Kaspáza 1

Kaspáza 1 ( anglicky  Caspase-1 , zkr. CASP1 ), také interleukin-1 konvertující enzym (zkr. ICE z angl.  Interleukin-1 converting enzyme ) je proteolytický enzym , je prvním identifikovaným enzymem z velké rodiny cysteinu proteázy ( třída hydroláz ) je evolučně konzervovaný enzym , který proteolýzou štěpí další proteiny , jako jsou prekurzory zánětlivých cytokinů  - interleukin 1β a interleukin 18 , a je také induktorem pyroptózy , doprovázené proteolýzou gasderminu D s tvorbou aktivních zralé peptidy [1] [2] [3] .

Kaspáza 1 hraje ústřední roli v buněčné imunitě jako iniciátor zánětlivé reakce. Jakmile se aktivuje tvorbou zánětlivého komplexu, iniciuje prozánětlivou odpověď prostřednictvím štěpení a tím aktivaci dvou zánětlivých cytokinů, interleukinu 1β (IL-1β) a interleukinu 18 (IL-18), a také pyroptózu, programovanou cesta smrti lytických buněk prostřednictvím štěpení molekul gasderminu D. Dva zánětlivé cytokiny aktivované kaspázou-1 se uvolňují z buňky, aby dále vyvolaly zánětlivou odpověď v sousedních buňkách [4] .

Enzym je kódován genem CASP1  , který je lokalizován na dlouhém raménku (q-raménko) 11. chromozomu [5] . Enzym se skládá ze sekvence 404 aminokyselinových zbytků a má molekulovou hmotnost 45159 Da [6] .

Buňky exprimující kaspázu 1

Kaspáza 1 je díky evolučnímu konzervatismu zachována v mnoha eukaryotech živočišné říše . Vzhledem ke své roli v zánětlivé imunitní reakci je vysoce exprimován ve tkáních a orgánech zapojených do imunitní obrany, jako jsou játra , ledviny , slezina a krev ( neutrofily ) [7] [8] . Po infekci zánětlivá odpověď zvyšuje expresi CASP1 prostřednictvím mechanismu pozitivní zpětné vazby , který zvyšuje odpověď [8] .

Struktura

Kaspáza 1 je produkována jako zymogen (pro-kaspáza 1), který se pak může štěpit na podjednotky 20 kDa (p20) a 10 kDa (p10), které se pak stávají součástí aktivního enzymu. Aktivní kaspáza 1 obsahuje dva heterodimery p20 a p10. Kaspáza zahrnuje katalytickou doménu aktivního místa zahrnující podjednotky p20 i p10 [9] a doménu aktivace a náboru nekatalytické kaspázy ( CARD ). Interaguje s jinými proteiny obsahujícími doménu CARD, jako je apoptózou asociovaný CARD-obsahující Speck-like protein ( ASC ) a Nod-like receptor (NLR) NLRC4 , prostřednictvím interakcí domény CARD-CARD, zprostředkovávající zánětlivé reakce v mnoha onemocnění [3] [10] .

Provedené funkce

Proteolytické štěpení

Aktivovaná kaspáza 1 proteolyticky štěpí pro-IL-1p a pro-IL-18 na jejich aktivní formy, IL-1p a IL-18. Aktivní cytokiny vedou k zánětlivé reakci, která se objeví jako další. Kaspáza 1 také štěpí gasdermin D na jeho aktivní formu, což vede k pyroptóze [10] .

Zánětlivá reakce

Po zrání cytokiny iniciují následné signální události, aby vyvolaly prozánětlivou odpověď a také zvýšily expresi antivirového genu. Rychlost, specificita a typy odezvy závisí na přijatém signálu a také na proteinu senzoru, který jej přijal. Signály, které mohou zánětlivé buňky přijímat, zahrnují virovou dvouřetězcovou RNA , močovinu , volné radikály a další signály spojené s buněčnou hrozbou, dokonce i jako vedlejší produkty jiných cest imunitní odpovědi [11] .

Zralé cytokiny samy o sobě neobsahují nezbytné třídicí sekvence pro vstup do ER-Golgiho sekreční dráhy, a proto se z buňky konvenčními metodami neodstraňují. Teoreticky se však předpokládá, že uvolňování těchto prozánětlivých cytokinů je nezávislé na rozrušení buněk pyroptózou a ve skutečnosti jde o aktivní proces. Existují důkazy pro i proti této hypotéze. Skutečnost, že u mnoha typů buněk jsou cytokiny vylučovány, přestože nevykazují absolutně žádné známky pyroptózy, podporuje tuto hypotézu [12] [13] . Některé experimenty však ukazují, že nefunkční mutanti gasderminu D mají stále normální štěpení cytokinů, ale postrádají schopnost je vylučovat, což naznačuje, že k sekreci může být určitým způsobem skutečně nutná pyroptóza [14] .

