Kaspáza 1
kaspáza 1
|
---|
|
PNR | Ortologické vyhledávání: PDBe RCSB |
1BMQ , 1IBC , 1ICE , 1RWK , 1RWM , 1RWN , 1RWO , 1RWP , 1RWV , 1RWW , 1RWX , 1SC1 , 1SC3 , 1SC4 , 2FQQ , 2H48 , 2H4W , 2H4Y , 2H51 , 2H54 , 2HBQ , 2HBR , 2HBY , 2HBZ , 3D6F , 3D6H , 3D6M3E4C , 3NS7 , 5FNA _
| | |
|
Symboly
| CASP1 , ICE, IL1BC, P45, kaspáza 1 |
---|
Externí ID |
OMIM: 147678 MGI: 96544 HomoloGene: 133272 GeneCards: 834
|
---|
EC číslo |
3.4.22.36
|
---|
|
Druhy |
Člověk |
Myš |
---|
Entrez |
|
|
---|
Soubor |
|
|
---|
UniProt |
|
|
---|
RefSeq (mRNA) |
| |
---|
RefSeq (protein) |
| |
---|
Locus (UCSC) |
Chr 11: 105,03 – 105,04 Mb
| Chr 9: 5,3 – 5,31 Mb
|
---|
Vyhledávání PubMed |
[jeden]
| [2] |
---|
Upravit (člověk) | Upravit (myš) |
Kaspáza 1 ( anglicky Caspase-1 , zkr. CASP1 ), také interleukin-1 konvertující enzym (zkr. ICE z angl. Interleukin-1 converting enzyme ) je proteolytický enzym , je prvním identifikovaným enzymem z velké rodiny cysteinu proteázy ( třída hydroláz ) je evolučně konzervovaný enzym , který proteolýzou štěpí další proteiny , jako jsou prekurzory zánětlivých cytokinů - interleukin 1β a interleukin 18 , a je také induktorem pyroptózy , doprovázené proteolýzou gasderminu D s tvorbou aktivních zralé peptidy [1] [2] [3] .
Kaspáza 1 hraje ústřední roli v buněčné imunitě jako iniciátor zánětlivé reakce. Jakmile se aktivuje tvorbou zánětlivého komplexu, iniciuje prozánětlivou odpověď prostřednictvím štěpení a tím aktivaci dvou zánětlivých cytokinů, interleukinu 1β (IL-1β) a interleukinu 18 (IL-18), a také pyroptózu, programovanou cesta smrti lytických buněk prostřednictvím štěpení molekul gasderminu D. Dva zánětlivé cytokiny aktivované kaspázou-1 se uvolňují z buňky, aby dále vyvolaly zánětlivou odpověď v sousedních buňkách [4] .
Enzym je kódován genem CASP1 , který je lokalizován na dlouhém raménku (q-raménko) 11. chromozomu [5] . Enzym se skládá ze sekvence 404 aminokyselinových zbytků a má molekulovou hmotnost 45159 Da [6] .
Buňky exprimující kaspázu 1
Kaspáza 1 je díky evolučnímu konzervatismu zachována v mnoha eukaryotech živočišné říše . Vzhledem ke své roli v zánětlivé imunitní reakci je vysoce exprimován ve tkáních a orgánech zapojených do imunitní obrany, jako jsou játra , ledviny , slezina a krev ( neutrofily ) [7] [8] . Po infekci zánětlivá odpověď zvyšuje expresi CASP1 prostřednictvím mechanismu pozitivní zpětné vazby , který zvyšuje odpověď [8] .
Struktura
Kaspáza 1 je produkována jako zymogen (pro-kaspáza 1), který se pak může štěpit na podjednotky 20 kDa (p20) a 10 kDa (p10), které se pak stávají součástí aktivního enzymu. Aktivní kaspáza 1 obsahuje dva heterodimery p20 a p10. Kaspáza zahrnuje katalytickou doménu aktivního místa zahrnující podjednotky p20 i p10 [9] a doménu aktivace a náboru nekatalytické kaspázy ( CARD ). Interaguje s jinými proteiny obsahujícími doménu CARD, jako je apoptózou asociovaný CARD-obsahující Speck-like protein ( ASC ) a Nod-like receptor (NLR) NLRC4 , prostřednictvím interakcí domény CARD-CARD, zprostředkovávající zánětlivé reakce v mnoha onemocnění [3] [10] .
