BCL6

BCL6
Dostupné struktury
PNROrtologické vyhledávání: PDBe RCSB
Identifikátory
Symboly BCL6 , BCL5, BCL6A, LAZ3, ZBTB27, ZNF51, B-buňka CLL/lymfom 6, B-buňka CLL/lymfom 6, transkripční represor, BCL6 transkripční represor
Externí ID OMIM: 109565 MGI: 107187 HomoloGene: 7640 GeneCards: 604
Profil exprese RNA


Více informací
ortology
Druhy Člověk Myš
Entrez

604

12053

Soubor

ENSG00000113916

ENSMUSG00000022508

UniProt

P41182

P41183

RefSeq (mRNA)

NM_001130845
NM_001134738
NM_001706
NM_138931

NM_009744
NM_001348026

RefSeq (protein)

NP_001124317
NP_001128210
NP_001697

NP_001334955
NP_033874

Locus (UCSC) Chr 3: 187,72 - 187,75 Mb Chr 16: 23,78 – 23,81 Mb
Vyhledávání PubMed [jeden] [2]
Upravit (člověk)Upravit (myš)

BCL6 nebo B-buněčný lymfomový protein 6 je transkripční faktor , který je u lidí kódován genem BCL6 , protoonkogenem . Homologní geny byly nalezeny u myší ( Mus musculus ) a potkanů ​​( Rattus norvegicus ). BCL6 je nutný pro tvorbu germinálních center v lymfoidních folikulech. Exprese BCL6 je narušena přibližně u 40 % případů difuzního velkobuněčného B-lymfomu a 5–10 % případů folikulárního lymfomu [1] .

Struktura genů a proteinů

Gen BCL6 byl objeven v roce 1993 jako gen, jehož struktura je často narušena v chromozomálních translokacích charakteristických pro B-buněčné non-Hodgkinovy ​​lymfomy [2] . Vědci, kteří jej objevili, navrhli název BCL6 ( anglicky  B-cell lymphoma 6 , B-cell lymphoma 6), protože věřili, že gen hraje roli v patogenezi některých lymfomů. Ve stejném roce byl gen klonován [3] . BCL6 byl objeven několikrát pod různými názvy: LAZ3 [4] , BCL5 [5] atd.

Gen BCL6 kóduje protein o délce 706 aminokyselinových zbytků a vypočtené molekulové hmotnosti asi 79 kDa [6] , nicméně během elektroforézy na polyakrylamidovém gelu se BCL6 chová jako protein s molekulovou hmotností asi 95 kDa [7] . Protein obsahuje BTB/POZ doménu v N-terminální části molekuly a 6 zinkových prstů (C2H2) DNA-vazebných motivů v C-terminální části molekuly. To nám umožňuje přiřadit tento protein rodině transkripčních faktorů BTB/ZF ( BTB/POZ/zinkový prst ) .  Ve střední části molekuly proteinu jsou 3 motivy PEST, které regulují stabilitu a aktivitu BCL6. Stejně jako ostatní členové rodiny BTB/ZF tvoří BCL6 dimery díky interakci BTB/POZ domén dvou molekul [8] .

Distribuce a intracelulární lokalizace

Ačkoli BCL6 mRNA byla nalezena v mnoha tkáních , protein je syntetizován hlavně v B- a T-lymfocytech a v primárních nezralých dendritických buňkách [6] . Maximální množství proteinu je v lymfocytech germinálních center [9] . Přechodné zvýšení BCL6 bylo zjištěno v pre-B buňkách po aktivaci receptoru pre-B buněk [10] . BCL6 je jaderný fosfoprotein [11] .

Nařízení

Transkripční regulace

Exprese BCL6 je během diferenciace B buněk přísně regulována . BCL6 mRNA je přítomna v naivních B-lymfocytech, ale protein v nich ještě není syntetizován. Množství mRNA a proteinu se zvyšuje v subpopulaci naivních B-lymfocytů, které se setkaly se svými specifickými antigeny .

Je známo, že transkripční faktory aktivují a potlačují transkripci genu BCL6 . Transkripční aktivátory BCL6 zahrnují IRF8 [12] , FoxO1 [13] FoxO3a [14] a FoxO4 [15] .

Mezi transkripční represory BCL6 patří:

Regulace na posttranskripční úrovni

BCL6 je fosforylován kinázami ERK-1 a ERK-2 na aminokyselinových zbytcích Ser 333 a Ser343 v reakci na stimulaci antigenního receptoru , což vede k jeho rychlému štěpení ubikvitin-proteazomálním systémem [18] . Kromě toho může být protein fosforylován ATM kinázou v reakci na poškození DNA, což také vede k jeho degradaci proteazomem [19] .

BCL6 podléhá regulační acetylaci na aminokyselinových zbytcích v motivech PEST, což inhibuje jeho aktivitu [20] .

