Ačkoli se dlouho mělo za to, že akční potenciál (AP) může být generován přednostně na počátečním segmentu nízkoprahového neuronálního axonu (AIS), v posledních desetiletích se nashromáždilo mnoho důkazů, že akční potenciály také pocházejí z dendritů . Takový dendritický AP je často označován jako "dendritický hrot", aby se odlišil od axonálního akčního potenciálu.
Dendritické hroty jsou lokálně vytvářeny v dendritech mnoha typů neuronů CNS fokální stimulací dendritů. Obecně lze i přes jejich poněkud smíšenou povahu jasně rozlišit tři hlavní typy dendritických hrotů, podle třídy aktivních vodičů, které pod nimi stojí: Na + , Ca2 + (neboli plató hroty) a N-methyl-D-aspartát ( NMDA ) adheze. Přestože různé elektrické vlastnosti, typy kanálů a rozmanitost dendritické morfologie generují odlišné dendritické AP s různými dobami a trváním náběhu, dendritické hroty mají vlastnosti charakteristické pro klasické (axonální) AP: mají excitační práh, refrakterní periodu a aktivně se šíří. na určitou vzdálenost [2] .
Dendritický hrot je nelineární jev, který je schopen překonat vliv jiných synapsí a zabránit integraci dalších vstupních synaptických impulsů, které se objevují jako výsledek lokální sumace synchronizovaných shluků vstupních signálů do dendritu. Dendritické hroty jsou obvykle mnohem pomalejší než axonové AP a jsou generovány buď izolovaně od soma (lokální hroty) nebo se shodují s akčními potenciály zpětného šíření axonu. Pokud je dendritický hrot dostatečně silný, může se šířit do těla neuronu (soma) a vést k vytvoření somato-axonového akčního potenciálu nebo dokonce výbuchu akčních potenciálů (několik hrotů) [3] .
Existence dendritických hrotů významně zvyšuje repertoár výpočetních funkcí neuronu, což umožňuje funkční asociaci lokálních vstupních signálů [4] ; zesílení vzdálených synaptických impulsů, které by jinak nemohly mít vliv na somatický potenciál [5] ; ovlivnit stimulaci synaptické plasticity .
Ačkoli v 50. a na počátku 60. let převládal názor , že dendrity jsou pasivní extenze neuronů , které jednoduše integrují excitační a inhibiční impulsy, hromadily se neoficiální důkazy, že akční potenciály se mohou šířit také v dendritech . Poprvé ji zaznamenal v roce 1951 významný čínský neurofyziolog Hsiang-Tung Chang ( en: Hsiang-Tung Chang ), který tehdy působil na univerzitě v Yale . V článku publikovaném v tomto roce uvedl, že dendrity mohou být excitovány elektrickou stimulací a jsou schopny generovat akční potenciály, které se liší od axonálních v tom, že se nejedná o potenciály všechno nebo nic [1] [6] . V dalších osmi svých publikacích potvrdil svá zjištění, ale většina neurovědců je kritizovala a dále se domnívali, že jediným místem generování akčního potenciálu jsou pouze axony .
Krátce po Chang, jako výsledek zaznamenávání populačních reakcí v CA1 poli hipokampálních neuronů , byly získány další důkazy týkající se generování hrotů dendrity. V polovině 50. let 20. století neurofyziologové zdokumentovali elektrogenní odezvu v apikálních dendritech neuronů CA1, která předcházela populační špičce somatických axonů (PS) [7] [8] [9] [10] . Ve stejné době John Eccles a jeho kolegové objevili, že hrot může být také generován v dendritech motorických neuronů pomocí chromatolýzy [11] . V roce 1961 Kendall a Spencer ve své klasické práci [12] uvedli intracelulární záznam malého, hrotovitého potenciálu (označovaného jako „rychlý prepotenciál“) v apikálních dendritech hipokampálních neuronů CA1 a poprvé navrhli, že dendrity mohou generovat hroty. Následně byly podobné „dendritické hroty“ nalezeny v cerebelárních Purkyňových buňkách [13] a také, zejména sovětskými fyziology, v neuronech želví kůry (1976) [14] , čichovém bulbu [15] a senzomotorickém kůra krys [16] .
Teprve od konce 80. – začátku 90. let se však vědci začali postupně přiklánět k myšlence, že dendrity nejen přenášejí informace, ale také je mění a ukládají. Existence dendritických hrotů byla nejjednoznačněji prokázána v sérii prací Grega Stewarta a Berta Zakmana v letech 1993–1998 [2] [17] [18] , kteří používali celobuněčné patch elektrody k záznamu somatického akčního potenciálu i dendritického potenciálu. špice. Byly to první přímé důkazy o existenci napěťově řízených iontových kanálů v dendritech, které slouží k vytváření a udržování akčních potenciálů.
Od 90. let 20. století jsou zprávy o dendritických špičkách v hipokampálních a neokortikálních neuronech v řezech a in vivo stále častější, což naznačuje, že dendrity jsou schopny generovat regenerační špičky pomocí napěťově závislých sodíku (Na + ) a vápníku (Ca2 + ) kanály [19] [20] . Simultánní somatické a dendritické záznamy patch-clamp přímo demonstrovaly generování dendritických hrotů. V pyramidálních neuronech 5. vrstvy kortexu a hippocampu byly nalezeny dendritické hroty, které předcházejí somatickým hrotům a šíří se v obou typech neuronů prostřednictvím silných synaptických excitací [21] . Také v cerebelárních Purkyňových buňkách , hipokampálních interneuronech , mitrálních buňkách čichového systému a gangliových buňkách sítnice byly nalezeny dendritické hroty a akční potenciály oddělené od somatických.