Provedené funkce
Proteolytické štěpení
Aktivovaná kaspáza 1 proteolyticky štěpí pro-IL-1p a pro-IL-18 na jejich aktivní formy, IL-1p a IL-18. Aktivní cytokiny vedou k zánětlivé reakci, která se objeví jako další. Kaspáza 1 také štěpí gasdermin D na jeho aktivní formu, což vede k pyroptóze [10] .
Zánětlivá reakce
Po zrání cytokiny iniciují následné signální události, aby vyvolaly prozánětlivou odpověď a také zvýšily expresi antivirového genu. Rychlost, specificita a typy odezvy závisí na přijatém signálu a také na proteinu senzoru, který jej přijal. Signály, které mohou zánětlivé buňky přijímat, zahrnují virovou dvouřetězcovou RNA , močovinu , volné radikály a další signály spojené s buněčnou hrozbou, dokonce i jako vedlejší produkty jiných cest imunitní odpovědi [11] .
Zralé cytokiny samy o sobě neobsahují nezbytné třídicí sekvence pro vstup do ER-Golgiho sekreční dráhy, a proto se z buňky konvenčními metodami neodstraňují. Teoreticky se však předpokládá, že uvolňování těchto prozánětlivých cytokinů je nezávislé na rozrušení buněk pyroptózou a ve skutečnosti jde o aktivní proces. Existují důkazy pro i proti této hypotéze. Skutečnost, že u mnoha typů buněk jsou cytokiny vylučovány, přestože nevykazují absolutně žádné známky pyroptózy, podporuje tuto hypotézu [12] [13] . Některé experimenty však ukazují, že nefunkční mutanti gasderminu D mají stále normální štěpení cytokinů, ale postrádají schopnost je vylučovat, což naznačuje, že k sekreci může být určitým způsobem skutečně nutná pyroptóza [14] .
Pyroptóza
Po zánětlivé reakci může aktivovaná kaspáza-1 vyvolat pyroptózu, lytickou formu buněčné smrti, v závislosti na přijatém signálu a také na specifické doméně inflammasomového proteinu, který ji přijal. Ačkoli pyroptóza může, ale nemusí být nutná pro kompletní zánětlivou odpověď, je zánětlivá reakce plně nutná, než dojde k pyroptóze. K vyvolání pyroptózy kaspáza-1 štěpí gasdermin D, který buď přímo, nebo prostřednictvím nějaké signální kaskády vede k pyroptóze [12] . Přesný mechanismus pyroptózy není znám [12] .
Další vlastnosti
Bylo také prokázáno, že kaspáza-1 vyvolává nekrózu a může také fungovat v různých vývojových stádiích. Studie podobného proteinu u myší poukazují na roli v patogenezi Huntingtonovy choroby . Alternativní sestřih genů vede k pěti variantám transkripce kódujících různé izoformy [15] . Nedávné studie ukázaly účast kaspázy-1 na podpoře smrti CD4 T buněk v důsledku infekce HIV , dvou významných událostí, které přispívají k progresi HIV a vedou k AIDS [16] [17] .
Nařízení
Aktivace
Kaspáza-1, obvykle ve své fyziologicky neaktivní formě zymogenu, je aktivována, když je sestavena do vláknitého zánětlivého komplexu ( inflammasom ) autoproteolýzou na podjednotky p10 a p20 [18] [19] . Inflammasom je kruhový komplex složený z trimerů specifických pro protein-proteinové signály, jako je rodina receptorů NLR a receptory AIM-1 (nepřítomné u melanomu), adaptorové proteiny, jako je ASC , a kaspáza, v tomto případě kaspáza 1. v některých případech, kdy signální proteiny obsahují své vlastní domény CARD, jako například v NLRP1 a NLRC4 , je interakce CARD-CARD přímá, tj. v komplexu není žádný adaptorový protein. Existují různé senzorické a adaptorové proteiny, jejichž různé kombinace poskytují odpovědi na zánětlivé reakce aktivované určitými signály. To umožňuje buňce mít různé koncentrace inflammasomů v závislosti na závažnosti přijímaného signálu [12] [20] .
