Mitogeny

Mitogeny  jsou peptidy nebo malé proteiny , které indukují buněčné dělení ( mitózu ). Mitogeneze je vstup buňky do procesu dělení, obvykle působením mitogenu. Mechanismus účinku mitogenů je zprostředkován signálními transdukčními cestami zahrnujícími mitogenem aktivované proteinkinázy ( MAPK ) a vedoucí k mitóze.

Buněčný cyklus

Mitogeny primárně působí prostřednictvím řady proteinů, které se podílejí na omezení procesu buněčného cyklu . Mitogeny působí na fázi G1 jako kontrolní bod buněčného cyklu. Jakmile tento kontrolní bod projde, buňka již nepotřebuje mitogen, aby pokračovala v dělení. Bod ve fázi G1, ve kterém buňka již není řízena mitogenem, se nazývá bod omezení . Za bodem restrikce závisí buněčné dělení na cyklinech [1] . Jedním z nejdůležitějších z nich je gen TP53 , který produkuje řadu proteinů p53 . Spolu s genovou a proteinovou rodinou Ras a Ras-dependentních signálních drah potlačuje cyklin D1 v nepřítomnosti mitogenu. V přítomnosti mitogenu se tvoří dostatečné množství cyklinu D1, který spouští kaskády tvorby dalších cyklinů stimulujících buňku k buněčnému dělení. V těle se mitogeny tvoří jako endogenní signální molekuly, které stimulují buňku ke vstupu do mitózy. K tomuto procesu však mohou vést i exogenní vnější mitogeny bez vnitřních signálů [2] .

Endogenní mitogeny

Mitogeny mohou být jak endogenní, tak exogenní faktory. Funkcí vnitřních mitogenů je řídit buněčné dělení jako normální a nezbytnou součást buněčného cyklu u mnohobuněčných organismů. Například u zebřiček je endogenní mitogen Nrg1 produkován v reakci na poškození srdce. Způsobuje zvýšení buněčného dělení ve vnějších vrstvách srdce, což vede k tvorbě nových vrstev srdečního svalu, které nahrazují ty poškozené. Tato signální dráha však může vést i k nepříznivým následkům, pokud se Nrg1 tvoří bez poškození srdce, protože může vést ke zvětšení srdce [3] . Některé růstové faktory , jako jsou vaskulární endoteliální růstové faktory ( VEGF ), mohou působit jako mitogeny, přímo indukující buněčný růst indukcí buněčné replikace. Další růstové faktory působí nepřímo a způsobují sekreci mitogenů. Takové růstové faktory nejsou schopny samy o sobě vést k buněčné proliferaci, například když jsou přidány in vitro , na rozdíl od VEGF [4] . Mezi další běžné mitogenní růstové faktory patří destičkový růstový faktor ( PDGF ) a epidermální růstový faktor ( EGF ) [5] .

Mitogeny a zhoubné nádory

Mitogeny hrají důležitou roli v onkologických studiích výskytu zhoubných nádorů vzhledem k jejich vlivu na buněčný cyklus. Hlavní charakteristikou maligního nádoru je absence nebo zhoršení kontroly buněčného cyklu. Zpravidla jde o výsledek kombinace dvou poruch: rakovinné buňky ztrácejí závislost na mitogenech a stávají se necitlivými vůči antimitogenům.

Nezávislost mitogenu

Na rozdíl od normálních buněk, které k proliferaci vyžadují vnitřní nebo vnější mitogeny, jsou rakovinné buňky schopny růst, množit se a replikovat bez mitogenů. Tato situace může nastat několika způsoby.

Za prvé, rakovinné buňky mohou začít produkovat vlastní mitogeny, tedy množit se díky tzv. autokrinní stimulace [5] . To má za následek pozitivní zpětnovazební smyčku , kde rakovinné buňky syntetizují své vlastní mitogeny, což způsobuje jejich proliferaci, což následně vede ke zvýšení počtu buněk, a tedy ještě většímu zvýšení produkce mitogenů. Příkladem takové cesty pro vznik maligních nádorů je jeden z nejdříve objevených mitogenů, protein p28sis viru SSV , který způsobuje tumorigenezi u zvířat. Protein p28sis je složením aminokyselin téměř identický s lidským PDGF [6] . Buňky infikované virem tak začnou syntetizovat mitogenní virový protein a již nejsou řízeny tělem. Pokud je hladina p28sis syntetizovaná buňkami dostatečná pro nekontrolovanou proliferaci, vede to ke vzniku maligního nádoru.

Za druhé, nezávislost rakovinných buněk na mitogenech může vzniknout v důsledku mutací v mitogenních receptorech. Proteinkinázová doména mitogenních receptorů v rakovinných buňkách se často stává hyperaktivní a zůstává zapnutá v nepřítomnosti vlastního mitogenu. V některých případech je navíc rakovina spojena se zvýšenou produkcí mitogenního receptoru na buněčném povrchu. V druhém případě mohou buňky proliferovat i v přítomnosti malého množství mitogenu, což nevede k proliferaci normálních buněk. Příkladem takové dráhy je tyrozinkinázový receptor HER2 , který reaguje na stimulaci mitogenním růstovým faktorem EGF . Abnormálně vysoké hladiny HER2 se nacházejí u 15–30 % karcinomů prsu [7] , což vede ke stimulaci buněčného cyklu i v přítomnosti extrémně nízkých hladin EGF . Tento typ rakoviny prsu je klasifikován jako hormonálně závislý, protože kinázová aktivita v takových buňkách je spojena s expozicí jak růstovému faktoru, tak estradiolu [8] .