Jedním z možných důvodů, proč nebyly tyto hroty pozorovány dříve, je to, že mohou být maskovány somatickými hroty, které způsobují. Tvorba hrotů v dendritech je nejčastěji spojena s aktivním vedením Ca2 + nebo Na + kanálů, případně obou [22] [23] . Depolarizace odstraněného apikálního dendritu vede k aktivaci vodivosti Ca 2+ , která generuje špičku Ca 2+ [24] .
Jedním z nejunikátnějších příkladů vlivu dendritických Ca 2+ hrotů na šíření synaptického potenciálu a aktivní vliv na soma jsou pyramidové neurony 5. vrstvy kůry. Kvůli relativně dlouhé délce apikálního dendritu je mnoho synapsí tak daleko od soma, že při absenci jakéhokoli kompenzačního mechanismu nebudou mít žádný vliv na somatický potenciál. [25] . Avšak nejen výrazný pasivní útlum, ale dokonce i aktivní (kanály typu I p a K + A) proudy v těchto neuronech mohou vést k výraznému oslabení vstupního synaptického signálu [26] [27] .
Protože jedinečná morfologie dendritů pyramidálních neuronů L5 jim umožňuje provádět některé z nejsložitějších výpočetních funkcí v CNS , existuje vedle axonu další zóna generování hrotů [28] .
Protože se tato oblast dendritu vyznačuje dostatečně vysokou hustotou napěťově řízených vápníkových kanálů, má se za to, že distální (vzdálený) apikální dendritický strom může působit jako samostatné centrum integrace synaptických impulsů a generovat svůj vlastní, Ca2 + bodec, čímž přiměje soma a axon generovat potenciální akce [29] .
Vápník v pyramidálních neuronech vrstvy 5 je tak silný, že při aktivaci vede k opakovaným výbojům [3] . Protože generují dlouhé (až 50 ms in vitro ) potenciály plató, dlouhodobá depolarizace, která vzniká a šíří se do počátečního segmentu axonu, vede k vysokofrekvenčním výbuchům akčních potenciálů [30] . Obzvláště překvapivé bylo zjištění, že generování dendritické špičky Ca2 + generuje více výstupů akčního potenciálu v axonu než předprahový vstup do soma [31] [32] . Přítomnost vzdálených dendritických hrotů Ca 2+ lze v soma okamžitě vidět díky charakteristickému vzoru výbuchů 2–4 hrotů při frekvenci 200 Hz [33] . Proto je možné, že to slouží jako prostředek signalizace sousedním neuronům o výskytu dendritických hrotů, a pak mohou být tyto výbuchy hrotů klíčovým mechanismem kortikálního nervového kódu [34] .
V Purkyňových buňkách je generování dendritických hrotů jednodušší: protože v jejich dendritech nejsou žádné Na + kanály, dendritické akční potenciály jsou způsobeny Ca2 + kanály, což je v souladu s větší šířkou hrotů těchto hrotů.
Na rozdíl od lokálně omezené zóny pro tvorbu Ca 2+ spiků je lokální generování Na + spiků možné pro většinu oblastí dendritických stromů pyramidálních buněk [35] [36] . Tyto dendritické hroty jsou podobné somatickým akčním potenciálům v tom, že se vyznačují rychlým růstem a krátkým trváním, ale jejich distribuce v soma je méně stabilní a může být v soma výrazně oslabena, zvláště pokud jsou generovány v tenkých dendritech [37]. .
Navzdory tomuto útlumu jsou špičky Na + schopny zvýšit časovou věrnost výstupu somatického akčního potenciálu díky rychlosti vzestupné fáze depolarizace v soma. Protože aktivace lokálních špiček Na + vyžaduje krátkou lokální depolarizaci s velkou amplitudou, je pro jejich generování pouze nutné, aby bylo aktivováno mnoho synchronních vstupních impulzů v krátké délce dendritu. Podobná synchronní a seskupená synaptická aktivace byla nalezena v CA1 pyramidálních neuronech hippocampu, kde uvolňování glutamátu na radiálně skloněný dendrit vedlo ke generování Na + hrotů v jedné větvi, což z něj činí jediný integrační segment a místo stimulace synaptická plasticita [37] .
Ačkoli téměř všichni vědci dnes uznávají existenci těchto dendritických hrotů, existuje mezi nimi neshoda ohledně role a vlivu těchto hrotů na somatický axonový akční potenciál. Několik studií ukázalo, že hroty Na + a Ca2 + se sotva přiblíží k soma a axonu, mají malou amplitudu a často zůstávají v místě svého původu. Trojitý záznam axonu, soma a apikálního dendritu neokortikálního pyramidálního neuronu ukazuje, že axonový akční potenciál vždy předchází somatický akční potenciál, i když dendritický hrot předchází somatický akční potenciál [2] . Tyto nálezy naznačují, že dendritické hroty se nešíří příliš spolehlivě do somy a axonu a v důsledku toho je depolarizace způsobená dendritickými hroty, které dosahují soma, často malá. V některých případech je však somatická depolarizace způsobená kombinací excitačního postsynaptického potenciálu (EPSP) a dendritického hrotu dostatečně velká, aby vytvořila akční potenciál v axonu, zatímco v jiných případech EPSP a dendritický hrot společně způsobují pouze podprahovou depolarizaci v soma a axon, končící izolovaný dendritický hrot.
