Strategies for Engineered Negligible Senescence neboli SENS je termín vytvořený gerontologem Aubrey de Grey, který označuje soubor lékařských regeneračních terapií plánovaných ve vývoji nebo již ve vývoji, navržených k pravidelné nápravě poškození způsobeného změnami souvisejícími s věkem [1] ] . Hlavním cílem komplexu terapií je dosažení zanedbatelného stárnutí oddálením nemocí souvisejících s věkem při opakování terapií pacienty.
Konečným cílem SENS je eliminovat nemoci spojené se stárnutím a senilní křehkostí opakovaným snižováním senilních změn v těle. Navrhuje se toho dosáhnout řadou periodických lékařských intervencí zaměřených na obnovu, prevenci nebo eliminaci všech typů molekulárního nebo buněčného poškození, které vede k rozvoji věkem podmíněných patologií a degenerací.
Zatímco mnoho gerontologů to považuje za hodné diskuse [2] , a konference SENS ukazují důležitý výzkum v této oblasti, někteří tvrdí, že konečné cíle Grayova programu jsou příliš spekulativní pro současnou úroveň technologií, a označují program jako „fantasy, nikoli věda“ [3] . Sám Gray přitom v roce 2006 osobně zhodnotil šanci na dosažení cílů SENS s dostatečnými finančními prostředky na dalších 25 let, pouze 50 % [4] . V gerontologii jsou strategie SENS vnímány jako okrajové [5] [6] .
Strategie vycházejí z již známých příčin stárnutí lidských buněk a tkání a zahrnují 7 hlavních oblastí [7] . Strategie přitom vycházejí z předpokladu, že stárnutí je pouze souborem poškození nahromaděných v průběhu let a nebere v úvahu hypoteticky možné geneticky (a epigeneticky) podmíněné faktory stárnutí, mezi které mohou patřit fenotypové změny, ke kterým dochází. v těle s věkem.
Mutace v jaderné DNA a epigenetické mutace v buňce mohou zapínat nebo vypínat jednotlivé geny , měnit jejich expresi a také vést ke změnám v syntetizovaných proteinech. To vše narušuje výkonnost buněk a v nejhorších případech může vést až ke vzniku zhoubných nádorů . Mutace jsou také schopny generovat buňky , které nejsou schopné dělení. Takové buňky mohou poškodit okolní buňky. Zničení takových buněk může eliminovat poškození okolních buněk.
Nerakovinové buněčné mutace se hromadí s věkem a mohou mít dopad na nemoci související s věkem. Existuje však důvod se domnívat, že účinek takových mutací na tělo může být nakonec extrémně nízký. Riziko rakoviny i v důsledku jediné mutace nutí tělo vyvinout si ochranu i proti drobným mutacím v buňkách, což značně snižuje škody způsobené takovými mutacemi.
Navíc se mutace hromadí tím rychleji, čím častěji se buňky dělí . Proto se největší počet mutací hromadí v embryonálním období vývoje a v dětství . Po zbytek vašeho života se mutace hromadí mnohem pomaleji, takže tyto mutace nemusí s věkem významně přispívat ke zdraví, s výjimkou případů rakoviny.
Rakovinné buňky , které se začnou donekonečna dělit, mají omezenou zásobu telomer a dříve nebo později je spotřebují. Ale v průběhu častých mutací může být aktivován jak telomerázový mechanismus, tak alternativní mechanismus prodlužování telomer. Jako přechodné řešení v boji proti rakovině se navrhuje vyvinout léky, které inhibují telomerázu v rakovinných buňkách. Takové léky však nebudou fungovat s alternativním mechanismem prodlužování telomer, který může také vzniknout mutacemi během léčby takovými léky.
Jako radikální řešení problému nekontrolovaného dělení rakovinných buněk se navrhuje odstranění telomerázových genů a genů odpovědných za alternativní prodlužování telomer ze všech tělesných buněk. Většina tělesných buněk tyto geny nevyužívá a zásoba telomer kmenových buněk může trvat asi 10 let. Pokud jsou každých 10 let transplantovány nové kmenové buňky s plnou zásobou telomer, pak lze zcela vyloučit možnost nekontrolovaného dělení rakovinných buněk [8] .
Strategie neutralizace rakovinných mutací je také známá jako OncoSENS [8] .