Funkce

Informace o normálních funkcích BCL6 byly získány v experimentech na myších, u kterých byl tento gen uměle inaktivován . Vývoj B- a T-buněk, stejně jako lymfoidních orgánů, probíhal u těchto myší normálně. T-dependentní syntéza protilátek u nich však byla narušena kvůli neschopnosti B buněk tvořit zárodečná centra. V důsledku toho nedošlo k žádným procesům somatické hypermutageneze a zvýšení afinity protilátek, které se běžně vyskytují jako součást imunitní odpovědi . Kromě toho byly u myší pozorovány zánětlivé reakce v mnoha orgánech, charakteristické pro Th2-dependentní hyperimunitní odpověď [21] [22] .

Transkripční represe

BCL6 je transkripční represor mnoha genů zapojených do přenosu signálu z B-buněčného receptoru , CD40 , toll-like receptorů , apoptózy, reakce na stres poškozující DNA a dalších procesů [23] . ZF doména BCL6 se váže na specifické nukleotidové sekvence v promotorech cílových genů, zatímco její další domény zajišťují tvorbu komplexů s jinými korepresorovými proteiny, jako jsou NCOR1, NCOR2, BCOR, MTA3, CTBP1. Kromě toho se BCL6 může vázat na DNA ne přímo, ale prostřednictvím interakcí s jinými transkripčními faktory. Například BCL6 rozpoznává faktor Miz-1 spojený s promotorem genu CDKN1A a potlačuje jeho transkripci [24] . Mechanismus inhibičního účinku BCL6 na transkripci zahrnuje nábor histondeacetylázových komplexů typu I a typu II k promotorům cílových genů , a to buď přímo, nebo pomocí korepresorů [8] .

Cílové geny

K hledání genů pod kontrolou BCL6 se využívá kombinace metod imunoprecipitace chromatinu a profilování transkriptomu . Podle různých zdrojů BCL6 řídí transkripci několika set až tisíce genů v B-lymfocytech germinálních center [8] . Zejména CD80 [25] , PRDM1 [26] , p53 [27] , NFKB1 (p105) [28] , CD44 , CD69 , CCL3 , IFITM1 , CXCR4 geny , cyklin D2 a CDKN1B (p27) [29] .

Role ve vývoji nemocí

Akutní lymfoblastická leukémie

BCL6 hraje zvláštní roli ve vývoji a udržování populace nádorových buněk u akutní lymfoblastické leukémie . Je tedy známo, že během terapie inhibitory tyrosinkinázy (například imatinibem ) začnou nádorové buňky BCR-ABL1 + syntetizovat BCL6 ve větším množství. Je to způsobeno potlačením aktivity signální dráhy PI3K/AKT a aktivací transkripčních faktorů FoxO. BCL6 inhibuje transkripci p53, což činí buňky méně náchylnými k poškození DNA, chrání je před apoptózou a v konečném důsledku vede k rozvoji lékové rezistence. V tomto ohledu bylo navrženo použití kombinace inhibitorů BCR-ABL1 a BCL6 [15] .