Na rozdíl od velkých akčních potenciálů typu všechno nebo nic [2] , které pocházejí z axonu nebo soma, se dendritické hroty liší v amplitudě a jsou regulovány nedávnou neuronální historií synaptické a potenciální aktivity. Na rozdíl od axonálního akčního potenciálu jsou také dendritické hroty během propagace do soma drasticky zeslabeny, což často nevede k akčnímu potenciálu v axonu [38] . Navzdory tomuto rozdílu od akčního potenciálu se někteří výzkumníci domnívají, že dendritické hroty by měly být považovány za 1) vlivné, ale ne absolutně rozhodující faktory při generování akčního potenciálu v axonu, 2) za formu aktivní synaptické integrace. pro axon by mělo být rozpoznáno konečné místo synaptické integrace [39] .
| Nárůst Ca 2+ [40] |
|---|
Řada experimentálních experimentů prokázala, že aktivní dendrity mohou generovat lokální špičky, když je synaptický vstupní impuls dostatečně seskupený v prostoru a čase (poslední jmenovaný je hlavní podmínkou existence koincidenčního detektoru v dendritech). Takové špičky mohou být generovány pomocí jakékoli kombinace napěťově závislých regeneračních vnitřních proudů přítomných v dendritické membráně. Například proud v důsledku aktivace ionotropního glutamátového receptoru, NMDA (N-methyl-D-aspartátového) receptoru , je extrémně závislý na napětí.
Klíčovou a neobvyklou biofyzikální charakteristikou NMDA receptorů je, že jsou pasivní při normálních klidových potenciálech a nevedou proud, dokud není membrána depolarizována. Když se receptor naváže na glutamát, jeho pór se otevře, ale vodivost kanálu je blokována extracelulárními ionty Mg2 + . Depolarizace postsynaptické membrány vytlačuje Mg 2+ z kanálu, což mu umožňuje vést směs Na + , K + a Ca 2+ [43] . V důsledku napěťové závislosti blokování Mg 2+ je proto vodivost NMDA receptorů superlineární funkcí postsynaptického napětí v rozsahu potenciálů od klidu do −20 mV [44] .
Kinetika Mg 2+ -blokace je rychlá, proto na rozdíl od pomalu se deaktivujícího receptoru je vazba depolarizace na blokátor kanálu poměrně rychlá (sub-msec), což umožňuje postsynaptické depolarizaci rychle otevřít kanál desítky milisekund po presynaptickém akční potenciál. Kinetika odblokování Mg2 + má však také pomalé složky, které interagují s kinetikou kanálu časově závislým způsobem, což vede ke zúžení časového intervalu, ve kterém může postsynaptická depolarizace spustit otevření kanálu NMDA. Další důležitou vlastností NMDA receptorů je jejich permeabilita pro Ca 2+ ionty. Prostřednictvím těchto druhých poslů spojuje receptor svou aktivitu s enzymy [45] . Díky těmto jedinečným vlastnostem hrají NMDA receptory klíčovou roli v synaptické plasticitě .
Nedávné studie ukázaly, že synchronní synaptické vstupy do stejné dendritické větve pyramidálních neuronů vrstvy 5 depolarizují membránu a vytvářejí tak pozitivní zpětnou vazbu , že proud přes NMDA receptory depolarizuje membránu a přitahuje ještě více NMDA-transportovaných proudů (podporovaných aktivací dendritických Na + a Ca2 + kanály) [46] . Tento jev „všechno nebo nic“ [3] se nazývá NMDA spike a má mnohem větší lokální amplitudu a trvání než krátké Na + hroty, ale menší amplitudu než Ca 2+ hroty.
In vitro byly NMDA hroty (neboli plató potenciály) nalezeny ve všech třídách tenkých dendritů neokortikálních excitačních neuronů a ve všech vrstvách neokortexu [35] [47] [48] a také v hipokampálních apikálních svazcích [49]. .
Pro většinu oblastí na dendritech je ke generování NMDA špičky potřeba pouze malý počet synaptických vstupů: ~10 seskupených vstupů na páteř [50] . Takové seskupování (shlukování) však není nezbytnou podmínkou pro NMDA hroty, protože mohou být generovány i synaptickými impulsy distribuovanými na dendritech [51] . Na druhou stranu depolarizace spolu s minulou (z předchozích aktivací) vazbou glutamátu snižuje práh glutamátu, což vytváří kombinace špiček NMDA [52] .