Jako vedlejší účinek buněčného dýchání vede aktivita mitochondrií ke vzniku volných radikálů a zejména reaktivních forem kyslíku [9] , které mohou poškozovat buněčné struktury. Mitochondriální DNA je vůči těmto molekulám obzvláště zranitelná, protože je blízko jejich produkci. Delece se mohou vyskytovat v mitochondriální DNA působením volných radikálů . V důsledku této mutace nejsou mitochondrie schopny syntetizovat proteiny nezbytné pro oxidativní fosforylaci . To vede k nedostatečnému přísunu ATP do buňky a přebytku elektronů [10] . Jako vedlejší účinek může taková delece jen v několika buňkách způsobit oxidační stres v celém těle [11] . Oxidační stres zase urychluje kontrakci telomer [12] . Bylo postulováno , že oxidační stres může být hlavní příčinou stárnutí a délka života může záviset na úrovni oxidačního stresu v tělesných tkáních [5] .
Současný stav vědy nedokáže zabránit delecím v mitochondriální DNA ani je opravit, jakmile k nim dojde, ale je možné vyvinout systém, který zabrání poškození buňky.
Řešením problému může být alotropní vyjádření13 genů kódujících proteiny respiračního elektronového transportního řetězce , tedy přenos genů z mitochondriální DNA do buněčného jádra s následným transportem syntetizovaných proteinů do mitochondrií [11] [13] . Ale tvorba potřebných proteinů pryč z mitochondrií ztěžuje nebo dokonce znemožňuje transport proteinů do mitochondrií přes póry v její membráně. Pravděpodobně to může vysvětlit důvod, proč evolučně tyto geny nikdy nepřešly do jaderné DNA.
Vědci tedy studují modifikované geny nalezené v jiných organismech, které kódují velmi podobné proteiny. Existuje šance, že upravené verze těchto genů by mohly fungovat i u lidí.
Do proteinů je také možné vkládat inteinyDíky tomu bude molekula proteinu dostatečně rovná, aby prošla póry mitochondriální membrány. Po průchodu membránou by se inteiny mohly samy vyříznout prostřednictvím sestřihu proteinů .
Přístup nejaktivněji studovaný v SENS Research Foundation navrhla profesorka Marisol Corral-Debrinsky z Institutu filozofie Univerzity Pierra a Marie Curieových v Paříži. Protein je syntetizován z messenger RNA velmi blízko samotných mitochondrií, což snižuje šance, že bude mít čas se příliš zkroutit, než vstoupí do mitochondrií [11] .
Dalším řešením problému, které není spojeno s výzkumnou nadací SENS, by mohlo být vytvoření kopií „normální“ mitochondriální DNA a jejich následný transport do mitochondrií, kde by se nahradila mutovaná DNA [14] .
Strategie prevence poškození mitochondrií je známá také jako MitoSENS [11] .
Proteiny a další složky tělesných buněk jsou nakonec poškozeny biochemickými reakcemi nebo přestanou být užitečné. Buňky mají mnoho mechanismů pro rozklad a recyklaci těchto nežádoucích materiálů, což umožňuje jejich opětovné použití nebo vyloučení. Jedním z takových mechanismů je lysozom , který tráví velké molekuly pomocí enzymů. Ale někdy se mohou objevit molekuly, které nemohou být tráveny lysozomy. Takové molekuly se hromadí jako zbytky uvnitř buněk, snižují jejich pracovní objem a lze je nalézt ve formě granulí lipofuscinu . Lipofuscin , stejně jako mitochondrie, může způsobit oxidační stres v buňkách, pokud je v jeho složení obsaženo železo [15] . Existuje také samostatný typ lipofuscinu obsahujícího převážně železo, hemosiderin [16] , který se může v důsledku přebytku železa akumulovat a způsobit hemosiderózu .
S nárůstem počtu nestravitelných molekul dochází k narušení fungování lysozomů. Tento problém se stává nejkritičtějším pro buňky, které tělo potřebuje po celý život: srdeční buňky, buňky v zadní části oka, mozkové buňky a nervové buňky. Se zvyšujícím se množstvím odpadu dochází k porušování funkce buněk a časem se zhoršuje funkce tkání, což vede k různým nemocem souvisejícím s věkem.
