Modulovaná elektrohypertermie nebo onkotermie (onkotermie) je metoda léčby pevných látek [str. 1] zhoubné nádory lokální expozicí vysokofrekvenčnímu elektromagnetickému poli (13,56 MHz ), modulovanému fraktálními harmonickými oscilacemi ve frekvenčním rozsahu 0-5 kHz , pomocí impedančně vázaných , funkčně asymetrických elektrod [1] .
Systematický název je lokální, hluboká, radiofrekvenční, fraktálově modulovaná elektrohypertermie .
V Ruské federaci je onkotermie doporučována pro použití ve všech onkologických a neuroonkologických pracovištích jako hlavní doplněk [str. 2] způsob léčby solidních nádorů a hlavní chemo- a radiomodifikátor [1] .
Výhody onkotermie jsou účinnost (včetně při subhypertermických a normálních teplotách), bezpečnost , široký rozsah a snadné použití.
Onkotermie je výsledkem evoluce a konvergence onkologické hypertermie a elektromagnetické terapie .
Onkologická hypertermie je druh terapeutické hypertermie využívaný k léčbě onkologických onemocnění a je spojen se zahříváním nádorů v rozmezí 41-45 °C.
V současné době je klasická (teplotní) onkologická hypertermie zachována jako experimentální disciplína bez patřičného teoretického základu z důvodu nejednotnosti teplotního konceptu hypertermie a bez jistých vyhlídek pro klinickou aplikaci, neboť hypertermie nepřináší klinické výhody, ale výrazně zvyšuje složitost a toxicitu léčby.
Přesto 50letá historie onkologické hypertermie sehrála obrovskou roli při utváření vědeckého základu onkotermie a je spolu s netepelnými metodami elektromagnetické terapie jejím bezprostředním předchůdcem. Kapacitní hypertermické systémy se staly základem pro rozvoj onkotermálních systémů.
Onkologická elektromagnetická terapie (EMT) je léčba onkologických onemocnění pomocí elektromagnetických polí (EMF).
Energie elektromagnetického pole je částečně přeměněna na práci na modifikaci molekul, buněk a tkání a částečně přeměněna na tepelný pohyb molekul (zahřívání), úměrně účinnosti procesu. Celkový účinek EMT je tedy určen kombinací „termozávislých“ (určených zvýšením teploty biologického objektu) a „netepelných“ (nezávislých na teplotě biologického objektu) účinků.
V rané fázi vývoje EMT byl popřen význam a samotná existence tepelně nezávislých efektů v oblasti vysokofrekvenčních polí, což vedlo k vytvoření „tepelného dogmatu“, které snižovalo efekt vysokých -frekvenční EMF výhradně pro vytápění. V současné době jsou prokázané tepelně nezávislé účinky vysokofrekvenční EMT, které jsou široce využívány v medicíně a onkologii.
Autorem onkotermické technologie je maďarský biofyzik Andras Szasz. Studiem elektronové struktury a fázových přechodů nestabilních a metastabilních materiálů jako hostující profesor na University of Stretchclyde (UK) [2] , získal řadu zajímavých výsledků a v roce 1988 založil společnost pro jejich praktické využití. Vektor ve směru onkologické hypertermie byl určen po setkání s německým lékařem Friedrichem Douwesem, nyní prezidentem Německé onkologické společnosti (DGO). Prvním produktem společnosti byl systém PCT (Prostate Cancer Treatment) pro hypertermii prostaty, sestavený, jak se patří pro začínající technologickou společnost, v garáži zakladatele. V roce 1991 následoval systém pro lokální, hlubokou onkologickou hypertermii, standardní kapacitní systém 13,56 MHz/500 W se symetrickými elektrodami (LeVeenův nápad).
Počátek devadesátých let byl vrcholným obdobím pro onkologickou hypertermii: bylo to „horké téma“ ve výzkumu a považovalo se za potenciální čtvrtou základní léčbu v onkologii, spolu s chirurgií, ozařováním a chemoterapií (viz Stručná historie onkologické hypertermie ), ačkoli postoj lékařů k ní byl skeptický již v polovině 80. let. XX století [3] . V polovině 90. let, po neúspěchu velkých randomizovaných studií, se klinické a teoretické selhání hypertermie stalo zjevným [4] . A. Sasu se také přes veškerou snahu po 5 letech intenzivního výzkumu nepodařilo dosáhnout buď stabilního zahřívání, ani potřebné polní stability a bezpečnosti, ani řádné klinické účinnosti. Systém pro obecnou hypertermii vyvinutý v roce 1996 vykazoval vysokou toxicitu a nízkou účinnost. Poté, co všechny manipulace s elektrodami, módy a obvody k ničemu nevedly, bylo zřejmé, že příčina je v samotné hypertermii, tedy v jejím teplotním pojetí [2] .
Apelování na netepelné účinky v této situaci bylo přirozené a nutné, zvláště když pro to existovaly všechny nezbytné důvody. Do začátku 90. let. byly objeveny a studovány všechny hlavní netepelné účinky EMP a částečně zavedeny do praxe hlavní netepelné technologie (viz Historie onkologické EMT ). Práce Hermanna Schwana položily pevný biofyzikální základ pro netepelné EMT [5] [6] a otázka biologických účinků elektromagnetických polí se nakonec dostala přímo na pořad jednání [7] , čímž byl porušen nevyslovený zákaz stanovený „tepelné dogma“ . První netepelná technologie elektroléčby (ECT) (galvanizace) o sobě dala vědět nejen díky úsilí Nordenströma [8] [9] , ale také ukázala, že minimální výkon (5-15 W) je dostatečný k dosažení významné netepelný klinický efekt. Byly publikovány zásadní práce o fraktální fyziologii [10] [11] .
Vědecký přístup A. Sase jako klasického biofyzika, který vyrostl ve vědeckém smyslu v rámci nerovnovážné fyziky metastabilních systémů, byl založen na synergetice - teorii komplexních, nerovnovážných, disipativních , samoorganizujících se systémů. Jeho první biologické práce se zabývaly základními problémy: strukturou vody [12] [13] [14] [15] a pokusy o její ovlivnění fyzikálními metodami [16] , fraktálovou organizací živých systémů [17] [18] , problematikou sebeorganizace na subcelulární [19] [20] a na buněčné úrovni [21] [22] [23] a vliv hluku na procesy samoorganizace disipativních systémů [24] [25] . Tento přístup byl mnohem širší než úzce zaměřený, termocentrický koncept hypertermie.
V úzkém smyslu měl vytvořit elektromagnetický analog ECT, postrádající jeho hlavní nevýhody - invazivitu a omezenou velikost oblasti vlivu. Vzhledem k tomu, že nebylo možné využít elektrochemický mechanismus ECT při neinvazivní expozici variabilním EMF, hlavní myšlenkou technologie bylo využití tepelně nezávislých účinků beta-disperzní řady na základě selektivní absorpce energie, extracelulární zahřívání, destabilizace a modulace membrány při popírání ústřední role teploty [26] . Nová technologie přitom vycházela z jasného pochopení myšlenky Hermana Schwana o nemožnosti získat významné netepelné účinky EMP při intenzitě pole, která nezpůsobuje výrazné zahřívání [6] , tzn. , byl původně vytvořen jako hypertermální netermálně závislý [27] .
Změna paradigmatu si vyžádala přechod z kapacitní na impedanční vazbu v důsledku změny úkolu od maximalizace zahřívání tkáně k dosažení maximální hodnoty intersticiálních proudů. V roce 1996 se zavedením funkčně asymetrických elektrod začalo zásadní přehodnocení tradičního kapacitního designu a do roku 1998 nabyl koncept kompletní podoby v systému EHY2000. Nová technologie byla nazvána „elektrohypertermie“ (EHY), s odkazem na „hypertermickou elektroterapii“ [26] [28] . Elektrohypertermie byla zpočátku chápána jako nové paradigma hypertermie [26] [29] , kvalitativně nová úroveň technologie. Byl pro něj vytvořen zásadně nový teoretický základ založený na energii, dávce a membranotropním účinku [30] [31] [32] [33] . V roce 1999 se společnost přejmenovala na OncoTherm, čímž vznikl termín „oncothermia“ [2] .