Výsledkem NMDA špiček je nelineární odezva na synaptický vstup s postupným zvyšováním dendriticko-somatické depolarizace, což vede ke generování potenciálů plató, které trvají od 20 do 100 ms [52] . Tyto trvalé potenciály se šíří do soma účinněji než odpovídající podprahové EPSP (excitační postsynaptické potenciály). A ačkoli vrchol NMDA zřídka překročí práh pro generování somatických akčních potenciálů Na + , výrazně zvyšuje vliv synchronně aktivovaných synaptických vstupních signálů v bazálních dendritech na soma svou lokální aktivitou a tím zvyšuje elektrické spojení mezi synapsemi a somou [35] . Taková lokální dendritická integrace synaptických impulsů má sigmoidální nelineární charakter. NMDA hrot tedy uděluje každému bazálnímu dendritu schopnost provádět komplexní integraci příchozích synaptických signálů, jejichž výsledek je pak přenášen do axosomatického integračního bodu, aby se vytvořil nervový akční potenciál [50] [53] .
Protože na rozdíl od napěťově závislých špiček potřeba glutamátu zabraňuje šíření špičky NMDA mimo oblast synaptické aktivace, což omezuje její aktivitu na tenké dendritické větve, je považován za jeden z dendritických mechanismů pro detekci koincidence příchozích vstupních impulsů. v bezprostřední časové a/nebo prostorové blízkosti [53] [54] .
Existence těchto kanálů a jimi způsobených špiček tedy dává neuronu schopnost detekovat shodu v sousedních synaptických vstupech ve velmi krátkém čase, což bylo vždy považováno za vlastní pouze neurony sluchového systému. 55] . V pyramidálních neuronech CA1 existuje podobný mechanismus lokální detekce shody, ale je spojen s jiným proudem závislým na napětí - Na + .
Navzdory jejich komplexní povaze mohou být funkční důsledky NMDA hrotů pro kortikální zpracování různé v závislosti na oblasti kůry . Tím, že jsou lokalizovány u vstupu do dendritu, umožňují paralelní nelineární zpracování signálu v bazálních dendritech, což je kvalitativně odlišuje od kalciových hrotů v apikálních dendritech, které se v dendritickém stromu rozprostírají několik mikrometrů [48] . NMDA hroty mohou také poskytnout účinný mechanismus pro NMDA-dependentní dlouhodobou synaptickou potenciaci současně aktivovaných sousedních synapsí bez zapojení akčních potenciálů zpětné propagace [44] . (Podrobnosti viz dendritická plasticita závislá na NMDA . )
Přestože jsou dendritické hroty v mnoha ohledech podobné hrotům axonů, mají řadu rozdílů, které významně ovlivňují zpracování dendritických informací. Pro ilustraci tohoto rozdílu jsou nejvhodnější pyramidální neurony , které zpracovávají komplexní informace a mají řadu charakteristických rysů při generování dendritických hrotů. Vznik a distribuce dendritických hrotů byla nejpodrobněji studována na příkladu CA1 pyramidálních neuronů hippocampu, zejména na vzdáleném apikálním kmeni a proximálním svazku jejich dendritů [56] .
Na příkladu neuronů CA1 bylo zjištěno, že práh generování dendritického hrotu je asi o 10 mV více depolarizován než práh somatického hrotu (48 mV pro dendrity ve srovnání s 56 mV pro soma). To znamená, že práh pro tvorbu akčního potenciálu v dendritech je vyšší než u soma [11] [12] , což může být způsobeno odlišnými vlastnostmi iontových kanálů podél somatodendritické osy.
Protože blokování Na + kanálů zcela eliminuje možnost generování dendritických špiček, hrají tyto kanály důležitou roli při jeho vytváření. Na rozdíl od dendritů mají axony nesrovnatelně vyšší hustotu Na + kanálů, což ve srovnání s dendritickým snižuje práh pro aktivaci axonálního akčního potenciálu [57] [58] . Ještě klíčovější roli v rozdílech mezi prahy dendritických a somatoaxonových hrotů však hraje zvýšení exprese v CA1 pyramidálních dendritech K + kanálů typu A s jejich vzdáleností od soma [26] . Proto blokování IA proudů pomocí 4-AP významně snižuje prahové napětí pro dendritické hroty [56] . Také vnitřní usměrňovací K + kanály významně přispívají ke vstupní impedanci, a proto zvyšují počet vstupních signálů, které jsou potřebné pro generování dendritického akčního potenciálu, i když neovlivňují prahové napětí.
Vzhledem k relativně vysokému aktivačnímu prahu jsou dendritické hroty generovány pouze po významné, rychlé depolarizaci (asi 20 mV během <1 ms). K tomu musí do poměrně omezené oblasti (<100 μm) apikálního dendritu v krátkém časovém intervalu (asi 3 ms) dorazit velké množství synaptických vstupních impulsů (asi 50 synapsí) [59] .
Generování dendritických špiček je také usnadněno NMDA receptory , které působí proti AMPA -indukovanému synaptickému vodivému zkratu, který zužuje maximální interval šíření vstupních signálů. NMDA receptory jsou schopny prodloužit časoprostorové intervaly (shlukování signálů a jejich časové rozdíly) nutné pro generování spike [54]
Důsledkem těchto faktorů je schopnost hrotu generovaného v hlavním dendritickém stonku šířit se do somy za účelem generování počátečního akčního potenciálu, čímž se významně zvyšuje účinnost vstupního impulsu generovaného dendritickým hrotem [56] . Vysoce synchronizovaný vstupní signál má tedy za následek se zanedbatelným krátkodobým zpožděním (<2 ms) generování počátečního akčního potenciálu pro vstupní synaptické úrovně (počet aktivovaných synapsí), který je výrazně nižší než při šíření dendritických špiček. omezené (např. kvůli přítomnosti TTX ).