Poznámky

  1. ↑ BCL6 v databázi OMIM (odkaz není dostupný) . Získáno 3. 5. 2013. Archivováno z originálu 18. 5. 2013. 
  2. ↑ Baron BW, Nucifora G., McCabe N., Espinosa R. 3rd, Le Beau MM, McKeithan TW Identifikace genu spojeného s opakujícími se chromozomálními translokacemi t(3;14)(q27;q32) a t(3;22 ))(q27;q11) u B-buněčných lymfomů  // Proč Natl Acad Sci US A. - 1993. - T. 90 , no. 11 . - S. 5262-5266 . — PMID 8506375 .
  3. ↑ Ye BH, Rao PH, Chaganti RS, Dalla-Favera R. Klonování bcl-6, lokusu účastnícího se chromozomových translokací ovlivňujících pás 3q27 u B-buněčného lymfomu  // Cancer Res. - 1993. - T. 53 , no. 12 . - S. 2732-2735 . — PMID 8504412 .
  4. ↑ Kerckaert JP, Deweindt C., Tilly H., Quief S., Lecocq G., Bastard C. LAZ3, nový gen kódující zinkový prst, je narušen opakujícími se translokacemi chromozomu 3q27 v lidských lymfomech // Nat Genet. - 1993. - V. 5 , čís. 1 . - S. 66-70 . — PMID 8220427 .
  5. ↑ Miki T., Kawamata N., Arai A., Ohashi K., Nakamura Y., Kato A., Hirosawa S., Aoki N. Molekulární klonování bodu zlomu pro translokaci 3q27 u B-buněčných lymfomů a leukémií  // Krev . - 83, 1994. - Vydání. 1 . - S. 217-222 . — PMID 8274736 .
  6. ↑ 1 2 BCL6 v databázi UniProt (odkaz není k dispozici) . Získáno 3. 5. 2013. Archivováno z originálu 18. 5. 2013. 
  7. ↑ Chang CC, Ye BH, Chaganti RS, Dalla-Favera R. BCL-6, protein POZ/zinc-finger, je sekvenčně specifický transkripční represor  // Proč Natl Acad Sci US A. - 1996. - T. 93 , vydání. 14 . - S. 6947-6952 . — PMID 8692924 . Archivováno 25. května 2021.
  8. ↑ 1 2 3 4 Basso K., Dalla-Favera R. Role BCL6 v normálních a transformovaných germinálních centrech B buněk // Immunol Rev. - 2012. - T. 247 , č.p. 1 . - S. 172-183 . - doi : 10.1111/j.1600-065X.2012.01112.x . — PMID 22500840 .
  9. ↑ Shaffer AL, Yu X., He Y., Boldrick J., Chan EP, Staudt LM BCL-6 potlačuje geny, které fungují při diferenciaci lymfocytů, zánětu a kontrole buněčného cyklu // Imunita. - 2000. - T. 13 , no. 2 . - S. 199-212 . — PMID 10981963 .
  10. ↑ Duy C., Yu JJ, Nahar R., Swaminathan S., Kweon SM, Polo JM, Valls E., Klemm L., Shojaee S., Cerchietti L., Schuh W., Jäck HM, Hurtz C., Ramezani -Rad P., Herzog S., Jumaa H., Koeffler HP, de Alborán IM, Melnick AM, Ye BH, Müschen M. BCL6 je rozhodující pro vývoj různorodého primárního repertoáru B buněk  // J Exp Med. - 2010. - T. 207 , č. 6 . - S. 1209-1221 . - doi : 10.1084/jem.20091299 . — PMID 20498019 .
  11. ↑ Onizuka T., Moriyama M., Yamochi T., Kuroda T., Kazama A., Kanazawa N., Sato K., Kato T., Ota H., Mori S. BCL-6 genový produkt, 92-to 98-kD jaderný fosfoprotein, je vysoce exprimován v B buňkách zárodečných center a jejich neoplastických protějšcích  // Krev. - 1995. - T. 86 , no. 1 . - S. 28-37 . — PMID 7795234 .
  12. ↑ Lee CH, Melchers M., Wang H., Torrey TA, Slota R., Qi CF, Kim JY, Lugar P., Kong HJ, Farrington L., van der Zouwen B., Zhou JX, Lougaris V., Lipsky PE, Grammer AC, Morse HC 3. Regulace genového programu germinálního centra interferonovým (IFN) regulačním faktorem 8/IFN consensus sequence-binding protein  // J Exp Med. - 2006. - T. 203 , č. 1 . - S. 63-72 . — PMID 16380510 .
  13. ↑ Nahar R., Ramezani-Rad P., Mossner M., Duy C., Cerchietti L., Geng H., Dovat S., Jumaa H., Ye BH, Melnick A., Müschen M. Pre-B buněčný receptor -zprostředkovaná aktivace BCL6 indukuje pre-B buněčný klid prostřednictvím transkripční represe MYC // Krev. - 2011. - T. 118 , č.p. 15 . - S. 4174-8 . - doi : 10.1182/krev-2011-01-331181 . — PMID 21856866 .
  14. ↑ Fernández de Mattos S., Essafi A., Soeiro I., Pietersen AM, Birkenkamp KU, Edwards CS, Martino A., Nelson BH, Francis JM, Jones MC, Brosens JJ, Coffer PJ, Lam EW FoxO3a a BCR-ABL regulují transkripci cyklinu D2 prostřednictvím mechanismu závislého na STAT5/BCL6  // Mol Cell Biol. - 2004. - T. 24 , no. 22 . - S. 10058-71 . — PMID 15509806 .
