Ketamin

Ketamin  je antagonista NMDA používaný jako anestetikum v humánní a veterinární medicíně. Méně často se používá jako analgetikum (především v urgentní medicíně a u pacientů s kontraindikací použití opioidních a barbiturátových analgetik) a k léčbě bronchospasmu . Je to také disociativní látka .

Historie

V roce 1962 byl ketamin pod pracovním názvem „CI-581“ ( c linical i nvestigation 581) [1] poprvé syntetizován americkým výzkumníkem C. Stevensem, když pracoval ve společnosti Parke-Davis na vytvoření bezpečné anestetické alternativy k fencyklidinu . , který způsoboval halucinace , epileptické záchvaty a měl neurotoxicitu. Poprvé byl klinicky použit v roce 1965 Corssenem a Edwardem Dominem. Koncem 60. let byla droga použita americkými vojáky ve válce ve Vietnamu . Schváleno pro široké použití v roce 1970. Ketamin se stal prvním neinhalačním anestetikem, jehož zavedení bylo doprovázeno jen minimálním potlačením krevního oběhu a dýchání. Droga byla používána v psychiatrickém a jiném vědeckém výzkumu v průběhu 70. let a v roce 1978 byly vydány dvě knihy, které měly významný dopad na popularitu ketaminu. Jsou to Journey into a Bright World od Marcie Moore a Howarda Alltouniana a The Scientist od Johna Lillyho . Obě knihy popisují osobní zkušenosti autorů při užívání drogy jako drogy [2] . Od roku 1987 do roku 2000 bylo v USA a Evropě hlášeno 12 úmrtí souvisejících s předávkováním ketaminem. Nadále je široce používán, včetně veterinární medicíny a při anestezii na bojištích v rozvojových zemích [3] . David Woodard psal obsáhle o své vlastní psychologické zkušenosti s ketaminem. V roce 2006 bylo ruské vydání Apocalyptic Times Culture od Adama Parfreyho zakázáno a zničeno ruskými úřady za zahrnutí Woodardovy eseje o ketaminu [4] :288–295 .

V SSSR a Rusku

V SSSR zahájil výzkum využití ketaminu pro léčbu alkoholismu a drogové závislosti v letech 1984-1985 Evgeny Krupitsky . Pokračovaly téměř dvě desetiletí až do zpřísnění ruské legislativy týkající se lékařského použití ketaminu. V Rusku je ketamin jako droga v oběhu od počátku 90. let, kdy se v zemi objevila spousta tzv. psychedelické literatury a další známá psychedelika - jako například LSD - na nelegálním trhu prakticky chyběla.

Po přijetí federálního zákona ze dne 8. 1. 1998 č. 3-FZ „O omamných a psychotropních látkách“ byl ketamin zařazen na seznam psychotropních látek. Po vytvoření Federal Drug Control Service v roce 2003 a novelizacích zákona začala aktivní antiketaminová kampaň proti jeho používání ve veterinární medicíně [5] . Jeho použití v medicíně je omezeno zvýšeným dohledem Federální služby pro kontrolu léčiv a značnými finančními náklady na skladování: mohou jej používat pouze licencované kliniky, včetně veterinárních, které mají pro jeho skladování trezor s dvojitou signalizací [6] . V ruské veterinární medicíně byl ketamin používán jako hlavní anestetikum většinou veterinářů jako jedno z nejúčinnějších a nejšetrnějších anestetik, po roce 2003 se však kvůli byrokratickým překážkám prakticky nepoužívá [5] [6] , což vyvolalo četné protesty od advokátů, amatérů a majitelů domácích mazlíčků, zvířat, veterinářů, ale státní orgány zatím 10 let nechávaly jejich argumenty s malou nebo žádnou pozorností [5] .