Ani všechny zmíněné podmínky však nezaručují stabilní a spolehlivé šíření dendritických hrotů, které jsou dostatečně slabé na to, aby vydržely vliv dalších faktorů: membránový potenciál , vzdálenost generačního místa od somy, extracelulární koncentrace iontů atd. proč v rámci jednoho (pyramidového) neuronu může docházet ke komplexním a zajímavým interakcím mezi různými třídami excitačních a inhibičních synapsí, jako je detekce koincidence, vypalování BAC, dvou- a třívrstvá integrace vstupních signálů atd.
Ale i když se dendritické hroty nešíří do soma, jsou schopny zesílit synaptické potenciály a zvýšit rychlost růstu somatického EPSP, díky čemuž je výstupní hrot přesnější a synchronizovaný se vstupním synaptickým impulsem [54] .
Data nashromážděná za poslední desetiletí umožnila významně změnit a doplnit neuronovou doktrínu Ramona y Cajala , protože bylo zjištěno, že u mnoha typů neuronů jim přítomnost excitačních iontových proudů v dendritech umožňuje udržovat dendritické působení. potenciály jdoucí opačným směrem - od somy k dendritům - tzv. zpětně propagující akční potenciál (bAP ) [ 4] . bAP je aktivní, retrográdní signál, který se šíří do dendritického stromu a informuje synapse, že neuron vytvořil počáteční akční potenciál.
Existence zpětného šíření somatického potenciálu je důležitým mechanismem jak pro vztah mezi dendrity a axony , tak pro efektivní vliv axonu AP na dendritický hrot a naopak dendritů na soma a axony. Právě díky bAP jsou dendritické hroty konzistentní s celkovou aktivitou neuronu a umožňují přesnější a spolehlivější vliv synaptických vstupních signálů na konečný neuronový impuls.
Průnik akčního potenciálu zpětného šíření do dendritů není stejný pro všechny neurony a dokonce se liší mezi dendrity stejného neuronu. V mnoha buňkách ( pyramidové interneurony , hipokampální interneurony , neurony substantia nigra dodávané dopaminem a GABA, spinální motoneurony a mitrální buňky ) se akční potenciál aktivně šíří zpět do dendritů s malým nebo žádným snížením amplitudy [60] [61••] . V pyramidálních neuronech pronikají bAP nejen do apikálních dendritů, ale dokonce i do radiálně skloněných a bazálních dendritů, mohou však slábnout a v apikálním svazku se již pasivně šířit. A téměř zcela pasivně bAP proliferuje v Purkyňových buňkách [62] .
Míra distribuce bAP proto není stejná a mění se v závislosti na typu neuronu, což také do značné míry určuje rozdíl v elektrické a výpočetní aktivitě těchto neuronů. Protože aktivní zpětné šíření potenciálu v dendritech je zesíleno napěťově závislými Na + kanály, neuronově specifický rozdíl v hustotě dendritických Na + kanálů je jedním z důvodů takové variability bAP [35] . Konkrétně experimenty a simulace jednoznačně ukázaly, že amplituda bAP významně klesá po blokování dendritických Na + kanálů pomocí TTX v těch neuronech, které mají stejnou hustotu dendritických a somatických Na + kanálů [63] . Zatímco v neuronech s nízkou hustotou dendritických Na + kanálů, jako v Purkyňových buňkách v mozečku, je amplituda bAP stejná jak v přítomnosti, tak v nepřítomnosti blokátoru TTX . [57] [64] .
Dalším faktorem ovlivňujícím stupeň distribuce bAP v dendritech je morfologie a větvení dendritických stromů různých typů neuronů [65] . Zejména zpětné šíření akčních potenciálů v hipokampálních pyramidálních neuronech se může zastavit v bodě dendritické větve a selhat při indukci elektrogeneze vápníku [64] (podrobnosti viz níže).
Kromě toho má somatický akční potenciál významný vliv na rozsah distribuce bAP, protože čím je širší, tím méně mizí během množení v dendritickém stromu. Navzdory skutečnosti, že jednou z rolí bAP je iniciovat dendritické uvolňování neurotransmiteru , není překvapivé, že zpětná propagace v dendritickém stromu neuronů dopaminové substantia nigra ( střední mozek ) je nejúčinnější, protože tyto buňky se vyznačují tzv. nejširší somatický potenciál mezi všemi ostatními neurony, kde byl bAP fixován, a který proto umožňuje spolehlivé a rychlé uvolňování dopaminu. Stejnou roli hraje bAP v mitrálních buňkách čichového bulbu, kde jsou somatické akční potenciály také mnohem širší než u jiných známých neuronů [66] .
Důležitým faktorem účinného šíření nebo zániku bAP jsou také pasivní elektrické vlastnosti dendritických stromů. Například snížení účinné membránové rezistence v důsledku zvýšení synaptické aktivity může vést k postupnému, i když mírnému, poklesu amplitudy akčního potenciálu zpětného šíření [67] . Kromě toho mohou inhibiční neurony také významně utlumit bAP a dokonce potlačit elektrogenezi vápníku [68] .