Inhibice
Proteiny obsahující pouze doménu CARD (COP), jak jejich název napovídá, jsou proteiny, které obsahují pouze nekatalytické domény CARD. Vzhledem k důležitosti interakcí CARD-CARD při tvorbě zánětu je mnoho COP známými inhibitory aktivace kaspázy. Pro kaspázu-1 se geny zodpovědné za specifickou interakci komplexů COP-ICEBERG, COP1(ICE/pseudo-ICE) a INCA (inhibiční karta) nacházejí blízko lokusu a předpokládá se, že vznikly z duplikace genů a následné delece katalytických domén. I když všechny interagují s inflammasomem prostřednictvím interakce CARD-CARD, liší se v tom, jak plní své inhibiční funkce, a také v inhibiční účinnosti [19] [21] [22] .
Například ICEBERG vyvolává tvorbu filament kaspázy 1 a tím se vkládá do filament, ale nemá schopnost inhibovat aktivaci zánětlivých onemocnění. Místo toho se předpokládá, že inhibuje aktivaci kaspázy-1 tím, že interferuje s její interakcí s jinými důležitými proteiny obsahujícími doménu CARD [19] [21] [22] .
INCA na druhé straně přímo blokuje sestavení zánětu prostřednictvím asociace (zvětšení) oligomerů domén kaspázy CARD, a tím blokuje další polymeraci vláken zánětu [10] [21] [22] [23] .
Podobně POP proteiny (pyrin-only proteins) působí na regulaci aktivace kaspázy-1 inhibicí aktivace zánětlivého procesu, působí na mechanismus vazby a blokování PYD interakcí, které také hrají roli při vzniku zánětlivých onemocnění, i když přesné mechanismy stále nejsou přesně instalovány [22] [24] .
Viz také
Poznámky
- ↑ Thornberry NA, Bull HG, Calaycay JR, Chapman KT, Howard AD, Kostura MJ, Miller DK, Molineaux SM, Weidner JR, Aunins J. Pro zpracování interleukinu-1 beta v monocytech je zapotřebí nová heterodimerní cysteinová proteáza // Příroda: deník. - 1992. - Duben ( roč. 356 , č. 6372 ). - str. 768-774 . - doi : 10.1038/356768a0 . — PMID 1574116 .
- ↑ Cerretti DP, Kozlosky CJ, Mosley B., Nelson N., Van Ness K., Greenstreet TA, March CJ, Kronheim SR, Druck T., Cannizzaro LA Molecular cloning of the interleukin - 1 beta converting enzyme - 1992. - Duben ( roč. 256 , č. 5053 ). - S. 97-100 . - doi : 10.1126/science.1373520 . — PMID 1373520 .
- ↑ 1 2 Mariathasan S., Newton K., Monack DM, Vucic D., French DM, Lee WP, Roose-Girma M., Erickson S., Dixit VM Diferenciální aktivace zánětlivého nádoru pomocí adaptérů kaspázy-1 ASC a Ipaf ( anglicky) // Nature: journal. - 2004. - Červenec ( roč. 430 , č. 6996 ). - str. 213-218 . - doi : 10.1038/nature02664 . — PMID 15190255 .
- ↑ Jorgensen I., Miao EA Pyroptotická buněčná smrt brání intracelulárním patogenům // Immunological Reviews : journal. - 2015. - Květen ( roč. 265 , č. 1 ). - S. 130-142 . - doi : 10.1111/imr.12287 . — PMID 25879289 .
- ↑ HUGO Gene Nomenclature Commitee, HGNC: 1499 . Získáno 22. září 2017. Archivováno z originálu 22. září 2017.