Drogová situace je proto často označována jako „ketaminové války“ [5] [7] [8] . Například pouze jedné veterinární klinice z 300 registrovaných v Petrohradě se podařilo získat licenci na použití ketaminu a jeho hydrochloridu [7] . Někteří lékaři se přitom domnívají, že droga není pro narkomany zajímavá, neboť vyvolává nepříjemné halucinace [6] . V průběhu desetiletí bylo mnoho veterinářů žalováno v „ketaminových případech“ [9] . Jejich vrchol byl v letech 2003-2004, kdy byly trestní případy zahajovány téměř měsíčně [9] , včetně drogových kontrolorů zinscenovali provokace proti některým veterinářům a poté jejich případy předložili soudu, například jeden z takových vysoce sledovaných případů byl spojen s A Dukou (byl uznán vinným, dostal rok podmínečně, ale vzhledem ke změně okolností případu (během doby, kdy se případ vlekl, veterináři již směli nasadit ketamin) byl Alexander Duka okamžitě propuštěn z trestu ) [5] [9] . Do roku 2006 se pokoušeli stíhat veterináře i na základě obvinění jako „distribuce drog“ mezi domácími zvířaty, které vyšetřující orgány odhalily jako „uživatele drog“ [5] [8] , aby se v rozhodnutí vyhnuly zahájení obdobných trestních případů pléna Nejvyššího soudu Ruské federace ze dne 15.6.2006 č. 14 „O soudní praxi ve věcech trestných činů souvisejících s omamnými a psychotropními látkami“ bylo uvedeno, že: „V případech, kdy osoba užívá nelegálně nabytá omamná nebo psychotropní látka za účelem léčby zvířat (například ketamin, ketamin hydrochlorid), jeho jednání nevykazuje znaky trestného činu zakládajícího trestní odpovědnost za nelegální prodej těchto prostředků nebo látek“ [8] . Později byli někteří veterináři obviněni z pokusu o distribuci „léku“; Celkem bylo v posledních letech zahájeno asi 10 trestních věcí souvisejících s jeho užíváním, ve třech případech dostali obžalovaní různé tresty odnětí svobody. Nejpřísnější trest byl vynesen A. Shpakovi: byl odsouzen na 8 let v kolonii s přísným režimem za to, že poslal ketamin „jinému veterináři“ na naléhavou žádost druhého veterináře, z něhož se vyklubal důstojník kontroly drog, tzv. případ vyvolal širokou veřejnost pobouření a na obranu veterináře se konaly protesty [5] [6] [9] [10] [11] [12] . Alexander Shpak byl podmínečně propuštěn v srpnu 2015. [13]

Fyzikální a chemické vlastnosti

Ketamin je strukturním analogem fencyklidinu [14] . Navenek je to bílý nebo téměř bílý krystalický prášek s mírným charakteristickým zápachem; pKa 7,5 [15 ] . Je snadno rozpustný ve vodě jako hydrochlorid [16] :122 , je dostupný jako roztok s pH 3,5–5,5 obsahující 10 mg/ml v izotonickém chloridu sodném, stejně jako ve vícedávkových lahvičkách o obsahu 50 nebo 100 mg/ml. , které obsahují 0,1 mg/ml benzethoniumchloridu jako konzervační prostředek . Molekula ketaminu obsahuje chirální centrum, které tvoří dva optické izomery. S(+) izomer má silnější anestetický a analgetický účinek, způsobuje méně vedlejších účinků a rychlejší zotavení organismu, i když jeho farmakokinetika a farmakodynamika jsou podobné jako u racemické směsi nebo R(-) izomeru [17] [ 18] . V praxi se častěji používá racemická směs dvou izomerů [19] :345 .

