Korektory antipsychotických vedlejších účinků (korektory neuroleptické terapie, neuroleptické korektory) jsou léky používané k zastavení nebo prevenci nežádoucích účinků antipsychotik (nejčastěji neuroleptických extrapyramidových poruch ). Mezi korektory nežádoucích účinků antipsychotik patří především anticholinergika , jako je trihexyfenidyl, biperiden, ale ke stejným účelům lze použít i beta-blokátory , antihistaminika , stimulancia dopaminu [1] a mnoho dalších léků.
Jsou mezi nimi léky se stimulačními vlastnostmi a léky se sedativními vlastnostmi. Mezi stimulanty patří trihexyfenidyl (cyklodol), orfenadrin, biperiden(akineton), triperiden (norakin), sedativa - benactizin (amizil), dietazin (deparkin), tropatepin(leptikur), difenyltropin (tropacin), profenamin(etopropazin), procyklidinbenztropin (kogentin) . Stimulační korektory se přednostně používají u pacientů s deficitními (negativními) symptomy za účelem zesílení stimulačních účinků antipsychotik, sedativ – především u agitovaných psychóz [2] . V praxi se z anticholinergik v Rusku jako korektory pro neuroleptika nejčastěji používají cyklodol a akineton [3] .
Anticholinergika jsou nejúčinnější u neuroleptického parkinsonismu a akutní dystonie a v menší míře u akatizie a tremoru . U tardivní dyskineze se tyto léky nepoužívají, protože mohou zvýšit její závažnost [1] . Ačkoli se anticholinergika prokázala jako účinná u neuroleptického parkinsonismu a akutní dystonie, jejich klinická užitečnost u pacientů s dominancí akatizie zůstává neprokázaná [4] ; jejich přednost v léčbě pacientů s akatizií lze dát pouze v případech, kdy pacienti současně pociťují příznaky akatizie a parkinsonismu [5] .
Účinek anticholinergik na extrapyramidové poruchy je dán jejich schopností blokovat centrální acetylcholin muskarinové receptory [6] (navíc z anticholinergních korektorů selektivní, které jsou antagonisty pouze M 1 receptorů, a neselektivní, které mají tzv. schopnost blokovat M 1 , M 2 , M 3 receptory , lze rozlišit [7] ). Protože dopamin inhibuje uvolňování acetylcholinu ve striatu , použití antipsychotik, která mají schopnost blokovat dopamin, má za následek zvýšení uvolňování acetylcholinu ve striatu. To vede k nerovnováze acetylcholinu a dopaminu, o které se někdy tvrdí, že je klíčovým článkem ve výskytu extrapyramidových poruch. Anticholinergika obnovují narušenou rovnováhu dopaminergního a cholinergního systému. Mezi další účinky patří antihistaminergní účinek a možná blokáda zpětného vychytávání dopaminu [6] .
Obvykle se anticholinergní korektory používají k úlevě již rozvinutých extrapyramidových poruch, méně často k jejich prevenci, protože mohou snížit účinnost antipsychotické terapie a vést k rozvoji anticholinergních vedlejších účinků . Kontraindikacemi užívání anticholinergních korektorů jsou zejména glaukom s uzavřeným úhlem , adenom prostaty , střevní obstrukce [1] . Tyto léky mohou ve standardních klinických dávkách narušit kognitivní funkce pacientů [8] ; jejich příjem navíc někdy vede k jejich zneužívání díky anxiolytickým vlastnostem a schopnosti vyvolávat euforii [9] , ke vzniku drogové závislosti [8] [10] . Existuje koncept zneužívání cyklodolových látek [11] . Užívání anticholinergních korektorů je také spojeno s rizikem rozvoje tardivní dyskineze, poruchy paměti, nadměrné sedace , hypertermie , změn koncentrace antipsychotik v krevní plazmě [12] , hyperglykémie a dalších metabolických komplikací [8] .
Často se vyslovuje názor, že jmenování anticholinergních korektorů současně s jmenováním antipsychotik pro prevenci extrapyramidových poruch je nepřijatelné, měly by být předepisovány pouze k léčbě neuroleptických extrapyramidových poruch, které již vznikly [8] [10] [13 ] . Například Oxford Manual of Psychiatry zdůrazňuje, že anticholinergní korektory by neměly být používány rutinně, protože zvyšují riziko tardivní dyskineze [14] . Jiní autoři obhajují profylaktické použití anticholinergních korektorů a zdůrazňují, že jejich časné podání snižuje frekvenci extrapyramidových poruch; zároveň se zlepšuje vzájemné porozumění mezi pacientem a lékařem a snáze lze získat souhlas pacienta s pokračováním antipsychotické terapie [12] .