- ↑ UniProt , P29466 . Získáno 13. září 2017. Archivováno z originálu 21. září 2017.
- ↑ Bakele M., Joos M., Burdi S., Allgaier N., Pöschel S., Fehrenbacher B., Schaller M., Marcos V., Kümmerle-Deschner J., Rieber N., Borregaard N., Yazdi A. , Hector A., Hartl D. Lokalizace a funkčnost inflammasomu v neutrofilech (anglicky) // The Journal of Biological Chemistry : journal. - 2014. - únor ( roč. 289 , č. 8 ). - str. 5320-5329 . - doi : 10.1074/jbc.M113.505636 . — PMID 24398679 .
- ↑ 1 2 Kumaresan V., Ravichandran G., Nizam F., Dhayanithi NB, Arasu MV, Al-Dhabi NA, Harikrishnan R., Arockiaraj J. Multifunkční kaspáza murrel 1, 2, 3, 8 a 9: Zachování, jedinečnost a jejich patogenem indukovaný expresní vzor // Fish & Shellfish Immunology: journal. - 2016. - únor ( vol. 49 ). - S. 493-504 . - doi : 10.1016/j.fsi.2016.01.008 . — PMID 26777895 .
- ↑ Wilson KP, Black JA, Thomson JA, Kim EE, Griffith JP, Navia MA, Murcko MA, Chambers SP, Aldape RA, Raybuck SA Struktura a mechanismus enzymu konvertujícího interleukin-1 beta // Nature : journal. - 1994. - Červenec ( roč. 370 , č. 6487 ). - str. 270-275 . - doi : 10.1038/370270a0 . — PMID 8035875 .
- ↑ 1 2 3 Lu A., Li Y., Schmidt FI, Yin Q., Chen S., Fu TM, Tong AB, Ploegh HL, Mao Y., Wu H. Molekulární základ polymerace kaspázy-1 a její inhibice a new capping mechanism (anglicky) // Nature Structural & Molecular Biology : journal. - 2016. - Květen ( roč. 23 , č. 5 ). - str. 416-425 . doi : 10.1038 / nsmb.3199 . — PMID 27043298 .
- ↑ Vezzani A., Maroso M., Balosso S., Sanchez MA, Bartfai T. Receptor IL-1 / Toll-like receptor signalizace při infekci, zánětu, stresu a neurodegeneraci hyperexcitability a záchvatů párů // Mozek, chování a imunita : deník. - 2011. - Říjen ( roč. 25 , č. 7 ). - S. 1281-1289 . - doi : 10.1016/j.bbi.2011.03.018 . — PMID 21473909 .
- ↑ 1 2 3 4 Vince JE, Silke J. Průnik buněčné smrti a aktivace zánětu // Cellular and Molecular Life Sciences: CMLS : journal. - 2016. - Sv. 73 , č. 11-12 . - str. 2349-2367 . - doi : 10.1007/s00018-016-2205-2 . — PMID 27066895 .
- ↑ Ainscough JS, Gerberick GF, Kimber I., Dearman RJ Zpracování interleukinu-1β je závislé na vápníkem zprostředkované interakci s kalmodulinem // The Journal of Biological Chemistry : journal. - 2015. - prosinec ( roč. 290 , č. 52 ). - S. 31151-31161 . - doi : 10.1074/jbc.M115.680694 . — PMID 26559977 .
- ↑ He WT, Wan H., Hu L., Chen P., Wang X., Huang Z., Yang ZH, Zhong CQ, Han J. Gasdermin D je vykonavatelem pyroptózy a je nezbytný pro sekreci interleukinu-1β ) // Buněčný výzkum : deník. - 2015. - prosinec ( roč. 25 , č. 12 ). - S. 1285-1298 . - doi : 10.1038/cr.2015.139 . — PMID 26611636 .