Příkladem takových onemocnění je ateroskleróza . Makrofágy , které jsou součástí imunitního systému, obklopují a zachycují toxické vedlejší produkty cholesterolu , chrání cévy a dodávají tyto produkty do svých lysozomů ke zpracování. Čím více makrofágů dodává takové produkty do lysozomů, tím více se hromadí nestravitelný odpad, což vede buď k dysfunkci makrofágů, nebo k jejich smrti na stěnách tepen. Nakonec se na stěnách tepen tvoří vrstvy mrtvých makrofágů, které ucpávají tepny, což vede k různým kardiovaskulárním onemocněním .
Neschopnost buněk strávit zbývající specifické odpadní produkty činnosti je také spojena s dalšími nemocemi: makulární degenerací , Alzheimerovou chorobou a většinou dalších neurodegenerativních onemocnění .
Jedním z možných řešení problému akumulace lipofuscinu a dalších nedegradovatelných molekul by mohlo být zavedení nových enzymů do lysozomů . Tento přístup je podobný léčbě lysozomálních střádavých onemocnění . Podobné enzymy jsou přítomny i v jiných organismech, jako jsou půdní bakterie a houby, které se podílejí na rozkladu mrtvol. Tyto enzymy je nutné identifikovat, přizpůsobit je prostředí lidských buněk a dodat je buňkám, které je potřebují [17] .
Strategie odstraňování nahromaděného odpadu z buněk je také známá jako LysoSENS [17] .
Mezibuněčné odpady jsou nahromadění lepkavých zmutovaných proteinů, které přestaly plnit své funkce a narušují fungování buňky nebo tkáně jako celku. Většina mezibuněčných odpadních produktů jsou amyloidy různých typů.
Nejznámějším typem amyloidu je beta-amyloid , který je charakteristický pro Alzheimerovu chorobu , což je materiál podobný pavučině, ze kterého se v mozku tvoří amyloidní plaky, které snižují kognitivní schopnosti člověka.
Existují další typy amyloidózy spojené s věkem . Například amylinmůže způsobit diabetes mellitus 2. typu . Existuje také senilní srdeční amyloidóza, která postihuje muže nad 70 let a je možnou příčinou úmrtí lidí, kteří se dožívají 110 let.
Vědci vyvíjejí metody degradace nahromadění amyloidu pomocí imunoterapie . Lze vyvinout jak aktivní očkování, které stimuluje imunitní systém k boji proti amyloidům, tak pasivní očkování, což je injekce protilátek [18] . Byly provedeny lékové studie založené na antigenech a protilátkách proti beta-amyloidům . [19]
Další objevené řešení využívá katalytické protilátky , zejména proti beta-amyloidům [20] . Některé protilátky mají katalytickou aktivitu proti určitým antigenům a ničí je na menší a méně nebezpečné fragmenty. Tento přístup má oproti imunoterapii výhody. V imunoterapii jsou protilátky přenášeny po jedné molekule. Katalytický přístup umožňuje jedné protilátce zničit mnoho molekul najednou [18] .
Strategie odstraňování mezibuněčného odpadu je také známá jako AmyloSENS [18] .
Buňky těla jsou neustále poškozovány jak na molekulární úrovni, tak v důsledku zranění. Buňky mají v sobě mechanismy k opravě některých typů poškození, ale jiné typy poškození způsobují, že buňka zemře nebo vstoupí do zvláštního stavu, ve kterém se buňky nemohou dělit, ale také nemohou podstoupit apoptózu . Některé buňky jsou nahrazeny novými z tkáňově specifických progenitorových buněk . Ale postupem času se tyto buňky také stávají méně účinnými při opravě vlastního poškození.
Některé buňky v lidském těle nelze nahradit nebo jsou s věkem nahrazovány pomaleji, než odumírají. Snížení počtu buněk ovlivňuje některé z nejdůležitějších tělesných tkání. Pokles počtu postmitotických kardiocyocytů v srdci vede k jeho oslabení. Jak tělo stárne, kontrakce buněk v kosterním svalstvu vede k oslabení těla. Ztráta neuronů v substantia nigra je příčinou Parkinsonovy choroby . Ztráta buněk imunitního systému činí tělo náchylnější k nemocem.
Cvičení a zavádění růstových faktorů může při obnově ztracených buněk pomoci jen částečně. S věkem se účinnost těchto metod snižuje.
Jako řešení se navrhuje provést jak transplantaci buněk , tak transplantaci vypěstovaných orgánů . Orgány se navrhují pěstovat mimo tělo z buněk pacienta, aby se minimalizovalo riziko imunitní odpovědi organismu [21] .