Přehled 6 studií, ve kterých byly anticholinergní korektory předepisovány profylakticky, provedené v různých zemích, přinesl protichůdné výsledky: autoři tří z těchto studií dospěli k závěru, že profylaktické předepisování korektorů není potřeba, zbytek výzkumníků naopak , rozhodl, že takový předpis je nezbytný a oprávněný [12] .
Existuje také názor, že pro minimalizaci rizika nežádoucích účinků by se místo trihexyfenidylu (cyklodolu) měl používat biperiden (akineton), který vzhledem k selektivnímu účinku na určitý podtyp muskarinových receptorů (M 1 ), zřídka způsobuje periferní anticholinergní vedlejší účinky; kromě toho má menší vliv na paměť a pozornost a nepotencuje sedativní účinek neuroleptik. Biperiden má nižší riziko zmatenosti a anticholinergního deliria než trihexyfenidyl a nižší riziko zneužití [12] . Předpokládá se, že selektivní anticholinergika mají některé výhody díky svému mechanismu účinku: zejména selektivně ovlivňují receptory umístěné na neuronech zodpovědných za tvorbu extrapyramidových poruch; totéž platí pro biperiden, který jako selektivní anticholinergikum má oproti neselektivnímu antagonistovi M-cholinergních receptorů trihexyfenidilu výhody z hlediska terapeutického účinku na extrapyramidové poruchy [7] .
Autoři, kteří se vyjadřují proti rutinnímu používání anticholinergních korektorů, zdůrazňují, že s rozvojem tolerance k neuroleptikům mizí potřeba užívání anticholinergik, takže jejich dávky by měly být pravidelně revidovány a postupně snižovány. Náhlé vysazení anticholinergik může způsobit zhoršení parkinsonismu, protože nervový systém si na nich vytváří určitou fyzickou závislost [10] .
Léčiva levodopa a agonisté dopaminových receptorů se zpravidla nepředepisují pacientům s psychotickými poruchami, u kterých se rozvinou antipsychotické extrapyramidové poruchy, protože tyto léky mohou způsobit zhoršení primárního psychotického onemocnění, na které byla antipsychotika předepsána. Lze je však krátkodobě předepsat, pokud pacient netrpí duševní poruchou a užíval neuroleptikum jako antiemetikum nebo metoklopramid (který má podobný účinek jako neuroleptika a může způsobit i extrapyramidové poruchy), a jeho zrušení nezabralo. vést k rychlé regresi extrapyramidových symptomů [3] .
U psychiatrických pacientů s neuroleptickým parkinsonismem lze také použít amantadin , i když jeho účinnost nebyla stanovena stejně jako u anticholinergních korektorů. Přesto je použití amantadinu rozumné u starších pacientů, kteří jej mohou snášet lépe než anticholinergní korektory, stejně jako u pacientů s tardivní dyskinezí. Mechanismus účinku amantadinu je spojen s blokádou NMDA-glutamátových receptorů , zvýšeným uvolňováním dopaminu z presynaptických zakončení a mírným anticholinergním účinkem. V těžkých případech extrapyramidových poruch lze předepsat kombinaci biperidenu a amantadinu [3] .
U akatizie se osvědčily i dopaminergní léky [15] .
Většina existujících neuroleptik způsobuje hyperprolaktinemii (zvýšené hladiny hormonu prolaktinu v krvi), což může vést k řadě závažných somatických nežádoucích účinků. Při léčbě hyperprolaktinémie jsou preferovány stimulanty centrálních a periferních dopaminových receptorů, jako je bromokriptin , lisurid, pergolid, amantadin , lergotril, parlodel LAR, kabergolin(dostinex). Bromokriptin je z těchto léků nejpoužívanější. Někteří pacienti s hyperprolaktinemií jsou na terapii těmito léky rezistentní a ke snížení hladiny prolaktinu je zapotřebí vyšších dávek, což vede ke zvýšenému riziku možných komplikací. V tomto ohledu byl vyvinut nový agonista D2 , chinagolid . (norprolac) [16] , který na rozdíl od řady jiných dopaminomimetik používaných v léčbě hyperprolaktinémie nepatří k derivátům námelových alkaloidů [17] a normalizuje hladiny prolaktinu u pacientů rezistentních na bromokriptin [16] .
Nevýhodou terapie bromokriptinem je závažnost nežádoucích účinků, jako jsou zejména dyspepsie , ortostatická hypotenze [18] , synkopa , nauzea a zvracení, zácpa, příznaky refluxní ezofagitidy , bolesti hlavy, nespavost [19] . Kabergolin a chinagolid se liší od bromokriptinu lepší snášenlivostí [18] . Interagují selektivněji než bromokriptin s D 2 receptory [19] . Vedlejší účinky kabergolinu a chinagolidu jsou poněkud podobné jako u bromokriptinu, ale bývají mírnější [19] ; zatímco kabergolin je účinný u většiny pacientů rezistentních na léčbu bromokriptinem a chinagolidem [20] .