Pyroptóza

Po zánětlivé reakci může aktivovaná kaspáza-1 vyvolat pyroptózu, lytickou formu buněčné smrti, v závislosti na přijatém signálu a také na specifické doméně inflammasomového proteinu, který ji přijal. Ačkoli pyroptóza může, ale nemusí být nutná pro kompletní zánětlivou odpověď, je zánětlivá reakce plně nutná, než dojde k pyroptóze. K vyvolání pyroptózy kaspáza-1 štěpí gasdermin D, který buď přímo, nebo prostřednictvím nějaké signální kaskády vede k pyroptóze [12] . Přesný mechanismus pyroptózy není znám [12] .

Další vlastnosti

Bylo také prokázáno, že kaspáza-1 vyvolává nekrózu a může také fungovat v různých vývojových stádiích. Studie podobného proteinu u myší poukazují na roli v patogenezi Huntingtonovy choroby . Alternativní sestřih genů vede k pěti variantám transkripce kódujících různé izoformy [15] . Nedávné studie ukázaly účast kaspázy-1 na podpoře smrti CD4 T buněk v důsledku infekce HIV , dvou významných událostí, které přispívají k progresi HIV a vedou k AIDS [16] [17] .

Nařízení

Aktivace

Kaspáza-1, obvykle ve své fyziologicky neaktivní formě zymogenu, je aktivována, když je sestavena do vláknitého zánětlivého komplexu ( inflammasom ) autoproteolýzou na podjednotky p10 a p20 [18] [19] . Inflammasom je kruhový komplex složený z trimerů specifických pro protein-proteinové signály, jako je rodina receptorů NLR a receptory AIM-1 (nepřítomné u melanomu), adaptorové proteiny, jako je ASC , a kaspáza, v tomto případě kaspáza 1. v některých případech, kdy signální proteiny obsahují své vlastní domény CARD, jako například v NLRP1 a NLRC4 , je interakce CARD-CARD přímá, tj. v komplexu není žádný adaptorový protein. Existují různé senzorické a adaptorové proteiny, jejichž různé kombinace poskytují odpovědi na zánětlivé reakce aktivované určitými signály. To umožňuje buňce mít různé koncentrace inflammasomů v závislosti na závažnosti přijímaného signálu [12] [20] .

Inhibice

Proteiny obsahující pouze doménu CARD (COP), jak jejich název napovídá, jsou proteiny, které obsahují pouze nekatalytické domény CARD. Vzhledem k důležitosti interakcí CARD-CARD při tvorbě zánětu je mnoho COP známými inhibitory aktivace kaspázy. Pro kaspázu-1 se geny zodpovědné za specifickou interakci komplexů COP-ICEBERG, COP1(ICE/pseudo-ICE) a INCA (inhibiční karta) nacházejí blízko lokusu a předpokládá se, že vznikly z duplikace genů a následné delece katalytických domén. I když všechny interagují s inflammasomem prostřednictvím interakce CARD-CARD, liší se v tom, jak plní své inhibiční funkce, a také v inhibiční účinnosti [19] [21] [22] .

Například ICEBERG vyvolává tvorbu filament kaspázy 1 a tím se vkládá do filament, ale nemá schopnost inhibovat aktivaci zánětlivých onemocnění. Místo toho se předpokládá, že inhibuje aktivaci kaspázy-1 tím, že interferuje s její interakcí s jinými důležitými proteiny obsahujícími doménu CARD [19] [21] [22] .

INCA na druhé straně přímo blokuje sestavení zánětu prostřednictvím asociace (zvětšení) oligomerů domén kaspázy CARD, a tím blokuje další polymeraci vláken zánětu [10] [21] [22] [23] .

Podobně POP proteiny (pyrin-only proteins) působí na regulaci aktivace kaspázy-1 inhibicí aktivace zánětlivého procesu, působí na mechanismus vazby a blokování PYD interakcí, které také hrají roli při vzniku zánětlivých onemocnění, i když přesné mechanismy stále nejsou přesně instalovány [22] [24] .

