| GM 2 gangliosidóza, AB varianta | |
|---|---|
| MKN-10 | E 75,0 |
| MKB-10-KM | E75.0 |
| MKN-9 | 330,1 |
| OMIM | 272750 |
| NemociDB | 32644 |
| eMedicine | ped/3016 |
| Pletivo | D049290 |
GM 2 gangliosidóza, AB varianta ( angl. GM2-gangliosidosis, AB varianta ) je vzácná autozomálně recesivní metabolická porucha spojená s mutací genu GM2A . Vyznačuje se normální aktivitou β-hexosaminidázy A a B a je důsledkem nedostatku aktivátoru ( proteinového kofaktoru ) [1] [2] nezbytného pro realizaci enzymatické aktivity ve vztahu k substrátu [3] . Nemoc se klinicky projevuje progresivní destrukcí nervových buněk v mozku a míše .
Kromě AB varianty GM 2 gangliosidózy se v klinické praxi setkáváme s dalšími onemocněními s podobným fenotypem : Tay-Sachsova choroba a Sandhoffova choroba . Všechny tři varianty jsou klasifikovány jako GM 2 gangliosidóza , protože každé onemocnění je samostatný molekulární defekt v aktivaci lysozomálního enzymu beta-hexosaminidázy.
Klinický obraz prvního dědičného onemocnění ze skupiny lysozomálních střádavých chorob ( Tay-Sachsova choroba ) byl popsán v roce 1881 [4] .
Koncem 60. a začátkem 70. let byl objeven enzymový defekt, který způsobuje vývoj fenotypu Tay-Sachsovy choroby . Později byl vyvinut test na TSD (z angl. Tay-Sachs disease ) a Tay-Sachsova choroba se stává modelem pro „hromadný screening “ v lékařské genetice . Toto onemocnění se tak stalo výzkumným modelem pro pochopení mechanismu a možné prevence všech autozomálních genetických poruch [5] [6] .
AB varianta byla klinicky popsána krátce po zveřejnění biochemické charakterizace Tay-Sachsovy choroby v roce 1969. Zpočátku byla nemoc považována za variantu mutace alel genu eng. HEXA však v roce 1971 Konrad Sandhoff ( německy Konrad Sandhoff ) popsal tento symptomový komplex jako AB variantu GM 2 gangliosidózy [7] . Screeningové studie lysozomových enzymů u pacientů s fenotypem Tay-Sachsovy choroby odhalily několik neobvyklých falešně negativních případů – kdy byla na pozadí charakteristických klinických příznaků zaznamenána normální aktivita enzymů. V jiných případech měli rodiče, kteří po screeningu nebyli identifikováni jako přenašeči Tay-Sachsovy choroby, děti s příznaky klasické infantilní formy onemocnění [8] .
Nakonec bylo zjištěno, že GM 2 gangliosidóza může být způsobena mutacemi ve třech různých genech, z nichž jeden je proteinový kofaktor (aktivátor beta-hexosaminidázy A). Onemocnění způsobené mutací genu odpovědného za syntézu tohoto aktivátorového proteinu se nazývalo AB varianta GM 2 gangliosidózy [9] . V roce 1992 byl gen GM2A lokalizován na chromozomu 5 [10] a přesný lokus byl určen následující rok [1] .
Gen GM2A obsahuje „instrukce“ potřebné pro syntézu proteinu zvaného aktivátor GM 2 . Tento proteinový kofaktor je nezbytný pro aktivaci a normální funkci beta-hexosaminidázy A. Defekt v aktivaci lysozomálního enzymu beta-hexosaminidázy vede k akumulaci derivátů mastných kyselin uvnitř buněk [2] - gangliosidu GM 2 a globosidu . Onemocnění většinou končí smrtí v raném dětství.
Onemocnění se dědí, stejně jako velká většina lysozomálních střádavých onemocnění , autozomálně recesivním způsobem dědičnosti [3] . Vyskytuje se tedy se stejnou frekvencí jak u mužů , tak u žen .
Autozomálně recesivní dědičnost v praxi znamená, že defektní gen je umístěn na jednom ze dvou alelických autozomů . Nemoc se klinicky manifestuje pouze tehdy, když oba autozomy, získané jeden po druhém od otce a matky, jsou pro tento gen defektní. Stejně jako ve všech případech autozomálně recesivní dědičnosti platí, že pokud jsou oba rodiče nositeli defektního genu, pak pravděpodobnost zdědění nemoci u potomků je 1 ku 4. V průměru jsou tedy tři děti bez klinických známek projevů genové nemoci. na postižené dítě v takové rodině. Ve schématu modrá označuje zdravé, fialová - nositele defektního genu, červená - GM 2 gangliosidózu (dva defektní geny stejné alely 11q 15,5). Modrý kruh označuje normální gen, červený kruh označuje defektní.
Podle Mezinárodní klasifikace nemocí desáté revize ( MKN-10 ) existují:
Klinické příznaky a fenotyp gangliosidózy AB varianty GM 2 jsou shodné s infantilní formou Tay-Sachsovy choroby, až na to, že výsledek testu ukazuje normální hladinu aktivity enzymu beta-hexosaminidázy A [1] . Infantilní forma Sandhoffovy choroby má také podobné příznaky a prognózu, až na to, že studie odhaluje deficit beta-hexosaminidázy A a B. Kojenci s touto variantou onemocnění se obvykle vyvíjejí normálně až do věku 3 až 6 měsíců. Pak se na pozadí celkové pohody zpomaluje tělesný vývoj a slábne síla svalů, které dítě používá k pohybu. Taková miminka ztrácejí dříve získané motorické dovednosti: převracení, plazení, sezení. Jak nemoc postupuje, dítě vyvine křeče , snížené vidění a sluch , mentální retardaci a paralýzu .
Vyšetření fundusu odhalí přítomnost charakteristické třešňově červené skvrny na centrální fovea sítnice , což lze interpretovat jako příznak onemocnění charakteristické pro toto onemocnění. Vznik zvláštní třešňově červené skvrny na sítnici zaznamenal Warren Tay v roce 1881, když popisoval chorobu později nazývanou Tay-Sachsova choroba.
Prognóza AB varianty GM 2 gangliosidózy je stejná jako u infantilní formy Tay-Sachsovy choroby: děti umírají v kojeneckém nebo raném dětství.
| Lysozomální střádavá onemocnění | |
|---|---|
| Mukopolysacharidózy (MPS) |
|
| mukolipidózy (ML) | |
| Sfingolipidózy | |
| Oligosacharidózy |
|
| Voskové lipofuscinózní neurony | |
| jiný | |