Jedním z přístupů k získávání buněk pro orgány může být přeprogramování libovolných buněk stejné tkáně odebrané pacientovi na indukované pluripotentní kmenové buňky s dalším přeprogramováním těchto buněk na požadovaný typ [21] .
Strategie náhrady ztracených buněk je také známá jako RepleniSENS [21] .
Buněčné stárnutí je jev, při kterém buňky již nejsou schopny se z toho či onoho důvodu dělit, ale neprocházejí procesem apoptózy . V důsledku toho se buňky mohou přestat dělit [22] :
Takové buňky syntetizují zvýšené množství různých proteinů, které mohou nabudit imunitní systém a poškodit tkáně těla. V malém množství je přítomnost těchto buněk v těle prakticky neškodná, ale postupem času jejich počet roste. Staré buňky způsobují degeneraci kloubů, stárnutí imunitního systému, hromadění tuku v břiše a diabetes mellitus 2 .
Jako řešení se navrhuje vyvinout synolitika , která jsou toxická pro staré buňky, nebo v nich aktivují mechanismus apoptózy, ale nepoškozují zdravé buňky. Po smrti starých buněk budou mitózou nahrazeny buňkami zdravými [23] .
Alternativou by byla imunoterapie zaměřená na staré buňky a vývoj vhodných vakcín [23] .
Strategie odstraňování nedělících se buněk je také známá jako ApoptoSENS [23] .
Buňky jsou drženy pohromadě strukturálními proteiny . Některé z těchto proteinů, jakmile se vytvoří, mohou být zachovány až do konce života bez náhrady nebo zpracování, nebo mohou tyto procesy probíhat pomalu. Například kolagen je zodpovědný za elasticitu tepen a krevních cév , stejně jako za pevnost vazů , zatímco krystalin je zodpovědný za průhlednost oční čočky . Nejběžnější molekulou v lidském těle je glukózapane , která je výsledkem zesíťování derivátu D-glukózy a molekul kolagenu nebo krystalinu. Když se mezi strukturálními proteiny vytvoří příliš mnoho příčných vazebtkáň může ztratit elasticitu a způsobit problémy, jako je ateroskleróza , presbyopie a atrofie kůže .
Řešením tohoto problému mohou být léky, které narušují vazby molekul bílkovin a triglyceridů se sacharidy , známé jako koncové produkty pokročilé glykace . Zejména se navrhuje vyvinout léky, které rozkládají glukózu [24] .
Strategie odstraňování mezibuněčných příčných vazeb mezi proteiny je také známá jako GlycoSENS [24] .
Buňky se mohou přestat dělit, a to i kvůli redukci telomer na kritickou úroveň [5] . K nejintenzivnějšímu snížení telomer dochází při buněčném dělení při růstu organismu [25] . Aubrey de Gray se domnívá, že snížení telomer po období růstu může být nevýznamné a současný výzkum nám neumožňuje říci, zda se buňky mohou přestat dělit po dosažení určitého průměrného počtu telomer [26] . Zrychlené zkracování telomer však můžeme pozorovat u onemocnění, jako je roztroušená skleróza [27] nebo Alzheimerova choroba [28] . Různé typy herpes viru mohou vést ke zkrácení telomer v imunitních buňkách [29] .
Zkrácení telomer může také změnit prostorovou strukturu DNA, což může ovlivnit expresi různých genů a vést k fenotypovým změnám. Tento problém není dosud dostatečně prozkoumán a není v rámci SENS zohledněn.
Některé z oblastí zahrnutých do strategií SENS jsou aktivně zkoumány v lékařské oblasti, například: kmenové buňky , Alzheimerova choroba a onkogenomika.. Ale program SENS jako celek je kontroverzní návrh. Mnoho kritiků tvrdí, že komplexní biomedicínské fenomény spojené s procesem stárnutí obsahují příliš mnoho neznámých faktorů na to, aby mohl být program SENS v dohledné době plně implementován, což vysvětluje, že vývoj jednotlivých léků může trvat desetiletí [30] . Rakovina si může zasluhovat zvláštní pozornost jako onemocnění související s věkem, ale SENS uvádí, že poškození jaderné DNA je relevantní pouze pro stárnutí související s rakovinou; toto tvrzení bylo zpochybněno ve vědecké literatuře, stejně jako materiál v článku o poškození DNA [31] .