Vstup elektrohypertermie na trh kolem roku 1998 byl doprovázen vydáním publikací [34] [35] a zpráv [36] [37] [38] s velmi pozitivními klinickými výsledky a do roku 2003 bylo v provozu asi 100 elektrohypertermických systémů. . Nová technologie, která přímo popírala roli teploty v hypertermii, se setkala s přirozeným odporem hypertermální komunity, tradičně se hlásící k „tepelnému dogmatu“, v němž byl jakýkoli jiný efekt než tepelný považován za pseudovědecký (viz Problémy netepelného technologie ). Neproběhla žádná vědecká diskuse jako taková: jednostranné pokusy přívrženců elektrohypertermie poukázat na jasnou krizi hypertermie, její příčiny a východiska z ní [39] [40] [41] nebyly v literatuře o hypertermii zohledněny. Navzdory implicitnímu a explicitnímu odporu hypertermické komunity však onkotermie získala podporu praktického lékařství a rychle se stala přední světovou hypertermickou technologií: na začátku roku 2010 bylo v provozu asi 350 onkotermálních systémů ve 25 zemích světa [42 ] .
Popularita elektrohypertermie v Německu vedla k neopodstatněnému používání tohoto termínu tradičními technologiemi hypertermie s podobnou pracovní frekvencí 13,56 MHz, což částečně vedlo k diskreditaci termínu „elektrohypertermie“ v polovině 2000. Pojem „elektrohypertermie“ navíc neodráží synergickou povahu technologie, která přesahuje pouhou elektroterapii: fraktální modulace, která je nedílnou součástí technologie, je zaměřena na stimulaci samoorganizace biosystémů. V tomto ohledu je v současnosti vhodné pro označení technologie používat termín „modulovaná elektrohypertermie“ (mEHT, mEHT) nebo „onkotermie“.
V roce 2006 se objevil systém EHY2000 Plus - modernizace konceptu EHY2000, zaměřená na výrazné posílení netepelné složky efektu s přihlédnutím k novému vývoji. V roce 2008 byl představen multilokální koncept EHY3010 ML , považovaný za kvalitativní průlom v praxi onkologické EMT [43] . Spolu s prudkým zvýšením účinnosti přenosu energie z tkáně (10–15krát) tento systém umožnil spojit výhody lokální onkotermie s možnostmi současného působení na mnohočetné a diseminované nádory [44] , v r. tento smysl se blíží těm možnostem, které byly předpokládané, ale nebyly dosaženy v rámci obecné hypertermie [45] .
Pokračovalo teoretické pochopení tepelně nezávislých mechanismů onkotermie [46] z pohledu vektorových potenciálů a „nulových polí“ [47] [48] [49] , rezonančních jevů [50] a elektrodynamických interakcí pohybujících se neutrálních elektrolytů [51] . V roce 2009 byla experimentálně potvrzena netepelná závislost onkotermického efektu a ukázalo se, že netepelně dependentní efekty jsou 2-3x silnější než teplotní efekt [52] .
V roce 2011 vydala Springer Publishing House (New York) monografii Oncothermia: Principles and Practice [53] shrnující všechny teoretické koncepty nashromážděné do té doby, experimentální a klinická data. Z fyzikálního hlediska je onkotermie umístěna jako technologie membránového ohřevu na nanoúrovni (nanohypertermie) [54] .
Teorie onkotermie je popsána v řadě prací [19] [20] [21] [22] [23] [25] [26] [29] [30] [31] [32] [33] [50] [55] [56 ] a shrnuto v monografii "Oncothermia: principy a praxe" [53]
Dielektrická konstanta tkání se vzrůstající frekvencí klesá, přičemž na grafu jsou dvě hlavní oblasti odchylky dielektrické konstanty od lineární závislosti -tzv. oblasti disperze , nazývané, jak se frekvence zvyšuje, oblasti alfa a beta disperze. Jev beta disperze v radiofrekvenčním rozsahu 10 5 −10 8 Hz je způsoben stíněním elektromagnetického záření membránovým potenciálem buněk [str. 3] . V důsledku toho se záření uvedeného frekvenčního rozsahu šíří především mezibuněčnou tekutinou a ohřívá ji dielektrickou relaxací ( iontovou a dipólovou ) [str. 4] V důsledku toho vzniká transmembránový teplotní gradient , který je při onkotermii 0,01-0,001 K /nm [53] .
Teplotní gradient vede k tepelné difúzi [57] , vícesložkovému procesu, jehož výsledkem je proud iontů Na + . Normálně je proud Na + s absolutní hodnotou ~12 pA / nm 2 směrován z článku (odchozí). Při onkotermální expozici se mění směr proudu (příchozího) a jeho hodnota se zvyšuje na ~150 pA / nm 2 , což má za následek depolarizaci buněčné membrány - snížení membránového potenciálu o 10-30 % (~20 mV ) ; Současně se zvyšuje intracelulární tlak (až ~1,3 MPa ) [53] , protože Na+ jako osmoticky aktivní kation s sebou nese vodu, což vede k otoku buněk, napřímení buněčné membrány a narušení funkce membrány. vázané enzymy . Snížení membránového potenciálu vede k výraznému snížení potenciálu rozpadu a rozvoji radiofrekvenční elektroporace [58] , spojené s tvorbou velkého počtu malých membránových pórů s krátkou životností a zvýšením permeability membrány . Zvýšení permeability membrány na jedné straně vede ke vzniku příchozího proudu Ca2 + , který prostřednictvím aktivace proteinkináz závislých na Ca2 + spouští řadu procesů vedoucích k rozvoji intracelulárního poškození, stejně jako k expresi intracelulárních makromolekul na vnějším povrchu buněčné membrány - spouští apoptózu , především proteiny tepelného šoku (HSP) a protein p53 . Závažná destabilizace membrány v kombinaci s intracelulárním poškozením závislým na Ca2 + může vést k destrukci membrány a buněčné smrti ( nekróze ). Uvolnění intracelulárních makromolekul do mezibuněčného prostoru stimuluje protinádorovou imunitu a zajišťuje abskopální účinek onkotermie.
Technologie Oncothermia využívá speciální fraktální modulaci nosné frekvence.
Experimentálně byla potvrzena přítomnost četných nádorově specifických rezonančních frekvencí v rozsahu od 0 do 100 kHz , které mohou selektivně potlačit proliferaci nádoru [59] [60] [61] , nicméně pokusy o modulaci radiofrekvenčního záření s diskrétními frekvencemi [ 62] může být obtížné vzhledem k tomu, že frekvenční spektrum každého typu nádoru a každého pacienta je jedinečné [59] [61] .
Technologie Oncothermia využívá řešení založené na tzv. " stochastická rezonance " - dobře známý jev projevu podprahových signálů při aplikaci šumu pozadí . Takový šum s určitým spektrem a intenzitou slouží současně jako zesilovač pro silné signály a filtr pro slabé a je schopen nespecificky zesílit významné rezonanční frekvence a zároveň potlačit nevýznamné. Použití frekvenčního rozsahu modulace 0-5 kHz je způsobeno skutečností, že nejdůležitější "celulární" rezonanční frekvence jsou v tomto rozsahu .
V onkotermické technologii modulace využívá tzv. " růžový šum ", jehož intenzita klesá úměrně s nárůstem frekvence (1/f). " Růžový šum " je základní charakteristikou živých systémů, která odráží jejich fraktální organizaci [18] ("fraktální šum"). Protože maligní tkáně ztrácejí řád a organizaci vlastní zdravým tkáním a mají obecně chaotickou strukturu, emitují převážně tzv. „ červený “ nebo „hnědý“ šum s odlišnou spektrální charakteristikou (1/f 2 ) [63] . Výsledkem je, že specifická absorpce energie ( SAR ) radiofrekvenčního elektrického pole modulovaného růžovým šumem v oblastech nádoru se spektrální charakteristikou „ Brownova “ šumu je vyšší než v normálních tkáních „růžového šumu“ (stejně jako polarizované světlo není absorbován v médiu, jehož směr polarizace se shoduje s jeho polarizačním vektorem , ale je částečně nebo zcela absorbován v médiu s jinými směry polarizačního vektoru ).
Také dopad hluku na disipativní systémy vede ke vzniku prostorového řádu na buněčné a subcelulární úrovni [23] [25] [64] . Protože chaotická dezorganizace je základním rysem malignity , obnovení pořádku brání jejímu rozvoji.
Fraktální modulace používaná v onkotermické technologii tedy umožňuje zesílení rezonančních frekvencí k potlačení růstu nádoru , vytváří prostorový řád, který zabraňuje malignitě, a také zvyšuje absorpci energie elektrického pole nádorovými tkáněmi, což je další mechanismus selektivity onkotermie.