Stejně jako jsou AP v apikálních dendritech pyramidálních neuronů v 5. vrstvě kortexu spojeny s významnou dendritickou elektrogenezí Ca2 + , bylo také zjištěno, že zpětné šíření AP aktivují napěťově řízené vápníkové kanály , čímž způsobují expanzi dendritického hrotu. Kromě toho během nárazového výpalu tato elektrogeneze vápníku také zvyšuje amplitudu akčních potenciálů zpětného šíření . Dendritické vstupy Ca 2+ během bAP byly nalezeny v několika typech neuronů, včetně hipokampálních CA1 [69] [70] , neokortikálních [28] a dalších centrálních neuronů [2] [71] .
Ačkoli u většiny neuronů zpětné šíření akčního potenciálu výrazně klesá se vzdáleností od soma , nedávné studie bazálních dendritů pyramidálních neuronů vrstvy 5 prokázaly, že vysokofrekvenční výbuchy akčních potenciálů se mohou šířit do vzdálených bazálních dendritů, což způsobuje regenerační aktivaci napěťově řízené Ca 2+ kanály, což vede ke generování dendritických Ca 2+ hrotů [72] .
Zpětné šíření akčního potenciálu může také interagovat se synaptickými potenciály. Vodivost potřebná k vytvoření akčního potenciálu je velká, a proto generuje významný pokles membránového odporu, který je nejvíce lokalizován v axonu a soma. Takové posunování významně snižuje časovou konstantu membrány v těchto oblastech neuronu a odvádí náboj z elektrické kapacity membrány. Tímto způsobem jsou akční potenciály schopny snížit amplitudu excitačních a inhibičních postsynaptických potenciálů , čímž poskytují mechanismus pro ukončení integrace, která se odehrává v dendritech. V neokortikálních pyramidálních neuronech vrstvy 5 mohou být somatické EPSP generované bazálními vstupními impulsy zeslabeny až o 80 % jediným akčním potenciálem. Na druhou stranu jsou vzdálenější vstupní impulsy apikálních dendritů méně posunuty, protože jsou mnohem dále od změny vodivosti, ke které došlo během akčního potenciálu [73] .
Zpětná vazba , ke které dochází prostřednictvím takového zpětného šíření akčního potenciálu, je poměrně složitá a má mnoho důležitých důsledků pro dendritickou funkci i pro synaptickou plasticitu . Například jediný bAP je schopen aktivovat slabé dendritické proudy závislé na napětí, které naopak proudí zpět směrem k počátečnímu segmentu generování akčního potenciálu v axonu, což často vede ke generování dalšího akčního potenciálu. V důsledku interakce s dendrity tak somatická AP může vést ke generování rovnoměrných výbuchů potenciálů (viz další pododdíl) [40] [74] .
Také bAP může sloužit jako asociativní spojení mezi presynaptickou excitací a postsynaptickou aktivitou neuronu, což vede k posílení/zeslabení jednotlivých synaptických kontaktů mezi neurony. Například změny synaptické síly závislé na aktivaci NMDA receptoru přímo závisí na reverzním somatickém potenciálu: bAP zeslabuje napěťově závislé blokování Mg2 + receptorů NMDA, což vede ke zvýšení vstupu Ca2 + prostřednictvím receptorem aktivovaných kanálů a, v důsledku toho ke změně synaptické síly na dendritech. Symptomatické v tomto ohledu je, že cerebelárním Purkyňovým buňkám , které postrádají zpětnou propagaci AP, také chybí funkční NMDA receptory [75] .
Dalším důsledkem pronikání bAP do dendritického stromu je zvýšení intracelulární koncentrace dendritického vápníku [Ca 2+ ] v důsledku aktivace napěťově řízených Ca 2+ kanálů [76] . Toto zvýšení [Ca 2+ ] lineárně koreluje s průměrnou rychlostí somatického výboje AP v neokortikálních pyramidových buňkách. Bylo také zjištěno, že bAP se účinně množí do dendritických trnů, což vede ke zvýšení intracelulárního [Ca2 + ] [77] . Kromě úlohy Ca 2+ v synaptické plasticitě (viz Dendritická plasticita pro více podrobností ), zvýšení intracelulární koncentrace vápníku také ovlivňuje synaptickou integraci prostřednictvím suprese reakcí zprostředkovaných NMDA receptorem nebo prostřednictvím aktivace dendritických vodivostí K + , který může posunovat část dendritického stromu [78] .
Naopak, bAP mohou dočasně přerušit synaptickou integraci v důsledku návratu potenciálu dendritické membrány do původní polohy nebo v důsledku fixace excitačních synaptických vodivostí v blízkosti jejich reverzního potenciálu. V neuronech bez bAP nebo tam, kde se bAP nemůže úspěšně šířit do vzdálených dendritů, mohou lokální dendritické hroty, které se vyskytují v těchto dendritických oblastech, generovat a udržovat synaptickou integraci, která pak dokonce nepřímo ovlivní somatický akční potenciál [33] .