Farmakodynamika

Mechanismus účinku

Ketamin je nekompetitivní přímo působící antagonista NMDA receptoru [20] , to znamená, že blokuje samotný receptorový iontový kanál. Inhibuje funkci neuronů v oblasti asociace mozkové kůry a thalamu (který přepíná smyslové impulsy z retikulárního aktivačního systému do mozkové kůry) a současně stimuluje části limbického systému (který se podílí na uvědomování si vjemů). ), včetně hipokampu [14] :142 . V tomto případě dochází k funkční dezorganizaci nespecifických spojení ve středním mozku a thalamu  – tento stav se nazývá disociativní anestezie [21] . Klinicky se tento stav projevuje tím, že pacient jakoby bdí (otevře oči, polyká, svaly se stahují), ale není schopen analyzovat smyslové podněty a reagovat na ně. Bylo prokázáno, že ketamin inhibuje přenos vzruchů v retikulární formaci prodloužené míchy a blokuje aferentní nociceptivní podněty z míchy do vyšších mozkových center. Ketamin se také váže na opioidní receptory v mozku a dorzálních rozích míšních, což může vysvětlit jeho analgetický účinek [15] . Větší aktivita ve vztahu ke kortexu než k thalamu může být spojena s nerovnoměrnou distribucí NMDA receptorů v CNS [22] :96 . Anticholinergní účinky se projevují dilatací průdušek , sympatomimetickým působením, deliriem a jsou částečně eliminovány anticholinesterázovými léky.

Účinky na centrální nervový systém

Po nitrožilní aplikaci ketamin způsobí anestezii za 30-60 sekund, která trvá 10-15 minut; při intramuskulárním podání vyvolává po 3–4 minutách anestezii, která trvá 15–25 minut [23] :197 . V tomto případě dochází k disociativní anestezii: oči pacienta mohou být otevřené, zornice jsou mírně rozšířené, je možný nystagmus ; mnoho reflexů je zachováno, ale nemají ochranný charakter. Rohovka , kašel a polykací reflexy tak nejsou zcela potlačeny. Vyznačuje se zvýšeným tonusem kosterních svalů, slzením a hypersalivací (zvýšené slinění). Jsou možné nekontrolované pohyby končetin, trupu a hlavy, nezávislé na chirurgických manipulacích. Pro zajištění anestezie jsou plazmatické koncentrace individuálně variabilní: 0,6–2 mg/kg pro dospělé a 0,8–4 mg/kg pro děti [24] .

Kromě toho ketamin způsobuje převážně somatickou analgezii při subanestetických plazmatických koncentracích. Amnézie často trvá až 1 hodinu po nabytí vědomí. Navození anestezie je plynulé, ale může se objevit delirium , které je doprovázeno neklidem, dezorientací a agitovaností. Po intravenózním podání indukční dávky ketaminu (2 mg/kg) dochází po 10-20 minutách k probuzení. K úplné obnově orientace v osobě, místě a čase však dochází po dalších 15-30 minutách, někdy po 60-90 minutách [19] :345 . Během uvedené doby anterográdní amnézie přetrvává , ale není tak výrazná jako u benzodiazepinů . Nežádoucí psychomimetické účinky (například iluze , děsivé sny, delirium ) se mohou vyskytnout během rekonvalescence až do 24 hodin.Jejich frekvence klesá s eliminací verbálního a hmatového dráždění pacienta v období rekonvalescence, stejně jako při kombinovaném užívání. opioidů , buterofenonů , benzodiazepinů [25] nebo fysostigminu ; nepříjemné sny však mohou přetrvávat. U dětí a starších lidí jsou noční můry mnohem méně časté.

Ketamin rozšiřuje mozkové cévy, zvyšuje průtok krve mozkem (asi o 60 %), spotřebu kyslíku mozkem (OMO 2 ) a intrakraniální tlak (ICP) [26] . Citlivost mozkových cév na oxid uhličitý je zachována, takže hyperkapnie tlumí ketaminem indukované zvýšení ICP [27] . V současnosti však neexistuje konsenzus o schopnosti ketaminu zvyšovat ICP, zejména u pacientů s poraněním mozku a míchy. Zvýšení PMO 2 a průtoku krve mozkem lze zabránit podáváním thiopentalu [28] nebo benzodiazepinů [29] .

Při použití ketaminu vzniká charakteristický EEG obrazec: α-rytmus je potlačen a dominují θ- a δ-vlny, což odráží excitaci CNS a epileptiformní aktivitu v thalamu a limbickém systému (ne však v kortexu) [16] :122 . Kromě toho 8-vlny indikují analgetickou aktivitu. Výskyt δ-aktivity se shoduje se ztrátou vědomí. Při vysokých dávkách může ketamin způsobit výbuchy suprese [19] :345 . Ketamin zvyšuje amplitudu kortikálních odpovědí SSEP a v menší míře i jejich latenci. Reakce na kmenové SVP jsou potlačeny.