Vzhledem k tomu, že v oblasti beta disperzních siločar v tkáních jsou v důsledku jejich stínění membránovým potenciálem nerovnoměrně rozmístěny a koncentrovány v úzkých mezibuněčných prostorech, vytváří se v nich vysoký gradient pole, generující značné ponderomotorické síly , způsobující orientační efekt - uspořádání prostorové orientace dipólových molekul , zejména v proteinech , podél siločar pole, a přispívání k obnově mezibuněčných kontaktů – adhezivních spojů a mezerových spojů [53] . Obnova mezibuněčných kontaktů obnovuje mezibuněčnou kontaktní komunikaci a přenosové cesty „sociálních“ mezibuněčných signálů , zejména signálů apoptózy [65] .
Experimentální data získaná na xenoimplantátech nádorů in vivo potvrzují významné a významné zvýšení obsahu složek mezibuněčných sloučenin - E-cadherinu , beta-kateninu a konexinu - po onkotermální expozici ve srovnání s neléčenou kontrolou i tepelnou hypertermií [53 ] .
Experiment in vivo na nahých myších porovnával účinnost hypertermie a onkotermie proti kontralaterální neléčené kontrole u xenoimplantátu lidského kolorektálního karcinomu HT29 .
Teplotně závislé zvýšení poškození buněk (stanoveno histologicky podílem neživotaschopných tkání (bez rozlišení nekrózy a apoptózy) po speciálním barvení maximálních příčných řezů nádorů vyříznutých 24 hodin po expozici) v důsledku zvýšení teploty o 4 °C (38-42 °C) bylo 11,5 % (11,2-11,8 %), zatímco účinky nezávislé na teplotě (pole) poskytly nárůst o 39,5 % (39,2-39,8 %). Efektivita teplotně nezávislých účinků při rozvoji buněčného poškození během onkotermie je tedy 3,5krát vyšší než účinnost samotné teploty [66] . Výsledek byl replikován v xenograftech lidského epidermálního karcinomu A431 a modelu myšího glioblastomu GL261 [53] .
Z termodynamického hlediska se hlavní část energie vnějšího pole (50-75 %) při onkotermii přeměňuje v práci na destabilizaci membrány prostřednictvím mechanismů tepelné difúze podporovaných transmembránovým teplotním gradientem v nanoměřítku [str. 5] [54] . Provoz tohoto "membránového stroje" je dán výkonem pole a nezávisí na makroskopické teplotě. Membránově-tropní účinek onkotermie je tedy indukován tepelně, ale není závislý na teplotě [46] . Nezbytnou podmínkou pro jeho realizaci je přítomnost transmembránového teplotního gradientu, který může existovat pouze v nerovnovážném stavu (fáze ohřevu). Když makroskopická teplota dosáhne prahu toxicity (~42 °C), který je dán počátkem poškození zdravých tkání (což rozhoduje o nemožnosti dalšího zvyšování výkonu pole), nastává fáze termodynamické rovnováhy ("plató") . fáze), ve které nejsou významné rozdíly mezi teplotou extracelulárního a intracelulárního média a jsou minimalizovány netepelné účinky ( klasická hypertermie ). Tedy rovnovážný stav (maximální makroskopická teplota) potlačuje netepelné účinky.
Charakteristickým rysem onkotermálního účinku je převážně apoptotický charakter buněčného poškození [67] , na rozdíl od hypertermie, která má převážně nekrotický účinek. Apoptotický účinek onkotermie určuje nízkou toxicitu a opožděnou povahu účinku: experiment in vivo ukázal , že poškození nádorové tkáně po jediném postupu onkotermie se progresivně zvyšuje během 72 hodin [53] .
Hlavní roli v aktivaci apoptózy u onkotermie hraje extracelulární exprese intracelulárních makromolekul , zejména proteinů tepelného šoku (HSP) a proteinu p53 [68] , díky zvýšení permeability membrán ; obnovení mezibuněčné komunikace a kontaktních drah signalizace apoptózy díky orientačnímu účinku elektrického pole (obdobné efekty byly prokázány při použití nízkofrekvenčního záření [69] ); nadměrná exprese beta-kateninu , který je sám o sobě schopen stimulovat apoptózu (mediátor apoptózy) [70] [71] , jakož i vytváření prostorového řádu pod vlivem „šumové“ modulace .
Experiment in vivo prokázal vývoj apoptotické reakce u imunodeficientních myší [72] a vysokou systémovou imunogenicitu apoptotické reakce u onkotermie [73] .
Abskopální efekt je v nádorové radioterapii popisován jako extrémně vzácný jev vymizení vzdálených metastáz při lokální aplikaci radioterapie (systémový efekt lokální radioterapie). „Efekt svědka“ ( bystander effect ) spočívá v poškození buněk, které jsou mimo oblast záření, ale jsou v kontaktu s ozařovanými buňkami, a je spojen s přenosem signálu apoptózy po mezibuněčných spojích nebo s uvolňováním biologicky aktivních faktorů. ( cytokiny ) odumíráním nádorových buněk , které ovlivňují sousední buňky.zdravé buňky. Efekt přihlížejícího je zvláštním případem abskopálního efektu, ale často se používá jako synonymum.
U onkotermie je běžný abskopální efekt [74] , který pravděpodobně souvisí s intenzivní stimulací imunitního systému [75] [76] s masivní expresí [str. 6] nádorové antigeny způsobené zvýšením permeability membrány při onkotermální expozici . Účinek opravy mezibuněčných spojení při onkotermii je univerzální a dobře zdokumentovaný [53] .
Abskopální efekt je vzhledem k jeho častému výskytu u onkotermie předmětem samostatné studie, abychom pochopili, zda je povinný [str. 7] nebo volitelně [str. 8] a stanovit dominantní mechanismy účinku. Abskopální efekt je považován za důležitý možný směr pro vývoj technologie jako „protinádorová elektrovakcinace“ [77] [78] [79] .
Abskopální účinek onkotermie byl úspěšně modelován v experimentu in vivo [73] . Bylo prokázáno, že onkotermie způsobuje v místě expozice vysoce imunogenní reakci spojenou s tvorbou velkého množství apoptotických tělísek, která může vyvolat systémovou imunitní odpověď s normální imunitní reaktivitou organismu a/nebo použitím imunostimulantů. . Tato systémová imunitní odpověď může potlačit růst vzdálených metastáz a zajistit systémový účinek lokální onkotermální léčby [73] . Experiment in vivo ukázal synergismus mezi onkotermií a imunoterapií s dendritickými buňkami [80] [81]
Studie imunogenicity onkotermie, způsobené prevalencí abskopálního efektu , je v rané fázi. Onkotermie indukuje apoptózu u imunodeficientních myší [72] a zvyšuje terapii dendritickými buňkami in vivo [80] [81] . Paliativní použití onkotermie u pacientů s rakovinou stadia IV vede ke zvýšení markerů imunoreaktivity (interferon gama, interleukin-12, alfa-TNF aj.), ke zvýšení kvality života a významnému prodloužení přežití [82] .
Onkotermie inhibuje růst nádoru inhibicí neoangiogeneze a přímou inhibicí buněčné proliferace.
Potlačení buněčné proliferace vysokou teplotou je známý jev, ale jeho použitelnost u onkologické hypertermie je omezena tím, že bezpodmínečná inhibice proliferace v izolovaných buněčných kulturách nastává při teplotách >42 °C [str. 9] Dynamika mitotické aktivity při subhypertermických teplotách (<42 °C) je dána dobou expozice: účinek inhibice proliferace při teplotách 40-42 °C se vyvíjí při zahřívání >12 h, při krátkodobém zahřívání (<6 h) má naopak stimulační účinek (viz Bezpečnost subhypertermálních teplot ).
Onkotermální suprese nádorové proliferace je založena na netepelných mechanismech:
V klinické studii byla prokázána suprese neoangiogeneze [84] ː Zařazení onkotermie do průběhu neoadjuvantní radiační terapie se středními frakcemi u operabilního karcinomu rekta vedlo k významnému snížení exprese vaskulárních endoteliálních markerů ( CD34 ) a růstu endotelu receptor faktoru 1 ( VEGFR1 ), což bylo doprovázeno 5násobným snížením frekvence lokálních recidiv (z 15,6 % na 3,1 %) [85] [86] .
Při použití onkotermie byly zaznamenány následující nespecifické účinky:
Dostupné důkazy podporují účinnost, bezpečnost a univerzální použitelnost onkotermie. Onkotermie má v současnosti (červenec 2020) 12 důkazů CEBM úrovně I-IV bez negativních údajů.
| Úroveň | já | II | III | IV | |
|---|---|---|---|---|---|
| pozitivní | Množství | jeden | jeden | 3 | 7 |
| Odkazy | [89] | [90] | [91] [92] [93] | [34] [94] [95] [96] [97] [84] [98] | |
| Negativní | Ne | ||||
Vzhledem k nedostatku důkazů pro klasickou hypertermii je onkotermie v současnosti jedinou metodou hypertermie založenou na důkazech.