Obecně platí, že existence akčních potenciálů zpětného šíření významně doplňuje a dokonce mění klasické chápání neuronu. Přestože je zachována role axonu jako místa konečné integrace vstupních signálů, má nyní nejen jednosměrný vliv na ostatní neurony, ale i na svůj vlastní neuron, který koriguje jeho aktivitu. Zároveň díky bAP může axon ovlivňovat integrační procesy v dendritech a naopak jimi být určován a podle toho výrazně měnit výsledný nervový signál. V důsledku toho dochází v CNS k jedinečné interakci mezi excitačními a inhibičními neurony. Protože většina inhibičních synapsí tvoří kontakty blíže k somě a některé dokonce na samém počátečním segmentu axonu, umožňuje jim to nejúčinněji a nejpřesněji potlačit veškerou integrační aktivitu neuronu, s vyloučením signalizace jím integrované informace. Nedávný objev, že neuronální transkripční faktor regulující aktivitu NPAS4 (Neuronal Per Arnt Sim domain protein 4) je schopen zvýšit počet inhibičních synapsí v soma a snížit jejich počet v dendritech během behaviorální aktivity, potvrzuje, že potlačení somatického bAP, i když neumožňuje dendritům účinně ovlivňovat jiné neurony, umožňuje však vznik dendritické plasticity [79] . Protože selektivní inhibice somatického reverzního potenciálu a oslabení inhibice dendritického segmentu povede k synaptickému posílení těchto dendritů. Inhibice soma navíc zajišťuje spolehlivou a integrální integraci vstupní synaptické informace v dendritech, která nebude potlačena bAP a úspěšně potencuje daný dendritický segment nebo větev. Proto pro další generaci holistického neuronového akčního potenciálu v axonu bude stačit několik přesně směrovaných synaptických impulsů [80] .
Takže zpětné šíření somatického akčního potenciálu má mnoho zásadních důsledků jak pro dendrity, tak pro neuron jako celek, protože jednotlivé neurony, které mají tak složité mechanismy vnitřní zpětné vazby, již nelze považovat za otevřenou smyčku ( en: open-loop ) [70] [81] . V důsledku toho lze koncept „zpětné vazby“ z neuronových sítí přenést na jeden neuron a poskytnout jej každému prvku sítě [82] [83] .
| Backpropagating akční potenciál [40] |
|---|
Navzdory otevření špiček Ca2 + zůstává problémem, jak vzdálené synaptické impulsy mohou překonat práh pro generování takových špiček, protože i impuls aplikovaný přímo na dendritický svazek má malý vliv na apikální počáteční segment Ca2 + [84] . Důležitým krokem v řešení tohoto problému bylo zjištění, že počáteční segmenty Na + a Ca 2+ v pyramidových buňkách vrstvy 5 kůry se mohou navzájem ovlivňovat prostřednictvím apikálního dendritu, který je posetý napětím Na + . hradlované kanály schopné podporovat šíření signálu [32] To znamenalo, že i když malé (podprahové) signály přispějí jen malým příspěvkem pouze do svého počátečního segmentu, který dosáhne místního prahu, pak je to rychle signalizováno do jiného počátečního segmentu. Je zcela přirozené, že existuje možnost vzniku asociativních vztahů i v rámci jednoho (pyramidového) neuronu, díky čemuž aktivita jedné oblasti buňky může snížit práh pro iniciaci aktivity v jiné oblasti [50] .
Simultánní koincidence vzdálených příchozích synaptických impulsů v dendritech s akčním potenciálem zpětného šíření axonů v příslušném časovém intervalu (20-30 ms) snižuje práh pro generování dendritické špičky Ca2 + a v důsledku toho může vést ke generování výbuch více akčních potenciálů v soma [24] [33] . Pro takovou shodu potenciálů soma a dendritu byl vytvořen samostatný termín – „ Backpropagation - activated Ca 2+ spike firing , BAC firing “ [24] .
Základem pro generování vzplanutí akčního potenciálu je skutečnost, že dendritická špička Ca2 + může způsobit dostatečnou depolarizaci v axonální iniciální zóně k překročení prahu excitace, což má za následek komplexní dendritické potenciály. Na druhé straně akční potenciály zpětného šíření významně snižují práh pro generování této dendritické špičky Ca2 + . V důsledku těchto událostí je generován výbuch axonálních akčních potenciálů, které jsou přenášeny zpět do dendritické větve [24] .
Takže po kombinaci bAP a podprahového EPSP bude konečný tvar nervového impulsu sestávat z 1) prvního axonového potenciálu a 2) druhého a třetího AP spojeného s dendritickými hroty. Takový složitý mechanismus charakterizuje „palování BAC“, jehož potřeba časové synchronie odpovídá stejné časové přesnosti plasticity STDP na vzdálených synapsích.
Dalším charakteristickým rysem „palování BAC“ je, že jej lze blokovat přesně synchronizovanou aktivací inhibičního vstupního pulzu řízeného neuronem, který trvá ~400 ms. To znamená, že inhibici lze v mozkové kůře použít jak ke kontrole spojení mezi blízkými a vzdálenými zónami generování hrotů, tak k potlačení trhavých výbojů spojených s „palbou BAC“ [68] .