- ↑ Entrez Gen: CASP1 kaspáza 1, cysteinová peptidáza související s apoptózou (interleukin 1, beta, konvertáza) . (neurčitý)
- ↑ Doitsh G., Galloway NL, Geng X., Yang Z., Monroe KM, Zepeda O., Hunt PW, Hatano H., Sowinski S., Muñoz-Arias I., Greene WC Smrt buněk pyroptózou CD4 T- buněčná deplece při infekci HIV-1 (anglicky) // Nature : journal. - 2014. - Leden ( roč. 505 , č. 7484 ). - str. 509-514 . - doi : 10.1038/příroda12940 . — PMID 24356306 .
- ↑ Monroe KM, Yang Z., Johnson JR, Geng X., Doitsh G., Krogan NJ, Greene WC IFI16 DNA senzor je vyžadován pro smrt lymfoidních CD4 T buněk abortivně infikovaných HIV // Science : journal. - 2014. - Leden ( roč. 343 , č. 6169 ). - str. 428-432 . - doi : 10.1126/science.1243640 . — PMID 24356113 .
- ↑ Elliott JM, Rouge L., Wiesmann C., Scheer JM Krystalová struktura domény zymogenu prokaspázy-1 odhaluje vhled do autoaktivace zánětlivé kaspázy // The Journal of Biological Chemistry : journal. - 2009. - březen ( roč. 284 , č. 10 ). - S. 6546-6553 . - doi : 10.1074/jbc.M806121200 . — PMID 19117953 .
- ↑ 1 2 3 Humke EW, Shriver SK, Starovasnik MA, Fairbrother WJ, Dixit VM ICEBERG: nový inhibitor generace interleukinu-1beta (anglicky) // Cell : journal. - Cell Press , 2000. - Vol. 103 , č. 1 . - str. 99-111 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)00108-2 . — PMID 11051551 .
- ↑ Samarani S., Allam O., Sagala P., Aldabah Z., Jenabian MA, Mehraj V., Tremblay C., Routy JP, Amre D., Ahmad A. Nevyvážená produkce IL-18 a jeho antagonisty u lidských nemocí a jeho důsledky pro infekci HIV- 1 // Cytokin : deník. - Elsevier , 2016. - Červen ( vol. Cytokiny při zánětech, stárnutí, rakovině a obezitě ). - str. 38-51 . - doi : 10.1016/j.cyto.2016.01.006 . — PMID 26898120 .
- ↑ 1 2 3 Druilhe A., Srinivasula SM, Razmara M., Ahmad M., Alnemri ES Regulace generování IL-1beta pomocí Pseudo-ICE a ICEBERG, dva dominantní proteiny negativní domény náboru kaspázy (anglicky) // Cell Death and Differentiation : deník. - 2001. - Červen ( roč. 8 , č. 6 ). - S. 649-657 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4400881 . — PMID 11536016 .
- ↑ 1 2 3 4 Le HT, Harton JA Proteiny pouze pyrin a CARD jako regulátory funkcí NLR // Frontiers in Immunology : journal. - 2013. - 1. ledna ( vol. 4 ). — S. 275 . - doi : 10.3389/fimmu.2013.00275 . — PMID 24062743 .
- ↑ Lamkanfi M., Denecker G., Kalai M., D'hondt K., Meeus A., Declercq W., Saelens X., Vandenabeele P. INCA, nový protein domény náboru lidské kaspázy, který inhibuje tvorbu interleukinu-1beta ( English) // The Journal of Biological Chemistry : časopis. - 2004. - prosinec ( roč. 279 , č. 50 ). - S. 51729-51738 . - doi : 10.1074/jbc.M407891200 . — PMID 15383541 .
- ↑ Dorfleutner A., Talbott SJ, Bryan NB, Funya KN, Rellick SL, Reed JC, Shi X., Rojanasakul Y., Flynn DC, Stehlik C. Protein pouze PYRIN ze Shope Fibroma viru moduluje imunitní odpověď hostitele . ) // Virus Genes: journal. - 2007. - prosinec ( roč. 35 , č. 3 ). - str. 685-694 . - doi : 10.1007/s11262-007-0141-9 . — PMID 17676277 .