Ke konci roku 2019 bylo provedeno více než 50 observačních klinických studií (prospektivních i retrospektivních) onkotermie, [53] [99] [100] , jejichž výsledky se promítly do 42 publikací v recenzovaných časopisech (k 11. 2019 ). [101] a který zahrnoval 19 lokalizací:
Randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) fáze III „Účinek modulované elektrohypertermie na lokální kontrolu u HIV pozitivních a HIV negativních pacientů s rakovinou děložního čípku v Jižní Africe: první výsledky fáze III RCT“ [89] (PLOS One, 2019 ) sídlí na klinikách University of the Witwatersrand (Johannesburg); plánování a kontrolu provedli radiobiologové z Gent University (Belgie) a MD Anderson Cancer Center (USA). Účinnost onkotermie byla hodnocena ve srovnání s léčbou „zlatého standardu“ MR-CC, kombinovanou radioterapií (remote RT + brachyterapie) s ekvivalentní dávkou 86 Gy a kombinovanou chemoterapií (dvě cykly cisplatiny 80 mg/m 2 kaž . 21 dní). Onkotermie se používá ve zdravotnických zařízeních s omezenými zdroji a v prostředích, kde většina pacientů měla oslabený imunitní stav (HIV). Mezi lednem 2014 a listopadem 2017 bylo 271 pacientek s lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla (LC-CC) FIGO stadia IIB-IIIB randomizováno k chemoradioterapii s mEGT a bez mEGT (kontrola). MEGT byl předepisován 2krát týdně, bezprostředně před radioterapií na dálku. Primárním výstupem byla lokální kontrola onemocnění (LCC) na 18F-FDG PET/CT a sekundárními výstupy byla toxicita, kvalita života a 2leté přežití, analyzované léčbou od léčby (ITT). Okamžitá lokální kontrola byla lepší ve skupině mEHT než v kontrolní skupině (45,5 % vs. 24,1 %, p = 0,003), stejně jako šestiměsíční přežití bez lokální recidivy (LRFS) (38,6 % vs. 19,8 %, p = 0,003). Autoři dospěli k závěru, že MEGT jako chemoradiosenzibilizátor u karcinomu děložního hrdla je účinný i u vysoce rizikových pacientek a pacientek s omezenými zdroji. Onkotermie byla první metodou, která významně zlepšila účinnost radiochemoterapie „zlatého standardu“ u karcinomu děložního čípku, a jedinou úspěšnou hypertermickou RCT fáze III u karcinomu děložního čípku za posledních 20 let po selhání pěti RCT fáze III s použitím klasické hypertermie, [ 102] [103] [104] [105] [106] au dvou z nich hypertermie snižovala účinnost srovnávací terapie. [102] [105]
RCT fáze II „Lokální modulovaná elektrohypertermie v kombinaci s tradiční čínskou medicínou proti intraperitoneální chemoinfuzi při léčbě peritoneální karcinomatózy s maligním ascitem“ provedená v Clifford Hospital (Guangzhou, Čína) ukázala významné zlepšení okamžitých výsledků při kombinovaném použití onkotermie a tradiční Čínská medicína (TCM) u peritoneální karcinomatózy s maligním ascitem ve srovnání s intraperitoneální chemoinfuzí. [90] Míra objektivní odpovědi ve skupině mEHT byla 77,69 % vs. 63,85 % u kontrol (p <0,05), zlepšení kvality života bylo pozorováno u 49,23 % pacientů vs. 32,3 % u kontrol (p <0,05), a výskyt nežádoucích účinků byl 2,3 % vs. 12,3 % u kontroly (p < 0,05), zatímco všechny nežádoucí účinky ve skupině mEGT byly 1. stupně.
Účinnost onkotermie byla prokázána ve třech kontrolovaných nerandomizovaných studiích:
„Modulovaná elektrohypertermie (mEHT) významně zlepšuje přežití u pacientů léčených vysokými dávkami temozolomidu v režimu 21/28 dnů. MEGT je nákladově efektivní, nákladově efektivní a vede k úsporám rozpočtu.“
„Bylo přijato 38 pacientů, 18 dostalo termochemoterapii (TCT) a 20 chemoterapii (CT kontrola). TXT poskytla významně lepší lokální odpověď (p = 0,024), včetně kompletního (p = 0,022), a významného (89 % versus 50 %), ale nesignifikantního (p = 0,235) zlepšení v 1,5letém přežití.“
„Zahrnovalo 149 po sobě jdoucích pacientů s glioblastomem (GB) (74 %) a astrocytomem (AC) (26 %), z nichž 35 % dostávalo mEHT (25 % pacientů s GB a 63 % s AC); kontrolní skupina (65 %) dostávala nejlepší udržovací terapii (BMT). Tříměsíční nádorová odpověď ve skupině mEGT byla získána u 29 % a 48 % u HD a AC, v daném pořadí, oproti 4 % a 10 % u kontrol. 1- a 2leté přežití s mEHT oproti kontrole bylo 77,3 % oproti 40,9 % u AC a 61 % oproti 29 % u GB. Všechny rozdíly jsou podstatné."
Účinnost onkotermie byla prokázána v řadě kohortních studií publikovaných v recenzovaných časopisech, vč. u gliomů mozku, [94] [107] [108] rakoviny plic, [95] [109] jater, [96] slinivky, [97] kolorektálního karcinomu [84] a sarkomů měkkých tkání. [98] Neexistují žádné negativní studie.
V současné době probíhá 15 onkologických klinických studií, včetně 6 randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) a 9 observačních studií, dále 6 neonkologických studií a 22 experimentálních studií (a 4 jsou plánovány). [110] .
Onkotermální léčba je indikována ve všech onkologických a neuroonkologických pracovištích jako hlavní doplňková metoda léčby a hlavní chemo- a radiomodifikátor pro všechny typy solidních nádorů, primárních i metastatických, bez ohledu na stadium (I-IV) a lokalizaci (C00-C85, D00- D09) [1] .
Absolutní kontraindikace: [str. deset]
Relativní kontraindikace: [str. 13]
Při onkotermii se mohou objevit následující nežádoucí účinky:
Frekvence nežádoucích účinků nepřesahuje 15 % [53] , jsou nezávažné, přechodné a nevyžadují přerušení nebo přerušení léčby. V některých případech je nutná symptomatická terapie.
Mezi komplikace onkotermie patří:
Frekvence komplikací I–II závažnosti [111] nepřesahuje 3 % [53] , komplikace III–IV závažnosti nebyly registrovány ani při intenzitě expozice 3–5krát vyšší, než je doporučená hladina [94] .
Povrchové kožní popáleniny I-II závažnosti ve většině případů vymizí samy během několika hodin po zákroku. Popálení podkožní tukové vrstvy se klinicky projevuje tvorbou bolestivého podkožního infiltrátu, někdy subfebrilní teplotou a zhoršením celkové pohody pacienta, ve většině případů vyžaduje použití nesteroidních antiflogistik , odezní bez komplikací za 1-2 týdny a vyžaduje přestávku v léčbě do úplného odstranění příznaků.
Spolehlivým prostředkem prevence popálenin je důsledné dodržování pravidel pro provádění zákroku [1] .
| Klinická skupina | II | III | IV |
|---|---|---|---|
| Typ léčby | Radikální | Rehabilitace / Sekundární prevence | podpůrný |
| Konvenční metody | Chirurgie, radioterapie, chemoterapie | Nelze použít | Platí omezeně |
| onkotermie | Univerzální modifikátor | Způsob výběru | Základní metoda |
Relevantnost onkotermie je dána dvěma faktory: naléhavou potřebou zlepšit efektivitu (modifikace) konvenčních léčebných metod a existující „mezerou“ konvenčních onkologických metod v oblasti podpůrné paliativní péče a onkologické rehabilitace. Konvenční metody poskytují především radikální léčbu [str. 14] (klinická skupina II) a částečně podpůrná paliativní péče (klinická skupina IV) ve formě chemoterapie a imunoterapie. Převážná část podpůrné péče je poskytována metodami alternativní medicíny . Sekundární prevence nádorových onemocnění, která by měla být základem onkologické rehabilitace (III. klinická skupina), prakticky chybí; navíc není jasné, jakými metodami a prostředky to lze provést. Systém onkologické péče je přetížen radikální léčbou a chybí mu další kapacita a kvalifikovaný personál pro paliativní péči a rehabilitaci.