V listopadu 2005 vydalo 28 biogerologů ve zprávách EMBO kritické prohlášení „Vědecká fakta a agenda SENS: Co můžeme rozumně očekávat od výzkumu stárnutí?“ [32] , které tvrdí, že „každý z konkrétních návrhů, které tvoří program SENS v naší současné fázi nevědomosti, je výjimečně optimistický“, a že „některé konkrétní návrhy budou vyžadovat desítky let tvrdé práce, aby byly implementovány v medicíně, pokud se někdy ukázal jako užitečný." Vědci tvrdí, že ačkoli existuje „důvod pro myšlenku, že se nakonec naučíme do značné míry odkládat lidské nemoci“, měl by být posílen základní výzkum spíše než cílený přístup SENS.
Biogerolog Marios Kyriazis velmi kritizoval klinickou použitelnost SENS a tvrdil, že taková terapie, pokud je vyvinuta v laboratoři, je prakticky nevhodná pro použití širokou veřejností [30] .
V únoru 2005, Technology Review“, vlastněný Massachusetts Institute of Technology , publikoval článek Sherwina Nulanda, klinický profesor chirurgie na Yale University , autor knihy How We Die a otec prominentní americké političky Victorie Nulandové , která vytvořila skeptický portrét SENS.
V červnu 2005 nabídl David Gobel , generální ředitel a spoluzakladatel Metuzalémské nadace , 20 000 dolarů časopisu Technology Review na financování soutěže, jejíž vítěz by mohl veřejně vysvětlit neživotaschopnost přístupu SENS. V červenci 2005 byla vyhlášena cena 20 000 dolarů, financovaná z poloviny Metuzalémskou nadací a technologickým přezkumem, pro každého molekulárního biologa, který by dokázal, že navrhovaná řešení SENS jsou „tak špatná, že nejsou hodná prozkoumané debaty “. V roce 2006 byl Rodney Brooks vybrán jako soudce.Anita Goelová, Nathan Myhrvolda, Vikram Sheel Kumar a Craig Venter [33] .
V důsledku toho cenu nezískal žádný z 50 účastníků [34] . Soudci se domnívali, že se nikomu nepodařilo zdiskreditovat program SENS, ale všichni se shodli, že jeden z protiargumentů Prestona Estepaa jeho kolegové byli nejvýmluvnější. Craig Venter poukázal na to, že Estep a kolegové neprokázali, že program SENS není hodný diskuse, ale zastánci SENS neposkytli úplné řešení [2] . Shrnutí rozhodnutí soudců Jasona Pontina, editor Technology Review, napsal, že program SENS byl spekulativní a nemohl být implementován s technologiemi dostupnými v té době [2] . Myhrvold upozornil, že pro realizaci programu SENS je nutné počkat na rozvoj techniky a vědy do té míry, aby bylo možné myšlenky SENS otestovat [2] [35] .
V rámci SENS se konají konference a kulaté stoly. První kulatý stůl byl uspořádán v roce 2000 [36] . Celkem se již uskutečnilo více než 10 akcí [37] [38] .
Výsledky některých aktivit byly publikovány v časopisech nebo zpřístupněny veřejnosti. První konference se konala v září 2003 pod názvem „10. kongres Mezinárodní asociace biomedicínské gerontologie“; Výsledky byly zveřejněny v Annals of the New York Academy of Sciences» [39] . Druhá konference se konala v září 2005 s uveřejněním výsledků v časopise Rejuvenation Research [40 ] .
SENS Research Foundation je nezisková organizace, která financuje výzkum zanedbatelných strategií stárnutí pomocí regenerativní medicíny na univerzitách po celém světě a také ve vlastním výzkumném centru v Kalifornii [ 41 ] [42] . Jedním ze zakladatelů je autor konceptu SENS Aubrey de Gray . Aktivity organizace zahrnují výzkumné programy založené na strategiích SENS a veřejné dosahy ke zvýšení zájmu o gerontologický výzkum.
Od roku 2013 činil rozpočet fondu přibližně 4 miliony $ ročně. V roce 2017 byly příjmy přes 7 milionů USD, z nichž 25,5 % tvořily granty a zbytek byly dary. Zhruba polovina výdajů organizace jde na výzkum [43] .
| Dlouhověkost | |
|---|---|
| Stárnutí |
|
| Prodloužení života |
|
| Nesmrtelnost | |
| Evidence |
|
| geny dlouhověkosti | |
| viz také | |