Vliv na kardiovaskulární systém

Se zavedením ketaminu se krevní tlak zvýší v průměru o 25 %, srdeční frekvence v průměru o 20 %, stejně jako srdeční výdej a spotřeba kyslíku myokardem [30] . U zdravého srdce je zvýšení potřeby kyslíku kompenzováno zvýšením srdečního výdeje a snížením koronární vaskulární rezistence [31] . Pozitivní inotropní účinek může být způsoben zvýšením vlastního kalciového proudu modulovaného cAMP . Ketamin může významně zvýšit tlak v plicnici, plicní vaskulární rezistenci, intrapulmonální zkrat. Hemodynamické účinky ketaminu nejsou závislé na dávce a opakované podávání léku vyvolává menší nebo dokonce opačné účinky.

Mechanismus tohoto účinku ketaminu na krevní oběh není zcela jasný. Většina autorů se však domnívá, že tento mechanismus je ústřední [19] . Existují důkazy, že ketamin svým účinkem na NMDA receptory v jádře solitární dráhy potlačuje funkci baroreceptorů [32] . Existuje také sympatické-neuronální uvolňování norepinefrinu , který se nachází v žilní krvi. Centrální stimulace sympatiku obvykle převažuje nad přímým negativně inotropním účinkem ketaminu [22] .

Ketamin má podobný účinek na hemodynamiku u srdeční patologie, což je třeba vzít v úvahu při stavech uvedených v kontraindikacích. Ketamin má na jedné straně přímý inhibiční účinek na myokard, který se projevuje blokádou sympatiku (např. rupturou míchy) nebo vyčerpáním zásob katecholaminů (např. v terminální fázi šoku ). Na druhé straně zprostředkovaná oběhová stimulace činí ketamin lékem volby pro akutní hypovolemický šok.

Popis

Je to látka, která při intravenózním a intramuskulárním podání má celkový anestetický (anestetický) a analgetický účinek. V dávkách 1,5-4 mg/kg se používá jako silná psychoaktivní látka.

V těle je ketamin metabolizován demetylací. Hlavní část biotransformačních produktů je vyloučena do 2 hodin močí, ale malé množství metabolitů může zůstat v těle několik dní. Kumulace s opakovaným podáváním léku není pozorována.

Minimální účinná dávka ketaminu při intravenózním podání je 0,5 mg na 1 kg tělesné hmotnosti, přičemž vědomí se vypíná po 1-2 minutách a účinek trvá asi 2 minuty, při dávce 1 mg/kg trvá asi 6 minut, a v dávce 2 mg/kg - po dobu 10-15 minut.

Při intramuskulární injekci se účinek objevuje pomaleji, ale je delší (při dávce 6-8 mg / kg se účinek rozvíjí po 6-8 minutách a trvá 30-40 minut).

Aplikace

Analgetický účinek ketaminu se obvykle rozvine po injekci do žíly během 10 minut. a trvá přibližně 2-3 hod. Při intramuskulární injekci je účinek delší. Lék více a méně snižuje citlivost somatickou bolest - citlivost viscerální bolesti , což je třeba vzít v úvahu při operacích břicha.

Ketamin se používá při mononarkóze a kombinované anestezii, zejména u pacientů s nízkým krevním tlakem, nebo při nutnosti udržení spontánního dýchání, nebo při umělé ventilaci dýchacími směsmi, které neobsahují oxid dusný. Je indikován při urgentní chirurgii a ve stádiích evakuace, zejména u pacientů s traumatickým šokem a ztrátou krve (kvůli rychlému uvedení do anestezie a absenci respirační deprese a kardiostimulačního účinku), při různých chirurgických výkonech (včetně srdečních chirurgie), s kombinovanou nitrožilní anestezií, dále při endoskopických zákrocích, srdeční katetrizaci, drobných chirurgických zákrocích, převazech, včetně zubních, očních a otorinolaryngologických praxí .