  15. ↑ 1 2 Duy C., Hurtz C., Shojaee S., Cerchietti L., Geng H., Swaminathan S., Klemm L., Kweon SM, Nahar R., Braig M., Park E., Kim YM, Hofmann WK, Herzog S., Jumaa H., Koeffler HP, Yu JJ, Heisterkamp N., Graeber TG, Wu H., Ye BH, Melnick A., Müschen M. BCL6 umožňuje buňkám akutní lymfoblastické leukémie Ph+ přežít BCR-ABL1 kinázu inhibice  // Příroda. - 2011. - T. 473 , č.p. 7347 . - S. 384-8 . - doi : 10.1038/nature09883 . — PMID 21593872 .
  16. ↑ Saito M., Gao J., Basso K., Kitagawa Y., Smith PM, Bhagat G., Pernis A., Pasqualucci L., Dalla-Favera R. Signální dráha zprostředkovávající downregulaci BCL6 v germinálních centrech B buněk je blokován změnami genu BCL6 u lymfomu B buněk // Cancer Cell. - 2007. - T. 12 , no. 3 . - S. 280-292 . — PMID 17785208 .
  17. ↑ Walker SR, Nelson EA, Frank DA STAT5 potlačuje expresi BCL6 vazbou na regulační oblast často mutovanou u lymfomů // Onkogen. - 2007. - T. 26 , no. 2 . - S. 224-233 . — PMID 16819511 .
  18. ↑ Niu H., Ye BH, Dalla-Favera R. Signalizace antigenního receptoru indukuje fosforylaci zprostředkovanou MAP kinázou a degradaci transkripčního faktoru BCL-6  // Genes Dev. - 1998. - T. 12 , no. 13 . - S. 1953-1961 . — PMID 9649500 .
  19. ↑ Phan RT, Saito M., Kitagawa Y., Means AR, Dalla-Favera R. Genotoxický stres reguluje expresi protoonkogenu Bcl6 v germinálních centrech B buněk // Nat Immunol. - 2007. - T. 8 , no. 10 . - S. 1132-1139 . — PMID 17828269 .
  20. ↑ Bereshchenko OR, Gu W., Dalla-Favera R. Acetylace inaktivuje transkripční represor BCL6 // Nat Genet. - 2002. - T. 32 , no. 4 . - S. 606-613 . — PMID 12402037 .
  21. ↑ Ye BH, Cattoretti G., Shen Q., Zhang J., Hawe N., de Waard R., Leung C., Nouri-Shirazi M., Orazi A., Chaganti RS, Rothman P., Stall AM, Pandolfi PP, Dalla-Favera R. Protoonkogen BCL-6 řídí tvorbu zárodečných center a zánět typu Th2 // Nat Genet. - 1997. - T. 16 , no. 2 . - S. 161-170 . — PMID 9171827 .
  22. ↑ Dent AL, Shaffer AL, Yu X., Allman D., Staudt LM Kontrola zánětu, exprese cytokinů a tvorby zárodečných center pomocí BCL-6 // Science. - 1997. - T. 276 , č. 5312 . - S. 589-592 . — PMID 9110977 .
  23. ↑ Basso K., Saito M., Sumazin P., Margolin AA, Wang K., Lim WK, Kitagawa Y., Schneider C., Alvarez MJ, Califano A., Dalla-Favera R. Integrovaný biochemický a výpočetní přístup identifikuje BCL6 přímé cílové geny řídící více cest v normálních B buňkách zárodečných center  // Krev. - 2010. - T. 115 , č.p. 5 . - S. 975-984 . - doi : 10.1182/krev-2009-06-227017 . — PMID 19965633 . Archivováno z originálu 8. března 2021.
  24. ↑ Phan RT, Saito M., Basso K., Niu H., Dalla-Favera R. BCL6 interaguje s transkripčním faktorem Miz-1 za účelem potlačení inhibitoru cyklin-dependentní kinázy p21 a zastavení buněčného cyklu v B buňkách zárodečných center // Nat Immunol. - 2005. - T. 6 , no. 10 . - S. 1054-1060 . — PMID 16142238 .
  25. ↑ Niu H., Cattoretti G., Dalla-Favera R. BCL6 řídí expresi B7-1/CD80 kostimulačního receptoru v B buňkách zárodečných center  // J Exp Med. - 2003. - T. 198 , vydání. 2 . - S. 211-221 . — PMID 12860928 .
  26. ↑ Tunyaplin C., Shaffer AL, Angelin-Duclos CD, Yu X., Staudt LM, Calame KL Přímá represe prdm1 pomocí Bcl-6 inhibuje plazmocytární diferenciaci // J Immunol. - 2004. - T. 173 , vydání. 2 . - S. 1158-1165 . — PMID 15240705 .
  27. ↑ Phan RT, Dalla-Favera R. Proto-onkogen BCL6 potlačuje expresi p53 v B-buňkách germinálního centra // Nature. - 2004. - T. 432 , č.p. 7017 . - S. 635-639 . — PMID 15577913 .
  28. ↑ Li Z., Wang X., Yu RY, Ding BB, Yu JJ, Dai XM, Naganuma A., Stanley ER, Ye BH BCL-6 negativně reguluje expresi podjednotky NF-kappaB1 p105/p50  // J Immunol. - 2005. - T. 174 , č. 1 . - S. 205-14 . — PMID 15611242 .
  29. ↑ Shaffer AL, Yu X., He Y., Boldrick J., Chan EP, Staudt LM BCL-6 potlačuje geny, které fungují při diferenciaci lymfocytů, zánětu a kontrole buněčného cyklu // Imunita. - 2000. - T. 13 , no. 2 . - S. 199-212 . — PMID 10981963 .