické proteinkinázy jako součást dvousložkového systému přenosu signálu . Během fosforylace je anorganický fosfát odštěpen z ATP a připojen k vlastnímu histidinovému zbytku a poté přenesen na aspartátový zbytek cílového proteinu. Fosforylace aspartátu vede k další transdukci signálu.

Histidinkinázy jsou široce distribuovány mezi prokaryota, rostliny a houby . Živočišný pyruvátdehydrogenázový enzym , který patří do rodiny proteinkináz, strukturálně připomíná histidinkinázy, ale fosforyluje serinové zbytky a nemusí používat meziprodukt histidinfosfátu . [třicet]

Viz také

Poznámky

  1. ↑ Stout TJ, Foster PG, Matthews DJ Vysoce výkonná strukturální biologie při objevování léků: proteinkinázy   // Curr . Pharm. Des. : deník. - 2004. - Sv. 10 , č. 10 . - S. 1069-1082 . — PMID 15078142 . Archivováno z originálu 9. prosince 2012.
  2. ↑ Capra M. , Nuciforo PG , Confalonieri S. , Quarto M. , Bianchi M. , Nebuloni M. , Boldorini R. , Pallotti F. , Viale G. , Gishizky ML , Draetta GF , Di Fiore PP Časté změny ve výrazu serin/threonin kináz u lidských rakovin.  (anglicky)  // Cancer research. - 2006. - Sv. 66, č.p. 16 . - S. 8147-8154. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3489 . — PMID 16912193 .
  3. ↑ Clark DE , Errington TM , Smith JA , Frierson HF Jr. , Weber MJ , Lannigan DA Serin/threonin protein kináza, p90 ribozomální S6 kináza, je důležitým regulátorem proliferace buněk rakoviny prostaty.  (anglicky)  // Cancer research. - 2005. - Sv. 65, č.p. 8 . - S. 3108-3116. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-3151 . — PMID 15833840 .
  4. ↑ Zhao Y., Thomas HD, Batey MA, et al . Předklinické hodnocení účinného nového inhibitoru proteinkinázy závislého na DNA NU7441  //  Cancer Research : deník. — Americká asociace pro výzkum rakoviny, 2006. - Květen ( roč. 66 , č. 10 ). - S. 5354-5362 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-4275 . — PMID 16707462 .
  5. ↑ Weinberg, Robert A. Biologie rakoviny . — New York: Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC. - S. 757-759. - ISBN 0-8153-4076-1 .
  6. ↑ 1 2 3 Cox, Michael; Nelson, David R. Lehninger: Principy biochemie. — pátý. - W. H. Freeman & Co, 2008. - ISBN 1-4292-2416-9 .
  7. ↑ Cance WG, Craven RJ, Bergman M., Xu L., Alitalo K., Liu ET Rak, nová jaderná tyrosinkináza exprimovaná v epiteliálních buňkách  // Cell Growth Differ  . : deník. - 1994. - prosinec ( ročník 5 , č. 12 ). - S. 1347-1355 . — PMID 7696183 .
  8. ↑ Lee J., Wang Z., Luoh SM, Wood WI, Scadden DT Klonování FRK, nového lidského intracelulárního genu kódujícího tyrosinkinázu podobného SRC  //  Gen : deník. - Elsevier , 1994. - Leden ( roč. 138 , č. 1-2 ). - S. 247-251 . - doi : 10.1016/0378-1119(94)90817-6 . — PMID 7510261 .
  9. ↑ Oberg-Welsh C., Welsh M. Klonování BSK, myšího homologu FRK se specifickým vzorem tkáňové  distribuce //  Gen : deník. - Elsevier , 1995. - Leden ( roč. 152 , č. 2 ). - str. 239-242 . - doi : 10.1016/0378-1119(94)00718-8 . — PMID 7835707 .
  10. ↑ Thuveson M., Albrecht D., Zürcher G., Andres AC, Ziemiecki A. iyk, nová intracelulární proteinová tyrosinkináza odlišně exprimovaná v myší mléčné žláze a střevě   // Biochem . Biophys. Res. komunální. : deník. - 1995. - Duben ( roč. 209 , č. 2 ). - str. 582-589 . - doi : 10.1006/bbrc.1995.1540 . — PMID 7733928 .
  11. ↑ 1 2 Robinson DR, Wu YM, Lin SF. Rodina proteinových tyrosinkináz lidského genomu  //  Onkogen : deník. - 2000. - Sv. 19 , č. 49 . - S. 5548-5557 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203957 . — PMID 11114734 .
  12. ↑ Zwick, E. Bange, J. Ullrich, A. Receptorová tyrosinkinázová signalizace jako cíl strategií intervence proti rakovině   // Endocr . Relat. Rakovina : deník. - 2001. - Sv. 8 , č. 3 . - S. 161-173 . - doi : 10.1677/erc.0.0080161 . — PMID 11566607 .
  13. ↑ 1 2 Pawson, T. Proteinové moduly a signalizační sítě   // Nature . - 1995. - Sv. 373 , č.p. 6515 . - S. 573-580 . - doi : 10.1038/373573a0 . — PMID 7531822 .
  14. ↑ Avruch J., Khokhlatchev A., Kyriakis JM, et al. Aktivace Ras kinázy Ras: nábor tyrosinkinázy v kaskádě kinázy MAP  //  Recent Progress in Hormone Research: journal. - 2001. - Sv. 56 , č. 1 . - S. 127-155 . - doi : 10.1210/rp.56.1.127 . — PMID 11237210 . Archivováno z originálu 14. dubna 2013. . - ".".