Existují důkazy o úspěšném použití ketaminu v porodnické praxi pro císařský řez.

Ketamin se podává intravenózně (proud najednou nebo po částech a kapání) nebo intramuskulárně. Dospělí se podávají intravenózně rychlostí 2-3 mg, intramuskulárně - 4-8 mg na 1 kg tělesné hmotnosti. K udržení anestezie se injekce ketaminu opakují (0,5–1 mg/kg intravenózně nebo 3 mg/kg intramuskulárně).

Udržování celkové anestezie kontinuální intravenózní infuzí ketaminu je dosaženo jeho podáváním rychlostí 2 mg/kg za hodinu. Tato metoda se provádí pomocí infuzních pump nebo nakapáním 0,1% roztoku ketaminu v izotonickém roztoku glukózy nebo chloridu sodného (30-60 kapek za minutu).

U dětí se ketamin používá k indukční anestezii pro různé typy kombinované anestezie. Intramuskulárně jednou injekcí rychlostí 4-5 mg / kg ve formě 5% roztoku (po vhodné premedikaci). Pro základní anestezii se podává 5% roztok intramuskulárně nebo 1% roztok intravenózně proudem najednou nebo kapáním 0,1% roztoku (rychlostí 30-60 kapek za minutu). Intramuskulárně podáváno novorozencům a kojencům rychlostí 8-12 mg / kg, dětem ve věku 1 až 6 let - 6-10 mg / kg, od 7 do 14 let 4-8 mg / kg. Intravenózně se podává v dávce 2-3 mg/kg. Anestezie se udržuje opakovanými injekcemi 3-5 mg/kg intramuskulárně nebo 1 mg/kg intravenózně bolusem. Anestezii lze udržovat kapací intravenózní injekcí 0,1% roztoku ketaminu (30-60 kapek za minutu).

Ketamin lze užívat v kombinaci s neuroleptiky (droperidol aj.) a analgetiky (fentanyl, promedol, depidolor aj.) V těchto případech se dávka ketaminu snižuje.

Při použití ketaminu je třeba vzít v úvahu zvláštnosti jeho obecného účinku na tělo. Lék obvykle způsobuje zvýšení krevního tlaku (o 20-30%) a zvýšení srdeční frekvence se zvýšením srdečního výdeje; periferní vaskulární rezistence klesá. Stimulace srdeční činnosti může být snížena užíváním diazepamu (sibazonu). Ketamin obvykle netlumí dýchání, nezpůsobuje laryngo - a bronchiospasmus, neinhibuje reflexy z horních cest dýchacích: nevolnost a zvracení se zpravidla nevyskytují. Při rychlém intravenózním podání je možná respirační deprese. Ke snížení slinění se podává roztok atropinu nebo metacinu.

Užívání ketaminu může být doprovázeno mimovolními pohyby, hypertonicitou, halucinačními jevy. Těmto účinkům předchází nebo je odstraňuje podávání trankvilizérů a také droperidolu .

Při intravenózním podání roztoku ketaminu je někdy možná bolest a zarudnutí kůže podél žíly, po probuzení - psychomotorická agitace a relativně prodloužená dezorientace.

Nemíchejte roztoky ketaminu s barbituráty (sraženiny).

Potenciální antidepresivum

Probíhá aktivní výzkum potenciálu ketaminu a jeho analogů jako antidepresiv. Lze očekávat, že se bude lišit od ostatních antidepresiv svým jedinečně rychlým nástupem antidepresivního účinku [33] . Od roku 2017 je esketamin, S(+) enantiomer ketaminu, ve fázi III klinických studií jako nosní léčba velké depresivní poruchy [34] [35] . V roce 2019 FDA hlasoval pro schválení používání esketaminu jako antidepresiva a lék bude dostupný jako nosní sprej s názvem Spravato™ [36] . Zároveň od roku 2021 není jasně prokázán účinek ketaminu/esketaminu na léčbu deprese rezistentní na léčbu [37] .