Ačkoli vědci poznamenávají, že použití agonistů dopaminu ke korekci hyperprolaktinémie v psychiatrické praxi může vést ke snížení účinnosti neuroleptické terapie a exacerbaci psychopatologických symptomů, je také zdůrazněno, že postupná titrace a použití mírných dávek agonistů dopaminu může zabránit exacerbaci a snížit účinnost antipsychotické terapie [21] . Je třeba také poznamenat, že duševní poruchy úzkostného , depresivního a psychovegetativního charakteru, které jsou sekundární k hyperprolaktinémii, lze úspěšně korigovat agonisty dopaminu - bromokriptinem, kabergolinem a chinagolidem a pozitivní změny jsou pozorovány i v případech laboratorní neúčinnosti agonistů dopaminu , tedy u pacientů s přetrvávajícím nadbytkem prolaktinu [19] .
Kontraindikacemi pro použití korektivní terapie agonisty dopaminu jsou těžké formy kardiovaskulárních onemocnění , přecitlivělost na korekční léky, těhotenství , kojení a psychotický stav pacienta [21] .
Kromě anticholinergních korektorů je u akutní dystonie možné použít i benzodiazepiny [22] (zejména lorazepam [22] , diazepam [9] , fenazepam , nozepam , elenium [23] ) nebo kombinované podání chlorpromazinu intramuskulárně a 20% roztok kofeinu subkutánně [24 ] (místo toho je možné použít i silný čaj nebo kávu [23] ); s generalizovanou akutní dystonií - současné podávání chlorpromazinu nebo tizercinu intramuskulárně a anticholinergních korektorů (akineton) intramuskulárně [24] .
V některých ruských a západních zdrojích se v těžkých případech doporučuje podávat nitrožilně antihistaminika ( difenhydramin ), kofein-benzoát sodný [25] [26] [27] , benzodiazepiny (diazepam, lorazepam) [28] nebo barbituráty [25] .
Zvláště široce používané v léčbě akatizie jsou beta-blokátory, klonidin , benzodiazepiny [29] . Lipofilní betablokátory, jako je propranolol , patří mezi nejúčinnější látky v léčbě akatizie [5] . Benzodiazepiny se také zdají být poněkud účinné, pravděpodobně kvůli jejich nespecifickým anti-úzkostným a sedativním vlastnostem [4] [5] . Existuje také názor, že jako korektory akatizie by měly být předepisovány léky snižující aktivitu noradrenalinových neuronů a právě k nim patří betablokátory a benzodiazepiny [7] . Antihistaminika [6] , valproáty [30] [31] , pregabalin , gabapentin , karbamazepin , baklofen , α 1 -blokátory [15] , blokátory 5-HT 2 receptorů (zejména cyproheptadinritanserin _, antidepresiva mianserin [28] a v nízkých dávkách mirtazapin [4 ] .
Výše zmíněné léky jsou především léky první volby v léčbě akatizie. Existuje velmi málo údajů RCT pro léčbu akatizie „za první linií“ [15] , nicméně pokud jsou výše uvedené léky v konkrétním případě neúčinné nebo nedostatečně účinné, lze použít amantadin , buspiron , amitriptylin [29] , vitamin B6 používané [32] , antioxidanty (vitamíny E a C ), omega-3 mastné kyseliny , tizanidin , memantin , testosteron , pregnenolon , dehydroepiandrosteron , estrogenová substituční terapie u žen po menopauze [15] ; kodein a další opioidy [28] .
Léky volby u tardivní akatizie jsou sympatolytika ( reserpin , tetrabenazin ), účinné jsou i opioidy. Při nedostatku železa je nutná jeho kompenzace [28] .
V současné době neexistuje jediný jasně formulovaný formalizovaný algoritmus pro léčbu tardivní dyskineze [6] . Účinnost mnoha léků používaných k léčbě této poruchy nebyla prokázána nebo prokázána nedostatečně [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] . Přesto existují důkazy ve prospěch levodopy, oxypertinu, valproát sodný , tiaprid , vitamín E [41] , melatonin , vysoké dávky vitamínů , různé antioxidanty [42] , tetrabenazin [43] . Valbenazin byl schválen v USA pro léčbu tardivní dyskineze [44] . U pacientů s tardivní dystonií je žádoucí použití anticholinergik a botulotoxinu [45] .
Ruští autoři doporučují užívání některých léků ( agonisté GABA , reserpin , sulpirid nebo olanzapin , karbamazepin , antagonisté vápníku , látky zvyšující cholinergní přenos, anticholinergika, betablokátory atd.) v závislosti na typu hyperkineze, která převažuje v klinickém obrazu tardive dyskineze [24] [46] . Dále se doporučuje užívat nootropika [24] [26] , lithium , lecitin , fysostigmin [26] , amantadin sulfát, klonazepam [9] , antioxidační léky ( vitamin E a další antioxidanty ) [26] [47] .