Zavedení onkotermie poskytuje celý cyklus léčby rakoviny, včetně:
Prohlašuje se, že onkotermie je schopna vyplnit stávající mezery v konvenční onkologické péči, protože má neomezený rozsah použití (neoadjuvantní i adjuvantní, kombinovaná nebo monoterapie, pro všechny lokalizace solidních nádorů a jakákoli stadia onemocnění), je účinná, netoxická a snadno použitelná metoda, nemá prakticky žádné kontraindikace a zlepšuje kvalitu života pacientů; nemá spotřební materiál, klade minimální požadavky na kvalifikaci personálu (zejména jej mohou obsluhovat lékaři a sestry neonkologického profilu) a prostor (lze využívat ve společných prostorách).
Hlavními aktivními mechanismy radiačního poškození jsou přímé narušení chemických vazeb vlivem ionizujícího záření a aktivace procesů volných radikálů , jejichž význam byl definitivně prokázán na základě kritické závislosti účinnosti radiační terapie na parciální tlak kyslíku v ozařovaných tkáních a také radioprotektivní účinek antioxidantů . Radiační terapie narušuje mechanismy buněčného dělení a je nejúčinnější ve fázi G1 , G2 a M , ale je neúčinná proti buňkám v S-fázi a buňkám, které se neúčastní dělení ( G0 fáze ). Procento dělících se buněk v nádoru v každém časovém bodě se pohybuje od 1 % do 10 %, z nichž alespoň 25-30 % je v rezistentní S-fázi. Navíc je většina nádoru ve stavu hypoxie ; hypoxická frakce se zvyšuje s růstem nádoru a u velkých nádorů může dosáhnout 90 % své hmoty. V hypoxických zónách je účinnost radioterapie snížena o 30–70 %.
Po radiační expozici jsou spuštěny procesy postradiační opravy spojené s obnovou poškozené struktury a funkce DNA , proteinů a lipidů . Postradiační oprava je vysoce energeticky závislý proces. Zdravé buňky s účinným aerobním metabolismem mají vysoký reparační potenciál, maligní buňky s nízkou účinností, převážně anaerobním metabolismem , výrazně nižší, což určuje vyšší schopnost zdravých tkání regenerovat se po radiačním poškození: tento rozdíl je základem teorie frakcionace radioterapie.
Onkotermie modifikuje účinek radiační terapie prostřednictvím tepelně závislých a nezávislých mechanismů.
Tepelně závislá radiomodifikace je založena na následujících mechanismech:
Praktická účinnost termodependentních mechanismů radiomodifikace je nízká. Bylo prokázáno, že teplot nad >42°C je dosahováno pouze v malé části nádoru (5-20 %) se špatnou vaskularizací, která je klinicky nevýznamná. V klinicky významných oblastech nádorového bujení s dobrou vaskularizací teplota nestoupá nad 42 °C a převážně kolísá v rozmezí 39-41 °C, to znamená, že plné využití hypertermické radiopotenciace je technicky nemožné (viz Problém extrémním zahříváním ).
Studie o středně těžké hypertermii (<42 °C) ukázaly, že s ní pozorované „hrubé“ zvýšení parciálního tlaku kyslíku v nádorových tkáních, na kterém byla založena teorie hypertermické radiosenzibilizace, je spojeno především s posunem krve nádor, zatímco vlastní zvýšení okysličení tkání je krátkodobé a přechodné, protože je rychle (do 1 hodiny po ukončení hypertermické expozice) nahrazeno dlouhodobou inhibicí mikrocirkulace (viz Problém insolvence středně těžké hypertermie ), což neumožňuje jeho efektivní využití pro radiosenzibilizaci,
Netepelná modifikace je založena na následujících mechanismech:
Onkotermální modifikace je tedy založena na mechanizmech, které nejsou tepelně závislé, spojené především s destabilizací membrány, což výrazně zesiluje membranotropní účinek radioterapie. Podle dostupných údajů onkotermální modifikace zvyšuje lokální efekt radioterapie 1,5–2,5krát (PID = 1,5–2,5).
Přestože onkotermální modifikace může snížit celkovou dávku radioterapie o 25-50 %, nedoporučuje se snižovat dávku bez vážného důvodu (toxicita). Výzkumná data ukazují, že i když modifikace může významně zvýšit účinnost nízkodávkované radioterapie, celková efektivita takové expozice může být nižší než efekt vysokodávkované radioterapie.
Ke zlepšení účinnosti chemoterapie se používá onkotermie . Chemomodifikace je založena na následujících mechanismech:
Poslední tři mechanismy chemomodifikace jsou závislé na léku, to znamená specifické pro každou účinnou látku v závislosti na jejích individuálních vlastnostech:
Existují tedy vzorce chemomodifikace společné všem chemoterapeutickým lékům, založené na změnách v úrovni dodávání léků do tkání, a specifické vzorce chemomodifikace pro každý lék na základě jeho fyzikálně-chemických charakteristik; v důsledku toho má každý chemoterapeutický lék individuální charakteristiky interakce s onkotermií:
Onkotermální chemomodifikace umožňuje zvýšit účinnost chemoterapie 1,5-2,5krát nebo snížit dávku chemoterapeutika 1,5-2krát, přičemž se nedoporučuje snížit dávku chemoterapeutika o více než 50 %.
Onkotermie se používá současně s podáním chemoterapie nebo po ní v závislosti na její farmakokinetice , protože onkotermii je vhodné provádět při maximální koncentraci chemoterapeutika v krvi (C max ).
Obecně onkotermie jako monoterapie [str. 16] lze použít [112] :
Hlavní oblastí aplikace onkotermie jako monoterapie je paliativní péče .
Onkotermie v neoadjuvanci [str. 17] a adjuvans [str. 18] režimy lze použít ve formě kombinovaných [str. 19] a samostatné [str. 20] léčba.
Důvody pro neoadjuvantní a neoadjuvantní použití onkotermie:
Kombinovaná [str. 21] léčba je hlavní možností pro neoadjuvantní a adjuvantní použití onkotermie a používá se ke zvýšení účinnosti/snížení toxicity ozařování a chemoterapie.
Na rozdíl od radioterapie a chemoterapie onkotermie zlepšuje stav pacienta a zlepšuje kvalitu jeho života. Onkotermie, stejně jako radiační terapie, je lokální metodou léčby a nemá povinnost [str. 7] systémové působení (viz také „Abskopální efekt“ ).
Hlavními úkoly onkotermie v paliativní léčbě je ovlivnění patologického procesu za účelem stabilizace průběhu onemocnění nebo dosažení remise , zmírnění bolesti a zlepšení kvality života .
Podle dostupných údajů vede použití onkotermie v kombinaci s imunoterapií v hospicových podmínkách (terminální péče) k úplné lokální remisi v 1-3 % případů, k částečné lokální remisi v 5-10 % případů, ke stabilizaci průběhu onemocnění v 10-25 % případů. celková účinnost (kompletní + částečná remise + stabilizace onemocnění) je 20–35 % [45] [113] .
Paliativní onkotermie se provádí v kombinaci s chemoterapií nebo jako monoterapie. Většina výzkumníků uvádí synergismus mezi onkotermií a chemoterapií. Existují důkazy o dyssynergismu mezi onkotermií a chemoterapií, konkrétně snížením účinnosti onkotermie, když je přidána chemoterapie [36] .
Onkotermie pro rehabilitační účely se používá k prevenci relapsů a / nebo metastáz: zničení zbytků maligních tkání, lokálního klíčení nebo primárních ložisek metastáz, potlačení neoangiogeneze. Onkotermie zároveň řeší obecné rehabilitační problémy: zlepšuje celkový stav pacienta, zmírňuje bolesti , lze ji využít i při řešení neonkologických potíží pacienta - léčba úrazů , kloubních a šlachových syndromů, ložisek chronický zánět .
Onkotermie může být základem pro budování rehabilitačních programů nebo může být zahrnuta do rehabilitačních programů pro zvýšení jejich účinnosti.
Existují údaje o použití onkotermie k léčbě hyperplazie prostaty a chronické prostatitidy [114] , Lymeské boreliózy (borelióza) [115] , Peyronieho choroby [116] , lumbaga [117] , bronchiálního astmatu , chronické bronchitidy [114] , revmatoidní artritida , chronická zánětlivá onemocnění pánve [114] .