Existují studie prokazující, že antidepresivní účinek ketaminu pravděpodobně souvisí s působením na opioidní receptory . U subjektů, kterým byl současně podáván ketamin a naltrexon (antagonista opioidních receptorů), antidepresivní účinek vymizel nebo byl významně snížen [38] . Disociační efekt byl přítomen v plné míře. V tomto ohledu zazněly obavy, že ketamin nebo přípravky na něm založené mohou způsobit závislost charakteristickou pro opioidy [39] .

Kontraindikace

Ketamin je kontraindikován u pacientů s poruchami cerebrální cirkulace (včetně pacientů s těmito poruchami v anamnéze), se závažnou hypertenzí, eklampsií s těžkou oběhovou dekompenzací, epilepsií a dalšími onemocněními doprovázenými křečovitou pohotovostí. Při operacích na hrtanu je třeba dbát opatrnosti (je nutné použití myorelaxancií).

Vedlejší účinky

Při dlouhodobém podávání velkých dávek ketaminu potkanům byl nalezen výskyt dutin v mozku, nazývaných Olneyho léze [40] . Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by jednoznačně prokázaly nebo vyvrátily vznik Olneyho lézí u lidí.

Odkazy

• Mashkovsky M. D. Ketamin // Léky. - 15. vyd. - M .: Nová vlna, 2005. - 1200 s. — ISBN 5-7864-0203-7 .
• Ketamin (Ketamin): návod, aplikace a vzorec . radar. Datum přístupu: 26. července 2012. Archivováno z originálu 1. srpna 2012. (neurčitý)