  15. ↑ Walter F., PhD. Bor. Lékařská fyziologie : buněčný a molekulární přístup  . — Elsevier/Saunders, 2005. - ISBN 1-4160-2328-3 .
  16. ↑ Edwin G. Krebs, David S. Love, Gloria E. Bratvold, Kenneth A. Trayser, William L. Meyer, Edmond H. Fischer. Purifikace a vlastnosti fosforylázy b kinázy z kosterního svalu králíka // Biochemie. - 1964. - T. 3 , no. 8 . - S. 1022-1033 . - doi : 10.1021/bi00896a003 .
  17. ↑ Easton RM, Cho H, Roovers K, Shineman DW, Mizrahi M, Forman MS, Lee VM, Szabolcs M, de Jong R, Oltersdorf T, Ludwig T, Efstratiadis A, Birnbaum MJ. Role Akt3/proteinkinázy Bgamma při dosažení normální velikosti mozku  // Mol Cell Biol. - 2005. - T. 25 , č. 5 . - S. 1869-1878 . — PMID 15713641 .
  18. ↑ McCurdy CE, Cartee GD. Akt2 je nezbytný pro plný účinek omezení kalorií na inzulínem stimulované vychytávání glukózy v kosterním svalu // Diabetes. - 2005. - T. 54 , č. 5 . - S. 1349-1356 . — PMID 15855319 .
  19. ↑ Severin E. S. Biochemie. - 5. - Geotar-Media, 2008. - 768 s. — ISBN 978-5-9704-0778-3 .
  20. ↑ Brognard J, Sierecki E, Gao T, Newton AC. PHLPP a druhá izoforma, PHLPP2, odlišně zeslabují amplitudu signalizace Akt regulací odlišných izoforem Akt // Mol Cell. - 2007. - T. 25 , č. 6 . - S. 917-931 . — PMID 17386267 .
  21. ↑ Qiao M, Sheng S, Pardee AB. Metastáza a aktivace AKT // Buněčný cyklus. - 2008. - T. 7 , č. 19 . - S. 2991-2996 . — PMID 18818526 .
  22. ↑ Carpenter G. Receptor EGF: spojení pro obchodování a signalizaci.  (anglicky)  // BioEssays: novinky a recenze v molekulární, buněčné a vývojové biologii. - 2000. - Sv. 22, č. 8 . - S. 697-707. - doi : 10.1002/1521-1878(200008)22:8<697::AID-BIES3>3.0.CO;2-1 . — PMID 10918300 .
  23. ↑ Manning G., Whyte DB, Martinez R., Hunter T., Sudarsanam S. Doplněk proteinkinázy lidského genomu  // Science  :  journal. - 2002. - prosinec ( roč. 298 , č. 5600 ). - S. 1912-1934 . - doi : 10.1126/science.1075762 . — PMID 12471243 .
  24. ↑ Chin D., Means AR Calmodulin: a prototypical vápník sensor  // Trends Cell Biol  . : deník. - 2000. - Sv. 10 , č. 8 . - str. 322-328 . - doi : 10.1016/S0962-8924(00)01800-6 . — PMID 10884684 .
  25. ↑ Stevens F.C. Calmodulin: úvod   // Can . J Biochem. Buněčný biol. : deník. - 1983. - Sv. 61 , č. 8 . - S. 906-910 . — PMID 6313166 .
  26. ↑ Gao Y., Ye LH, Kishi H., Okagaki T., Samizo K., Nakamura A., Kohama K. Kinasa lehkého řetězce myosinu jako multifunkční regulační protein kontrakce hladkého svalstva  //  IUBMB Life : journal . - 2001. - Červen ( roč. 51 , č. 6 ). - str. 337-344 . — PMID 11758800 .
  27. ↑ 1 2 Pearson G., Robinson F., Beers Gibson T., Xu BE, Karandikar M., Berman K., Cobb MH Cesty kinázy aktivované mitogenem (MAP): regulace a fyziologické  funkce  Endokrinní// : deník. — Endokrinní společnost, 2001. - Sv. 22 , č. 2 . - S. 153-183 . - doi : 10.1210/er.22.2.153 . — PMID 11294822 .
  28. ↑ Bonni A., Brunet A., West AE, Datta SR, Takasu MA, Greenberg ME Přežití buněk podporované signální dráhou Ras-MAPK mechanismy závislými na transkripci a nezávislými  //  Science : journal. - 1999. - Sv. 286 , č.p. 5443 . - S. 1358-1362 . - doi : 10.1126/science.286.5443.1358 . — PMID 10558990 .
  29. ↑ Hazzalin CA, Mahadevan LC MAPK-regulovaná transkripce: kontinuálně variabilní genový přepínač? (anglicky)  // Nat. Rev. Mol. Buněčný biol.  : deník. - 2002. - Sv. 3 , ne. 1 . - str. 30-40 . - doi : 10.1038/nrm715 . — PMID 11823796 .
  30. ↑ 1 2 Besant PG, Tan E., Attwood PV Savčí proteinové histidinkinázy  // Int. J Biochem. Buněčný biol.. - 2003. - březen ( roč. 35 , č. 3 ). - S. 297-309 . - doi : 10.1016/S1357-2725(02)00257-1 . — PMID 12531242 .

Literatura

  1. Severin E. S. Biochemistry. - 5. - Geotar-Media, 2008. - 768 s. — ISBN 978-5-9704-0778-3 .
  2. Gomperts, Tatham, Kramer. převod signálu. - Londýn: Elsevier Science, 2003. - 424 s. — ISBN 01-12-289631-9 .
  3. Gerhard Krauss. Biochemie přenosu a regulace signálu . - Druhé vydání. - Německo: Wiley-VCH Verlag GmbH, 2001. - 495 s. — ISBN 3-527-30378-2 .

Odkazy

  Přejděte na položku Wikidata  Slovníky a encyklopedie
V bibliografických katalozích