K přenosu energie do těla pacienta při onkotermii se používá frekvence 13,56 MHz . Tato frekvence nemá "úžasné" ani "unikátní" vlastnosti, její výhodou je, že patří mezi tzv. "otevřené" frekvence pro průmyslové, vědecké a lékařské aplikace ( ISM ), čímž se vyhnete problémům s elektromagnetickou kompatibilitou a licencováním radiofrekvenčních . Obecně platí, že pro účely elektrohypertermie je optimální vysokofrekvenční rozsah (3-30 MHz) s optimem cca 10 MHz (8-15 MHz), kde se ukazuje špičková účinnost řady netepelných technologií, zejména dielektroforéza a bioelektrický efekt. Nejbližší frekvence ISM splňují požadavky onkotermie méně: frekvence 7,28 MHz se vyznačuje zvýšenou povrchovou absorpcí, která vyžaduje intenzivní ochlazování pokožky a zvýšení radiační síly na nebezpečnou; frekvence 27,12 MHz má 1,4krát nižší hloubku průniku [str. 22] , proto také vyžaduje použití zvýšeného výkonu.
Hloubka průnikuhloubka průniku [str. 22] dopadající vlny o frekvenci 13,56 MHz se pohybuje od 11-12 cm v tělesných tekutinách do 80-90 cm v kostní tkáni a tukových tkáních (včetně prsu), a hlavně se pohybuje od 17 cm v hydrofilních tkáních (svaly, děloha , žlázy) až 30-44 cm v lipofilních tkáních (bílá a šedá hmota mozková). V hlavních parenchymálních orgánech (ledviny, játra, slezina, plíce) je hloubka průniku 22–28 cm [118] [119] . Tato hloubka průniku je dostatečná pro většinu klinických aplikací, protože předozadní velikost těla nikdy nepřesahuje 30 cm (a v 99 % případů méně než 25 cm), zatímco maximální hloubka zahřívání nepřesahuje polovinu předozadního rozměru nebo 15 cm, tj. . je v rozmezí 35-50 % plošného výkonu.
Při kapacitní vazbě je hloubka průniku větší kvůli blízké povaze interakce v reaktivní části pole , a proto pro ni nejsou použitelné vzory zeslabení dopadajícího záření, ale neexistují žádné přesné výpočty.
Při použití impedanční vazby je hloubka průniku 1,5–2krát vyšší než hloubka průniku dopadající vlny, protože šíření elektrického proudu se neřídí vlnovými vzory, zejména kvůli dielektrickým ztrátám , a je 30–50 cm [ 120] To vám umožní přenést energii do hluboké tkáně s minimálními ztrátami.
Přípustný frekvenční rozsah elektrohypertermie je 1-50 MHz: spodní hranice je určena prudkým zvýšením povrchové absorpce záření, horní hranice je určena hranicí rozsahu beta disperze . V tomto ohledu je jedinou možností pro elektrohypertermii technologie kapacitní vazby, protože technologie záření vyžadují frekvence >50 MHz.
Při kapacitní vazbě je energie přenášena do těla pacienta prostřednictvím střídavého vysokofrekvenčního elektrického pole v kapacitní části vysokofrekvenčního oscilačního obvodu . Jinými slovy, pacient hraje roli dielektrika mezi deskami kondenzátoru , což jsou elektrody. Protože při frekvenci (13,56 MHz ) je vlnová délka ve vzduchu 22 m a v tkáních 0,7-2,0 m, přičemž vzdálenost mezi elektrodami obvykle nepřesahuje 25 cm, je expoziční zóna v blízkém poli , ve kterém hraje hlavní roli se hraje elektrostatickou interakcí , proto se k popisu procesů v zájmové oblasti používají obecné zákonitosti šíření elektrického pole .
U onkotermie se používá specifický typ kapacitní vazby - impedanční vazba , jejíž rozdíl je v tom, že je založena na elektrické vazbě, nikoli na dielektriku. U kapacitní vazby nezáleží na elektrické vodivosti dielektrika a v případě ideálního dielektrika může chybět; zahřívání je v tomto případě způsobeno mechanismem relaxace dipólu , to znamená rotacemi (oscilacemi) molekul dipólu s frekvencí aplikovaného vysokofrekvenčního pole . U skutečného dielektrika s vodivostí v něm vzniká indukovaný elektrický proud ; v tomto případě je zahřívání způsobeno jak dipólovou relaxací , tak iontovou relaxací spojenou s pohybem iontů v elektrickém poli . Dipólový relaxační vrchol pro různé formy vody (volně vázané ) při pokojové teplotě leží v mikrovlnném rozsahu (3-30 GHz ). Ve vysokofrekvenčním (HF) rozsahu (3-30 MHz ) je dominantním mechanismem ohřevu iontová relaxace ( elektrický proud ). Impedanční vazba je tedy na rozdíl od kapacitní vazby zaměřena nejen na ohřev, ale na generování maximálního elektrického proudu v radiofrekvenčním obvodu nebo na takový ohřev, ve kterém hraje maximální roli elektrická než dielektrická složka . Předpokladem k tomu je přesné dynamické přizpůsobení impedancí aktivní (vyzařovací systém) a pasivní (tělo pacienta) části RF obvodu .
Rozdíl mezi impedančními a kapacitními systémyVzhledem ke strukturální blízkosti kapacitních a impedančních systémů je potřeba je rozlišovat. Snadný způsob, jak odlišit impedanční systém od kapacitního, je otevřít RF obvod – například oddělením elektrody od těla pacienta. V tomto případě musí impedanční systém přestat dodávat energii z důvodu prudkého nárůstu impedance obvodu a nemožnosti v souvislosti s tím vzniku elektrického proudu v tkáních, zatímco kapacitní systém zvýší dodávku energie pro kompenzaci zvýšení impedance, protože vodivost není pro dielektrický ohřev důležitá.
Zásadní rozdíl mezi buněčnými účinky onkotermie a kapacitní hypertermie ukázal experiment [121] [122] Zejména se ukázalo, že na rozdíl od kapacitní hypertermie a teplotní hypertermie onkotermie:
Selektivita onkotermie je založena na automatickém zaostřování energie záření v maligních buňkách a tkáních díky současnému působení tří mechanismů:
Impedanční vazba zajišťuje makroskopickou selektivitu účinku onkotermie na nádorové tkáně (autofocusing), založenou na zvýšené vodivosti (snížená impedance ) maligních tkání v důsledku jejich chaotické dezorganizace a výrazném zvýšení podílu mezibuněčné tekutiny (z 3-10 % na 10-50%), což je účinný vodič . V důsledku toho je elektrická vodivost maligních tkání 5–7,5krát vyšší než u normálních tkání (zatímco rozdíly v dielektrické konstantě, která zajišťuje selektivitu působení při kapacitní vazbě, nepřesahují 2–5krát s mnohem vyšší variabilita) [123] . Schopnost elektrického proudu koncentrovat se v oblastech média s nejnižším odporem je dobře známá, dlouho se používá v medicíně, zejména v impedanční tomografii , a vede k selektivnímu ohřevu takových oblastí, což bylo spolehlivě prokázáno v experimentu [124] .
Makroskopická oblast maligní tkáně umístěná ve střídavém vysokofrekvenčním elektrickém poli impedančního systému se tedy automaticky selektivně zahřeje díky své zvýšené elektrické vodivosti . Fraktální modulace, která zvyšuje absorpci energie modulovaného záření maligními tkáněmi, zvyšuje makroskopickou selektivitu onkotermie.
Membranotropní mechanismus účinku onkotermie zajišťuje vysokou selektivitu expozice na mikroúrovni, až jednotlivých buněk, na základě rozdílu v membránovém potenciálu benigních (-70 - -90 mV ) a maligních (-40 - -60 mV ) buněk . Protože udržování membránového potenciálu je hlavní částí energetického výdeje buňky v klidu, zhoubné buňky s neefektivním, převážně anaerobním metabolismem nejsou schopny udržet vysoký membránový potenciál . V důsledku toho, když jsou zdravé buňky vystaveny střídavému vysokofrekvenčnímu elektrickému poli , jejich membránový potenciál mírně klesá, zatímco pokles membránového potenciálu maligních buněk může překročit 20 mV a vede k výrazné destabilizaci membrán. k jejich zničení. Četné mechanismy elektromagnetického potlačení buněčné proliferace jsou účinné i na buněčné úrovni.
Experiment na smíšených buněčných kulturách [53] [125] ukázal, že onkotermální expozice nepoškozuje normální buňky, ale ničí maligní a stupeň destrukce je úměrný stupni malignity, protože pokles stupně diferenciace nádoru tkání je spojeno s odpovídajícím poklesem membránového potenciálu , zvýšením stupně chaotické dezorganizace a odpovídající elektrické vodivosti a odpovídající změnou spektrálních charakteristik tkáně . [P. 23]
Díky automatickému zaostřování a buněčné selektivitě expozice onkotermie nepotřebuje umělé zaostřování - automaticky se exponují maligní tkáně a buňky umístěné v projekci aktivní elektrody; v tomto případě se maximální teplota vyvine uvnitř nádoru (zahřívání "zevnitř") s minimálním ohřevem zdravých tkání. To umožňuje dosáhnout maximální účinnosti (efektivity) dodávky energie do tkání, což zase umožňuje použití minimálního výkonu (80-150 W oproti 500-1800 W u hypertermických systémů se srovnatelnou velikostí elektrod).