Na rozdíl od konvenční neuronové sítě umožňuje unikátní struktura neuronu pyramidální kůry vrstvy 5 jeho jednotlivým jednotkám zpracovávat dva proudy informací odděleně a následně je kombinovat pouze s využitím vnitřních vlastností buňky, čímž se snižuje zátěž na složitost neuronu. síť. Proto v důsledku speciálního tvaru a směrovosti pyramidálních neuronů vrstvy 5 v kombinaci s jedinečnou organizací kůry je spouštěcí mechanismus BAC ideální pro sdružování dopředných a zpětných kortikálních drah během několika milisekund. jeden neuron, který je kombinací vzestupných ("bottom-up") senzorických informací se sestupnými ("top-down") asociativními signály [85] .
Vzhledem k podobné složitosti pyramidálních neuronů a jedinečnosti jejich dendritů Matthew Larkum , který objevil „spalování BAC“ a řadu dalších klíčových vlastností dendritů, předpokládal, že pro existenci v mozkové kůře je možné spojovat vnější data o světě s jeho vnitřní reprezentace nutně nepotřebují těžkopádné neuronové sítě a jejich složité mechanismy samoorganizace – to lze realizovat na buněčné úrovni a prostřednictvím intracelulárních mechanismů [34] [85] . To umožňuje kortexu provádět stejné operace, ale s nesrovnatelně výkonnějšími paralelními výpočty než umělé neuronové sítě a jejich protějšky.
V kůře pocházejí somatické a proximální vstupy do pyramidálních neuronů vrstvy 5 ze vzestupných, specifických senzorických oblastí, zatímco vzdálené apikální dendrity těchto buněk dostávají sestupné informace buď z jiných senzorických center, nebo z vyšších vrstev kůry, zejména pozornosti. středisek. Na druhé straně je mechanismus spouštění BAC spojen se samostatným, novým typem neurálního kódu – tzv. „burst-timing code“, který se liší od klasických neuronových kódů („rate code“ a „spike-timing code“) [86] . Vzhledem k tomu, že vstupní signály do soma a dendritů pyramidálního neuronu L5 pocházejí z různých oblastí kůry, „kód časování výbuchu“ umožňuje identifikovat shodu těchto vzestupných a sestupných signálů a signalizovat ji downstream postsynaptickým neuronům.
Na základě těchto faktů Larcumův model postuluje , že informace, které přicházejí z vnějšího světa, prostřednictvím přímého spojení (feed-forward), vstupují do pyramidálních neuronů kůry, aby nastavily základní frekvenci adhezivních výbojů (firing), které pak začnou k interakci prostřednictvím zpětné vazby (zpětné vazby) s informacemi vnitřního, nervového původu, které vstupují do dendritů těchto neuronů a radikálně mění adhezivní výboje neuronu. Zpětná vazba podle tohoto schématu slouží jako „předpověď“ kůry, zda skutečný pyramidální neuron (nebo mikrosloupky pyramidálních neuronů) může a měl by generovat adhezivní výboje [85] .
Asociativní funkce mozkové kůry (spojování vnějších dat s vnitřním obrazem světa) lze tedy teoreticky dosáhnout bez nutnosti složitých obvodů, pomocí jediné, dvourozměrné vrstvy pyramidálních neuronů uspořádaných vertikálně v jedné linii. Tímto způsobem lze také vyřešit klasický nervový problém homunkula , samostatného mechanismu nebo struktury, která monitoruje nervové informace, sdružuje je a chápe je . Podle Larcumova modelu mají neurony, které nejlépe odpovídají prediktivní zpětné vazbě, větší vliv na jiné části mozku kvůli nárůstu jejich špiček nebo výbuchů. Jejich aktivita prostřednictvím dopředné vazby ovlivní další zlepšení prediktivní schopnosti zpětných vazeb atd. Na druhou stranu časová závislost vlastní „palbě BAC“ může být jedním z klíčových mechanismů pro zvýšení synchronizace vstupních impulsů a sloužit k zvýšení synchronicity jejich výstupních signálů neurony [34] .
| Vápník aktivovaný akčním potenciálem zpětné propagace (výpal BAC) [40] |
|---|
Objev, že dendrity mohou generovat hroty, vyvolává důležitý problém – jak dendrity integrují synaptické impulsy: pokud mohou být hroty generovány v dendritech, integrační síla dendritického stromu bude minimální, protože mnoho prostorových a časových interakcí, včetně excitací a inhibicí, bude kompenzován generováním dendritických impulsů.spike v reakci na několik EPSP (excitační postsynaptický potenciál ). Jedno z řešení navrhl již v roce 1959 významný americký neurofyziolog Rafael Lorente de Nó , který navrhl [87] — což dnes potvrzují mnohé experimentální údaje [24] [88] — že snížení vodivosti dendritických hrotů může hrají důležitou roli v dendritické integraci v CNS . Díky této myšlence mohou být v dendritech generovány hroty, ale nebudou se bezpečně šířit do somy. Jejich hlavním účinkem bude zvýšení depolarizace spojené s daným synaptickým impulsem, ale ne nutně generování axonálního akčního potenciálu [89] . Jednou z hlavních funkcí takového hrotu by bylo zesílit synaptické potenciály, čímž by se zvýšila pravděpodobnost, že kombinace synapsí, která vytvořila skutečný dendritický hrot, by nakonec vyústila v konečný výstup z neuronu prostřednictvím generování akčního potenciálu v axon. V takovém případě dodatečná somatická depolarizace spojená s dendritickým hrotem posune membránový potenciál nad práh pro generování somaticko-axonálního akčního potenciálu [90] .