Viz také

• kaspáza
• pyroptóza
• zánětlivý

Poznámky

1. ↑ Thornberry NA, Bull HG, Calaycay JR, Chapman KT, Howard AD, Kostura MJ, Miller DK, Molineaux SM, Weidner JR, Aunins J. Pro zpracování interleukinu-1 beta v monocytech je zapotřebí  nová heterodimerní cysteinová proteáza  // Příroda: deník. - 1992. - Duben ( roč. 356 , č. 6372 ). - str. 768-774 . - doi : 10.1038/356768a0 . — PMID 1574116 .
2. ↑ Cerretti DP, Kozlosky CJ, Mosley B., Nelson N., Van Ness K., Greenstreet TA, March CJ, Kronheim SR, Druck T., Cannizzaro LA Molecular cloning of the interleukin  - 1 beta converting enzyme - 1992. - Duben ( roč. 256 , č. 5053 ). - S. 97-100 . - doi : 10.1126/science.1373520 . — PMID 1373520 .
3. ↑ 1 2 Mariathasan S., Newton K., Monack DM, Vucic D., French DM, Lee WP, Roose-Girma M., Erickson S., Dixit VM Diferenciální aktivace zánětlivého nádoru pomocí adaptérů kaspázy-1 ASC a Ipaf  ( anglicky)  // Nature: journal. - 2004. - Červenec ( roč. 430 , č. 6996 ). - str. 213-218 . - doi : 10.1038/nature02664 . — PMID 15190255 .
4. ↑ Jorgensen I., Miao EA Pyroptotická buněčná smrt brání intracelulárním patogenům  //  Immunological Reviews : journal. - 2015. - Květen ( roč. 265 , č. 1 ). - S. 130-142 . - doi : 10.1111/imr.12287 . — PMID 25879289 .
5. ↑ HUGO Gene Nomenclature Commitee, HGNC:  1499 . Získáno 22. září 2017. Archivováno z originálu 22. září 2017.
6. ↑ UniProt , P29466  . Získáno 13. září 2017. Archivováno z originálu 21. září 2017.
7. ↑ Bakele M., Joos M., Burdi S., Allgaier N., Pöschel S., Fehrenbacher B., Schaller M., Marcos V., Kümmerle-Deschner J., Rieber N., Borregaard N., Yazdi A. , Hector A., ​​​​Hartl D. Lokalizace a funkčnost inflammasomu v neutrofilech  (anglicky)  // The Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2014. - únor ( roč. 289 , č. 8 ). - str. 5320-5329 . - doi : 10.1074/jbc.M113.505636 . — PMID 24398679 .
8. ↑ 1 2 Kumaresan V., Ravichandran G., Nizam F., Dhayanithi NB, Arasu MV, Al-Dhabi NA, Harikrishnan R., Arockiaraj J. Multifunkční kaspáza murrel 1, 2, 3, 8 a 9: Zachování, jedinečnost a jejich patogenem indukovaný expresní vzor  //  Fish & Shellfish Immunology: journal. - 2016. - únor ( vol. 49 ). - S. 493-504 . - doi : 10.1016/j.fsi.2016.01.008 . — PMID 26777895 .
9. ↑ Wilson KP, Black JA, Thomson JA, Kim EE, Griffith JP, Navia MA, Murcko MA, Chambers SP, Aldape RA, Raybuck SA Struktura a mechanismus enzymu konvertujícího interleukin-1 beta  //  Nature : journal. - 1994. - Červenec ( roč. 370 , č. 6487 ). - str. 270-275 . - doi : 10.1038/370270a0 . — PMID 8035875 .
10. ↑ 1 2 3 Lu A., Li Y., Schmidt FI, Yin Q., Chen S., Fu TM, Tong AB, Ploegh HL, Mao Y., Wu H. Molekulární základ polymerace kaspázy-1 a její inhibice a new capping mechanism  (anglicky)  // Nature Structural & Molecular Biology  : journal. - 2016. - Květen ( roč. 23 , č. 5 ). - str. 416-425 . doi : 10.1038 / nsmb.3199 . — PMID 27043298 .
11. ↑ Vezzani A., Maroso M., Balosso S., Sanchez MA, Bartfai T. Receptor IL-1  / Toll-like receptor signalizace při infekci, zánětu, stresu a neurodegeneraci hyperexcitability a záchvatů párů  // Mozek, chování a imunita : deník. - 2011. - Říjen ( roč. 25 , č. 7 ). - S. 1281-1289 . - doi : 10.1016/j.bbi.2011.03.018 . — PMID 21473909 .
12. ↑ 1 2 3 4 Vince JE, Silke J. Průnik buněčné smrti a aktivace zánětu  //  Cellular and Molecular Life Sciences: CMLS : journal. - 2016. - Sv. 73 , č. 11-12 . - str. 2349-2367 . - doi : 10.1007/s00018-016-2205-2 . — PMID 27066895 .