Poznámky

1. ↑ Jansen, Karl. Ketamin: Sny a realita. - Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, 2001. - S. 23. - ISBN 0966001931 .
2. ↑ Alltounian, Howard Sunny; Marcia Mooreová. Cesty do světlého světa. - Rockport, Mass: Para Research, 1978. - ISBN 0-914918-12-5 .
3. ↑ Bonanno FG Ketamin ve válečné/tropické chirurgii (poslední pocta racemické směsi  )  // Zranění: časopis. - 2002. - Květen ( roč. 33 , č. 4 ). - str. 323-327 . - doi : 10.1016/S0020-1383(01)00209-1 . — PMID 12091028 .
4. ↑ Woodard, D., „The Ketamine Necromance“ Archivováno 24. června 2021 ve Wayback Machine v Parfrey, A., ed., Apocalyptic Times Culture ( Los Angeles : Feral House , 2000), s. 288–295.
5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Městský soud v St. Petersburgu snížil trest veterináři odsouzenému za prodej ketaminu na 8 let přísného režimu Archivní kopie ze dne 17. června 2012 na Wayback Machine . — NEWSru.com. — 14.06.2012
6. ↑ 1 2 3 4 Ketamin nebo život Archivováno 29. ledna 2014 na Wayback Machine . — Interfax. - 4. 11. 2012.
7. ↑ 1 2 „Ketaminová válka“ končí Archivováno 5. listopadu 2012 na Wayback Machine . — Civitas. Bulletin občanské společnosti. - 10.08.2012.
8. ↑ 1 2 3 „Ketaminová válka“ Federální služby pro kontrolu drog s ochránci zvířat přichází do své poslední fáze Archivováno 25. října 2014 na Wayback Machine . – Veřejné sdružení biologů na ochranu zvířat „Abaronim Zhytse“. - 10.08.2012.
9. ↑ 1 2 3 4 Federální služba pro kontrolu léčiv považuje za možné vyřešit otázku používání ketaminu ... Archivní kopie z 15. června 2018 na Wayback Machine  - Rádio ECHO z Moskvy. — 27.07.2012
10. ↑ Veterinář dostal 8,5 roku na nestěžování Archivováno 22. července 2020 na Wayback Machine . — Peter.tv. - 13.03.2012.
11. ↑ Zvířata a jejich majitelé bránili veterináře Shpaka Archivováno 7. října 2013 na Wayback Machine . — Neva24. — 25.03.2012
12. ↑ Veterinář "Ketamin" byl vyřazen pouze na šest měsíců Archivováno 4. dubna 2013 na Wayback Machine . - NTV.Ru.
13. ↑ Veterinář Alexander Shpak, odsouzený za prodej ketaminu, byl podmínečně propuštěn , NEWSru.com . Archivováno z originálu 22. dubna 2017. Staženo 22. dubna 2017.
14. ↑ 1 2 J. Edward Morgan Jr., Magid S. Michael, Michael J. Murray. Klinická anesteziologie. Kniha 1. - Binom, 2001. - 396 s. — ISBN 5-7989-0166-1 .
15. ↑ 1 2 White PF, Way WL, Trevor AJ. Ketamin – jeho farmakologie a terapeutické  použití //  Anesteziologie. Lippincott Williams & Wilkins, 1982. - Sv. 56 , č. 2 . - str. 119-136 . — PMID 6892475 .
16. ↑ 1 2 Norman Calvey, N. E. Williams. Zásady a praxe farmakologie pro anesteziology . - Wiley-Blackwell, 2001. - 357 s. — ISBN 978-0632056057 .
17. ↑ White PF, Ham J., Way WL, Trevor AJ. Farmakologie izomerů ketaminu u chirurgických  pacientů //  Anesteziologie : deník. Lippincott Williams & Wilkins, 1980. - Sv. 52 , č. 3 . - str. 231-239 . — PMID 6989292 .
18. ↑ Adams, HA & Werner, C. (1997): Vom Racemat zum Eutomer: ( S )-Ketamin - Renaissance einer Substanz? In: Anesteziolog. bd. 46, S. 1026-1042. PMID 9451486 doi : 10.1007/s001010050503
19. ↑ 1 2 3 4 Paul G. Barash, Bruce F. Cullen, Robert K. Stoelting. klinická anestezie. - Lippincott Williams & Wilkins, 2005. - 1584 s. — ISBN 978-0781757454 .
20. ↑ Harrison N., Simmonds M. Kvantitativní studie některých antagonistů N-methyl D-aspartátu v řezech krysí mozkové kůry  //  Br J Pharmacol : deník. - 1985. - Sv. 84 , č. 2 . - str. 381-391 . — PMID 2858237 .
21. ↑ Bergman SA Ketamin: přehled jeho farmakologie a jeho použití v pediatrické anestezii  (anglicky)  // Anesthesia Progress : journal. - 1999. - Sv. 46 , č. 1 . - str. 10-20 . — PMID 10551055 .
22. ↑ 1 2 Bunjatjan, Mizikov. Racionální farmakoanesteziologie. - Moskva: Litterra, 2003. - 795 s. - 7000 výtisků.  — ISBN 5-98216-040-7 .
23. ↑ Aitkenhead A.R., Smith G. Manual of Anesthesiology (vol. 1). - Medicína, 1999. - 488 s. — ISBN 5-225-00535-7 .