Konečně třetí cesta pro vznik mitogenní nezávislosti v rakovinných buňkách je prostřednictvím mutací v efektorových složkách mitogenních signálních drah. U lidí je důležitou mitogenní signální dráhou dráha Ras-Raf-MAPK . Zpravidla mitogenní stimulace aktivuje proteiny Ras , což vede k aktivaci signálních drah mitogenem aktivovaných proteinkináz MAPK s následnou expresí proteinů odpovědných za stimulaci buněčného cyklu. Většina, pokud ne všechny rakovinné buňky mají nějakou mutaci v Ras-Raf-MAPK signální dráze , nejčastěji v Ras proteinech [5] . Takové mutace mohou vést k trvalé aktivitě této signální dráhy bez ohledu na přítomnost mitogenů.

Antimitogenová rezistence

Buněčná proliferace je často regulována nejen mitogeny, ale také inhibitory – antimitogeny, které blokují průchod buněčného cyklu fází G1 . V normální buňce existují antimitogenní mechanismy, jako jsou signály poškození DNA , které brání replikaci a dělení. Rakovinné buňky, u kterých je tento obranný mechanismus narušen, se dále dělí, i když by dělení mělo být blokováno antimitogenním mechanismem. Rezistence na antimitogeny může u rakovinných buněk vzniknout v důsledku příliš silné stimulace mitogeny nebo v důsledku mutací v proteinech odpovědných za normální fungování antimitogenních mechanismů. Například jeden z nejlépe prostudovaných antimitogenů , transformující růstový faktor beta ( TGF-β ), funguje tak, že se váže na buněčné receptory a aktivuje geny pro regulační proteiny rodiny Smad . Smad proteiny zvyšují expresi proteinu p15 , který inhibuje cyklin D1 a blokuje buněčné dělení. V mnoha případech vede ztráta funkce Smad mutace k narušení tohoto antimitogenního mechanismu [5] .

V imunologii

Lymfocyty vstupují do mitózy po stimulaci mitogeny nebo antigeny . Zejména B-lymfocyty se mohou začít dělit poté, co narazí na antigen, který specificky interaguje s β-imunoglobulinovou protilátkou na buněčném povrchu. T-lymfocyty vstupují do procesu dělení, když jsou stimulovány mitogenem a tvoří lymfocyty, které produkují lymfokiny odpovědné za optimalizaci a zlepšení imunity. Mitogenem stimulované B-lymfocyty po dělení tvoří plazmatické buňky , které produkují protilátky proti odpovídajícímu antigenu [9] . V klinických studiích se mitogeny používají ke stimulaci lymfocytů a hodnocení jejich imunitní funkce.

Mitogeny nejčastěji používané v klinických laboratořích jsou uvedeny níže:

Mitogen	T-lymfocyty	B-lymfocyty
Fytohemaglutinin (PHA)	Y	N
Concanavalin A (conA)	Y	N
Lipopolysacharid (LPS)	N	Y
Lakos mitogen (PWM)	N	Y

Viz také

• lektiny

Poznámky

1. ↑ Bohmer a kol. „Cytoskeletální integrita je vyžadována během mitogenové stimulační fáze buněčného cyklu a zprostředkovává na kotvení závislou expresi cyklinu DI“. Leden 1996, Molecular Biology of the Cell, sv. 7, str. 101-111.
2. ↑ Foijer a kol. „Požadavek Mitogenu na progresi buněčného cyklu v nepřítomnosti aktivity kapsového proteinu“. Prosinec 2005, Cancer Cell, sv. 8, str. 455-466
3. ↑ Gemberling a kol. „Nrg1 je kardiomyocytový mitogen vyvolaný poraněním pro endogenní program regenerace srdce u zebřičky“. 1. dubna 2015, eLifeSciences. [1] Archivováno 26. dubna 2020 na Wayback Machine
4. ↑ Leung a kol. „Cévní endoteliální růstový faktor je vylučovaný angiogenní mitogen“. 8. prosince 1989, Science, sv. 246, str. 1306-1309.
5. ↑ 1 2 3 4 Morgan, David (2007). „Buněčný cyklus: Principy kontroly“. New Science Press.
6. ↑ Waterfield, M., Scrace, G., Whittle, N. et al. Destičkový růstový faktor je strukturálně příbuzný domnělému transformačnímu proteinu p28sis viru opičího sarkomu. Nature 304, 35-39 (1983) doi:10.1038/304035a0
7. ↑ Mitri Z, Constantine T, O'Regan R (2012). „HER2 receptor u rakoviny prsu: Patofyziologie, klinické použití a nové pokroky v terapii“. Výzkum a praxe chemoterapie. 2012: 743193
8. ↑ Santen a kol. „Úloha mitogenem aktivovaného proteinu (MAP) kinázy v rakovině prsu“. Únor 2002, The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, sv. 80, str. 239-256
9. ↑ Barrett, James. Základy imunologie a její lékařské využití  . - 2. - St. Louis: The CV Mosby Company, 1980. - S.  52 -3. - ISBN 978-0-8016-0495-9 .

Odkazy

• Mitogeny . Znalostní báze pro biologii člověka. Staženo: 8. ledna 2020. (neurčitý)