13. ↑ Ainscough JS, Gerberick GF, Kimber I., Dearman RJ Zpracování interleukinu-1β je závislé na vápníkem zprostředkované interakci s kalmodulinem  // The  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2015. - prosinec ( roč. 290 , č. 52 ). - S. 31151-31161 . - doi : 10.1074/jbc.M115.680694 . — PMID 26559977 .
14. ↑ He WT, Wan H., Hu L., Chen P., Wang X., Huang Z., Yang ZH, Zhong CQ, Han J. Gasdermin D je vykonavatelem pyroptózy a je nezbytný pro sekreci interleukinu-1β  )  // Buněčný výzkum : deník. - 2015. - prosinec ( roč. 25 , č. 12 ). - S. 1285-1298 . - doi : 10.1038/cr.2015.139 . — PMID 26611636 .
15. ↑ Entrez Gen: CASP1 kaspáza 1, cysteinová peptidáza související s apoptózou (interleukin 1, beta, konvertáza) . (neurčitý)
16. ↑ Doitsh G., Galloway NL, Geng X., Yang Z., Monroe KM, Zepeda O., Hunt PW, Hatano H., Sowinski S., Muñoz-Arias I., Greene WC Smrt buněk pyroptózou CD4 T- buněčná deplece při infekci HIV-1  (anglicky)  // Nature : journal. - 2014. - Leden ( roč. 505 , č. 7484 ). - str. 509-514 . - doi : 10.1038/příroda12940 . — PMID 24356306 .
17. ↑ Monroe KM, Yang Z., Johnson JR, Geng X., Doitsh G., Krogan NJ, Greene WC IFI16 DNA senzor je vyžadován pro smrt lymfoidních CD4 T buněk abortivně infikovaných HIV  //  Science : journal. - 2014. - Leden ( roč. 343 , č. 6169 ). - str. 428-432 . - doi : 10.1126/science.1243640 . — PMID 24356113 .
18. ↑ Elliott JM, Rouge L., Wiesmann C., Scheer JM Krystalová struktura domény zymogenu prokaspázy-1 odhaluje vhled do autoaktivace zánětlivé kaspázy  // The  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2009. - březen ( roč. 284 , č. 10 ). - S. 6546-6553 . - doi : 10.1074/jbc.M806121200 . — PMID 19117953 .
19. ↑ 1 2 3 Humke EW, Shriver SK, Starovasnik MA, Fairbrother WJ, Dixit VM ICEBERG: nový inhibitor generace interleukinu-1beta  (anglicky)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2000. - Vol. 103 , č. 1 . - str. 99-111 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)00108-2 . — PMID 11051551 .
20. ↑ Samarani S., Allam O., Sagala P., Aldabah Z., Jenabian MA, Mehraj V., Tremblay C., Routy JP, Amre D., Ahmad A. Nevyvážená produkce IL-18 a jeho antagonisty u lidských nemocí a jeho důsledky pro infekci  HIV- 1 //  Cytokin : deník. - Elsevier , 2016. - Červen ( vol. Cytokiny při zánětech, stárnutí, rakovině a obezitě ). - str. 38-51 . - doi : 10.1016/j.cyto.2016.01.006 . — PMID 26898120 .
21. ↑ 1 2 3 Druilhe A., Srinivasula SM, Razmara M., Ahmad M., Alnemri ES Regulace generování IL-1beta pomocí Pseudo-ICE a ICEBERG, dva dominantní proteiny negativní domény náboru kaspázy  (anglicky)  // Cell Death and Differentiation  : deník. - 2001. - Červen ( roč. 8 , č. 6 ). - S. 649-657 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4400881 . — PMID 11536016 .
22. ↑ 1 2 3 4 Le HT, Harton JA Proteiny pouze pyrin a CARD jako regulátory funkcí NLR  //  Frontiers in Immunology : journal. - 2013. - 1. ledna ( vol. 4 ). — S. 275 . - doi : 10.3389/fimmu.2013.00275 . — PMID 24062743 .
23. ↑ Lamkanfi M., Denecker G., Kalai M., D'hondt K., Meeus A., Declercq W., Saelens X., Vandenabeele P. INCA, nový protein domény náboru lidské kaspázy, který inhibuje tvorbu interleukinu-1beta  ( English)  // The Journal of Biological Chemistry  : časopis. - 2004. - prosinec ( roč. 279 , č. 50 ). - S. 51729-51738 . - doi : 10.1074/jbc.M407891200 . — PMID 15383541 .
24. ↑ Dorfleutner A., ​​​​Talbott SJ, Bryan NB, Funya KN, Rellick SL, Reed JC, Shi X., Rojanasakul Y., Flynn DC, Stehlik C. Protein pouze PYRIN ze Shope Fibroma viru moduluje imunitní odpověď hostitele  . )  // Virus Genes: journal. - 2007. - prosinec ( roč. 35 , č. 3 ). - str. 685-694 . - doi : 10.1007/s11262-007-0141-9 . — PMID 17676277 .