Při onkotermii může teplota v tkáních stoupnout na 43-44˚C. Možnost takto vysokého ohřevu je způsobena tím, že onkotermie je nerovnovážný proces a při absenci termodynamické rovnováhy je rozdíl teplot mezi zdravou a maligní tkání mnohem vyšší než u rovnovážné hypertermie, kdy nepřekračuje 1˚C. Také vysoká selektivita absorpce energie během onkotermie poskytuje větší teplotní gradient mezi nádorem a okolní zdravou tkání a zabraňuje přehřátí těchto tkání.
Přitom na rozdíl od termické onkologické hypertermie není intenzivní zahřívání během onkotermie cílem, ale spíše vedlejším efektem, cenou za dosažení výrazného netepelného efektu, plně v souladu s postulátem G. Schwana o tzv. nemožnost dosažení výrazných netepelných efektů s intenzitou pole, která nezpůsobuje výrazné zahřívání [5] .
Vzhledem k neteplotní závislosti účinku onkotermie nevyžaduje termometrii ke kontrole její účinnosti.
Účinnost onkotermie je v podstatě nezávislá na teplotě: protože teplota sama o sobě neposkytuje více než 25 % celkové účinnosti a za určitých podmínek ji lze zanedbat. Experimentálně a klinicky bylo prokázáno, že účinnost onkotermie je udržována při normotermii (≤38˚C) dosažené chlazením tkáně. To otevírá široké možnosti zejména v léčbě nádorů citlivých orgánů a lokalizací (mozek, jaterní hilum atd.) a pacientů citlivých na teplo [str. 24] . Kromě toho je expozice nízkým teplotám bezpečnější, protože méně vyvolává růst nádoru .
Onkotermie také nepotřebuje termometrii ke kontrole bezpečnosti zákroku díky použití „kožního senzoru“.
Kožní senzorBezpečnostní kontrola procedury onkotermie je zajištěna podle subjektivních pocitů pacienta na základě patentovaného [126] konceptu „kožního senzoru“. Kůže je ideálním senzorem, protože má dva typy receptorů: termoreceptory a receptory bolesti . Studená kůže a podkoží mají vysoký odpor („kožní rezistor“), a proto se při kapacitním ohřevu rychle přehřívají, což vede k aktivaci termoreceptorů. Pokud se objeví pocit pálení, operátor by měl snížit výkon na bezpečnou úroveň. Odolnost kůže je dána především úrovní prokrvení kůže, která se při zahřátí může zvýšit 8-12krát. Jak se kůže během procedury zahřívá, její odpor klesá, což umožňuje operátorovi zvýšit výkon, aniž by došlo k přehřátí pokožky, vedené pocitem pálení. Síla proudu má také prahovou hodnotu (~1A/cm 2 ), po jejímž překročení dochází k poškození kůže. Překročení tohoto prahu aktivuje receptory bolesti a operátor musí snížit výkon na bezpečný. Jelikož intenzita pole klesá exponenciálně s hloubkou, nepřítomnost přehřátí a elektrického poškození kůže a podkoží automaticky zajišťuje nepřítomnost termoelektrického poškození hlubokých tkání a bezpečnost zákroku. [P. 25]
Předpokladem pro použití „kožního senzoru“ je fyziologické chlazení pokožky (ne nižší než 20 °C), které nesnižuje citlivost pokožky. Tento požadavek automaticky znamená nízkou spotřebu energie [str. 26] .
Bezpečnost subhypertermálních teplotVliv febrilních a subfebrilních teplot na nádorový růst u onkologické hypertermie je předmětem spekulací založených na chybné interpretaci experimentálních dat. V 60. letech. Manfred von Ardenn poukázal na možnost zesílení růstu nádoru v teplotním rozmezí 38–40 °C, rozmezí 40–42 °C bylo považováno za chemosenzibilizující a nad 42 °C za tumoricidní [127] . Tato gradace byla nekriticky přijata hypertermální komunitou a zejména byla reprodukována v dílech Aleksandrovovy školy [128] , odkud migrovala do všech ruských metodických doporučení. Výsledkem je, že v onkologické komunitě existuje přesvědčení o bezpodmínečném nebezpečí teplot pod 40 °C jako stimulace růstu nádorů, což je důvodem touhy zahřát nádor na 40 °C a více co nejrychleji. . Tento názor je chybný.
Tato teplotní gradace je založena na údajích Selavriho et al [129] , kteří v roce 1957 stanovili hlavní vzorce účinku hypertermie na buněčné linie in vitro během dlouhodobé (několikadenní) inkubace ve vodní lázni:
Takový obraz se však vytvoří až po 24 hodinách inkubace, zatímco po 6 hodinách byla mitotická stimulace téměř stejná v rozmezí 38-41 °C (3,7-4,1 % vs. 2,3-2,8 % při 36 °C), a pouze teploty nad 42 °C zastavily vstup nových buněk do mitotického cyklu a po 12 hodinách zahřívání byl mitotický index výrazně vyšší při 41 °C než při 38 °C (10,4 % vs. 4,2 %) a klesla na nulu při 41 °C až po 24 hodinách. Ve tkáních se kromě přímé tepelné stimulace buněčné proliferace přidává další stimulace z důvodu zvýšeného průtoku krve v nádoru a zlepšení jeho trofismu a okysličení, ale se zvýšením teploty se zvyšuje i průtok krve nádorem, minimálně na 41-42 °C [130] . Rovněž s tepelně indukovaným zvýšením průtoku krve v nádoru a v okolních tkáních se zvyšuje intratumorální tlak, což zvyšuje riziko lymfogenních metastáz.
Protože standardní délka procedury onkologické hypertermie je obvykle 1-2 hodiny [str. 27] a maximální teplota téměř nikdy nepřekročí 42°C, je zřejmé, že celý rozsah hypertermie (≤42°C) stimuluje růst nádoru a nebezpečí takové stimulace při krátkodobé (<12 h) expozici se zvyšuje s zvýšení teploty. Nízké teploty jsou proto pro krátkodobou expozici bezpečnější než teploty vysoké a strach z nízkých teplot při onkotermii není opodstatněný.
Protože transmembránový teplotní gradient, který je základem membranotropního beta-diaperzního mechanismu onkotermie, je maximální ve fázi ohřevu (nerovnovážná fáze) a je minimalizován, když je dosaženo termodynamické rovnováhy (fáze „plató“ při hypertermii), onkotermický účinek je zaměřené na kontinuitu fáze ohřevu bez výstupu na „plató“. Vzhledem k vysoké účinnosti expozice a bezpečnosti subhypertermických teplot není u onkotermie potřeba vysokého výkonu, který překračuje práh bolesti kůže, a proto vyžaduje intenzivní chlazení pokožky , který je při hypertermii nezbytný pro rychlé dosažení rovnovážných podmínek, proto místo hypertermického konceptu vysokého výkonu a intenzivního chlazení využívá onkotermie koncept nízkého výkonu (měrný výkon <1 W /cm 2 (typicky 0,2-0,5 W/cm 2 ), což je 4-10krát nižší než u hypertermie) a mírné, fyziologické ochlazení (+20 °C), které umožňuje dosáhnout minimální ztráty výkonu v podkoží a co nejhlubšího dodání energie.
Výhody funkčně asymetrického obvodu přímo vyplývají z nevýhod funkčně symetrických elektrod tradičně používaných v kapacitních hypertermálních systémech, mezi které patří:
U funkčně asymetrického obvodu se elektrody liší velikostí a funkcí, podobně jako monopolární obvod v elektrochirurgii: tzv. "pasivní" nebo "neutrální" elektroda je uzemněna (nese nulový potenciál), výrazně (5-20krát) ) větší než "aktivní" elektroda v oblasti . Výsledkem je, že RF pole získává potřebnou stabilitu díky fixaci nulového potenciálu na neutrální elektrodě, což minimalizuje zkreslení pole při vzájemném naklonění elektrod; při horizontálním posunutí elektrod nedochází ke zkreslení díky tomu, že aktivní elektroda je vzhledem ke své malé velikosti vždy striktně v průmětu pasivní elektrody. V tomto případě se ohřev provádí prakticky pouze ze strany "aktivní" elektrody, což umožňuje zvýšit absorpci energie v zájmové zóně o 30-50% ve srovnání se symetrickým schématem se stejným výkonem a vyhnout se škodlivému kontralaterálnímu zahřívání.