24. ↑ Grant IS, Nimmo WS, McNicol LR, Clements JA. Ketaminová dispozice u dětí a dospělých  (anglicky)  // Br J Anaesth : deník. - 1983. - Sv. 55 , č. 11 . - S. 1107-1111 . — PMID 6639827 .
25. ↑ Elia N., Tramèr MR Ketamin a pooperační bolest – kvantitativní systematický přehled randomizovaných studií  //  Bolest: časopis. - 2005. - Leden ( roč. 113 , č. 1-2 ). - str. 61-70 . - doi : 10.1016/j.pain.2004.09.036 . — PMID 15621365 .
26. ↑ Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Millerova anestezie. - Churchill Livingstone, 2009. - 3312 s. — ISBN 978-0443069598 .
27. ↑ Shaprio HM, Wyte SR, Harris AB. Ketaminová anestezie u pacientů s intrakraniální patologií  // Br J Anaesth  . : deník. - 1972. - Sv. 44 , č. 11 . - S. 1200-1204 . — PMID 4647115 .
28. ↑ Dawson B., Michenfelder JD, Theye RA. Účinky ketaminu na psí cerebrální krevní průtok a metabolismus: modifikace předchozím podáním thiopentalu  //  Anesth Analg. : deník. - 1971. - Květen ( roč. 50 , č. 3 ). - str. 443-447 . — PMID 5103782 .
29. ↑ Thorsen T., Gran L. Ketaminová/diazepamová infuzní anestezie se zvláštním zřetelem na vliv na tlak mozkomíšního moku a arteriální krevní tlak  // Acta Anaesthesiol Scand  . : deník. - 1980. - Sv. 24 , č. 1 . - str. 1-4 . — PMID 7376798 .
30. ↑ Adams HA [S-(+)-ketamin. Oběhové interakce během celkové intravenózní anestezie a analgetika-sedace]  (německy)  // Der Anaesthesist. - 1997. - Prosinec ( Bd. 46 , Nr. 12 ). - S. 1081-1087 . - doi : 10.1007/s001010050510 . — PMID 9451493 .
31. ↑ Sonntag H., Heiss HW, Knoll D., Regensburger D., Schenk HD, Bretschneider HJ [perfuze myokardu a spotřeba kyslíku myokardem u pacientů během úvodu do anestezie pomocí dehydrobenzperidol-fentanylu nebo ketaminu]  (německy)  // Z Kreislaufforsch. - 1972. - Prosinec ( Bd. 61 , Nr. 12 ). - S. 1092-1105 . — PMID 4656055 .
32. ↑ Ogawa A., Uemura M., Kataoka Y., Ol K., Inokuchi T. Účinky ketaminu na kardiovaskulární odpovědi zprostředkované N-methyl-D-aspartátovým receptorem v krysím nucleus tractus  solitarius //  Anesteziologie : deník. Lippincott Williams & Wilkins, 1993. - Leden ( roč. 78 , č. 1 ). - S. 163-167 . — PMID 8424550 .
33. ↑ Han Y. , Chen J. , Zou D. , Zheng P. , Li Q. , ​​​​Wang H. , Li P. , Zhou X. , Zhang Y. , Liu Y. , Xie P. Účinnost ketaminu v rychlá léčba velké depresivní poruchy: metaanalýza randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií.  (anglicky)  // Neuropsychiatric Disease And Treatment. - 2016. - Sv. 12 . - str. 2859-2867 . - doi : 10.2147/NDT.S117146 . — PMID 27843321 .
34. ↑ Rakesh G., Pae CU, Masand PS Beyond serotonin: newer antidepresants in the future  //  Expert Review of Neurotherapeutics: journal. - 2017. - Sv. 17 . - str. 777-790 . – doi : 10.1080/14737175.2017.1341310 . — PMID 28598698 .
35. ↑ Esketamin – Johnson & Johnson Archivováno 13. dubna 2019 na Wayback Machine 
36. ↑ Doporučení poradního výboru FDA Schválení nosního spreje SPRAVATO™ (esketamin) CIII pro dospělé s  depresí odolnou vůči léčbě . Jansen. Johnson & Johnson (12. února 2019). Staženo 24. února 2018. Archivováno z originálu 24. února 2019.
37. ↑ Ng J. a kol. Účinnost ketaminu a esketaminu na funkční výsledky u deprese rezistentní na léčbu: Systematický přehled // Journal of Affective Disorders. – 2021 . Získáno 8. září 2021. Archivováno z originálu 8. září 2021. (neurčitý)
38. ↑ Williams NR , Heifets BD , Blasey C. , Sudheimer K. , Pannu J. , Pankow H. , Hawkins J. , Birnbaum J. , Lyons DM , Rodriguez CI , Schatzberg AF Útlum antidepresivních účinků receptorového ketaminu opioidním ketaminem  (anglicky)  // The American Journal Of Psychiatry. — 2018. — 29. srpna. — S. 201818020138—201818020138 . - doi : 10.1176/appi.ajp.2018.18020138 . — PMID 30153752 .
39. ↑ Testování, zda ketamin působí jako opioid // Medical News Today Archived 4. února 2019 na Wayback Machine 
40. ↑ Olney JW, Labruyere J., Price MT (1989) Patologické změny indukované v cerebrokortikálních neuronech fencyklidinem a příbuznými léky. věda . 244: 1360-1362. PMID 2660263