Použití funkčně asymetrického obvodu umožňuje dosáhnout vysoké absorpce energie RF pole při použití malého výkonu.
Inovativní koncept multilokální onkotermie umožňuje současně působit na více nádorů, skupiny nádorových buněk i jednotlivé buňky lokalizované v různých, vzdálených oblastech; současně se dopad na každý jednotlivý nádor a skupinu nádorových buněk provádí lokálně, bez ovlivnění okolních zdravých tkání. Multilokální expozice je tedy funkční obdobou obecné hypertermie bez negativních důsledků této metody spojených s expozicí zdravým tkáním.
Koncept multilokální onkotermie byl poprvé implementován v systému EHY3010 ML. Hlavní inovací je použití pružných, „tkaných“ elektrod, tkaných z polymetalických nití, z nichž každá má individuální izolaci [131] . Každé vlákno je samostatná anténa , jednotlivě spárovaná s protielektrodou. V důsledku toho vzniká komplexní systém polí, optimálně přizpůsobený tvaru povrchu a elektrickým vlastnostem místa tkáně.
U klasické monoelektrody (EHY2000) je mezi elektrodou a terčem velké množství překážek (membrán, izolátorů, spřažených), které pohlcují značnou část energie. Vzhledem k tomu, že látkové elektrody nevyžadují chlazení a kontaktní bolus a elektroda je v přímém kontaktu s tělem pacienta, ztráta energie se výrazně sníží a účinnost elektrody se zvýší 5-10krát. Specifické vlastnosti tkaných elektrod, zejména individuální automatické ladění každé „antény“, zajišťují automatickou optimalizaci účinku na každý nádor, buněčnou skupinu nebo jednotlivou nádorovou buňku.
Používají se jak elektrody standardní velikosti, tak individuálně vyrobené elektrody, jejichž velikost může být až 50x100 cm, což umožňuje ovlivňovat celé tělo. Vzhledem k minimálnímu odporu pokožky v důsledku chybějícího chlazení [132] a vysoké selektivitě ošetření je použit nízký výkon (<0,5 W /cm2 ), který zaručuje bezpečnost ošetření . Každá elektroda je také vybavena individuálním čipem, který omezuje maximální výkon systému pro elektrodu dané velikosti.
V důsledku toho může být pro šíření použit multilokální systém [str. 29] procesy, má vyšší klinickou účinnost díky účinnému přenosu energie do tkání, je snadno použitelný (odštípnuté elektrody, žádný vodní bolus, zvýšená automatizace procedur) a údržba (žádný vodní chladicí systém; bezúdržbové elektrody). Systém má zároveň zvýšené provozní náklady z důvodu omezené životnosti aktivní elektrody.
Používá se fraktální (růžový šum) modulace s frekvencí 0-5 kHz [133] .
V rozsahu 0-5 kHz jsou soustředěny hlavní biologicky významné rezonanční frekvence [53] .
Bezpečnost pro pacienta je zajištěna konstruktivně:
Vzhledem k povaze radiofrekvenčního ozáření, individuálním charakteristikám tepelné citlivosti a také možné disimulaci je však nutné průběžné sledování postupu personálem podle subjektivních pocitů pacienta [1] .
Bezpečnost personálu je zajištěna účinnou filtrací (120 dB), v důsledku čehož je intenzita radiofrekvenčního „smogu“ na úrovni okraje pacientova lehátka prakticky nulová. Díky tomu je možné umístit několik jednotek (až 4) do jedné místnosti. Bezpečnostní klasifikace onkotermálních systémů podle předpisů EU umožňuje jejich instalaci v domácích prostorách.
Onkotermie je přirozený dialektický vývoj onkologické hypertermie.
Vysokofrekvenční elektromagnetická terapie je jednotou protikladů – specifických, netepelných účinků elektromagnetických polí a nespecifického zahřívání, na jehož nevyhnutelnost Tesla koncem 19. století varoval. Boj těchto protikladů , který na počátku 20. století vyústil v konkurenci mezi darsonvalizací a diatermií , vedl k bezdůvodnému popření netepelných účinků elektromagnetické terapie, vytvoření „tepelného dogmatu“ a tepelné hypertermie. Onkotermie vznikla jako návrat k původní jednotě elektromagnetické terapie, a tedy jako popření hypertermie, která tuto jednotu neuznává.
V důsledku selhání teplotní koncepce hypertermie je rozsah termocentrických metod mimo oblast hypertermie, v oblasti přímého tepelného poškození buněk (>45 °C). Vzhledem k tomu, že hypertermie je chápána jako metoda nesouvisející s přímým tepelným poškozením buněk, což určuje její univerzálnost a široký záběr, na rozdíl od metod HITT-TA může být založena pouze na termonezávislých účincích. K dnešnímu dni je onkotermie jedinou tepelně nezávislou technologií v hypertermické oblasti.
Z formálního hlediska je onkotermie hypertermie, protože je obvykle doprovázena hypertermickým ohřevem, ale ve skutečnosti se jedná o kvalitativně novou elektromagnetickou léčbu založenou na netepelných účincích.
| Parametr | onkotermie | Hypertermie |
|---|---|---|
| Lokalizace aplikace | Neomezené, včetně plic a mozku | Hlavně pánev a břicho |
| Aplikace | Radioterapie a chemoterapie, monoterapie; radikální, paliativní léčba a rehabilitace | Především radio- a chemomodifikace v radikální léčbě |
| Bezpečnost | Méně než 15 % nežádoucích účinků, méně než 3 % komplikací I-II stupně toxicity [53] | 50-100 % nežádoucích účinků, 20-50 % komplikací, včetně 2-5 % toxicity stupně III-IV) [134] |
| Termometrie | Nepotřebuji | Povinné, obvykle invazivní |
| Monoterapie | Možný | Nelze použít (pouze chemické/rádiové modifikace) |
| Ekvivalentní šířka pásma [str. 31] | 7hodinové ošetření | 2-5 hodinová ošetření [str. 32] |
| Obslužný personál | 1 sestra na 4 jednotky [str. 33] | 2 až 5 osob na jednotku [135] . |
| Kvalifikace personálu | Vyučená zdravotní sestra v jakémkoli zdravotnickém zařízení | Technologie pracuje pouze s vysoce kvalifikovaným personálem (obvykle ve výzkumných ústavech) |
| Potřeby pokoje | 6 m2 na jednotku, až 4 jednotky v jedné místnosti | Od 12 do 30 m2. na instalaci, každá instalace v samostatné místnosti |
Protože koncept elektrohypertermie zpochybňuje validitu a životaschopnost onkologické hypertermie [136] [4] a výzkumu hypertermie posledních 20 let [137] [138] , je ignorován tradiční hypertermickou komunitou, stojící na pozicích „tepelné dogma“ . Zejména International Journal of Hyperthermia dosud nepublikoval jediný článek o elektrohypertermii. Probíhají pokusy popřít hypertermickou povahu onkotermie s cílem odříznout ji od zdrojů financování ve formě pojistného plnění [139] . Současně se klinické výsledky onkotermálních studií [107] využívají k doložení účinnosti hypertermických technologií s nepotvrzenou účinností [140] .
Nároky na onkotermii z hlediska tepelné hypertermie lze shrnout následovně:
| Hledisko teplotní hypertermie | Hledisko onkotermie |
|---|---|
| Nízký výkon neumožňuje zahřátí nádorů na hypertermické teploty | Viz „Napájení a chlazení“ a „Ovládání vytápění a teploty“ |
| Absence umělého zaostření ohřevu neumožňuje přesné zahřátí cílového objemu | Viz „Selektivita a autofokus“ |
| Nedostatek tepelné kontroly nezajišťuje bezpečnost metody | Viz "Vytápění a regulace teploty" |
| Subhypertermní teploty jsou nebezpečné z hlediska zesílení růstu nádoru | Viz "Bezpečnost subhypertermálních teplot" |
| Onkotermie nemá řádnou důkazní základnu | Viz „Zvláštnosti současného stavu důkazní základny“ |
Tepelná hypertermie, která začala v 70. letech, dokončuje svůj vývojový cyklus . Onkotermie, která začala na konci 90. let 20. století, je v současné době ve stejném stavu jako hypertermie na počátku 90. let, dokud nebudou dokončeny randomizované studie. V dynamice rozvoje onkotermie a hypertermie však existuje řada významných rozdílů.
Do ukončení randomizovaných studií je však předčasné činit definitivní závěry o onkotermii.