Neurotrofin-3

Neurotrofin-3 ( angl.  Neurotrofin-3; NT-3 ) je protein kódovaný u lidí genem NTF3. [1] [2]

Tento protein je neurotrofní faktor patřící do rodiny neurotrofinů NGF ( nervové růstové faktory, nervové růstové faktory). Je to proteinový růstový faktor , který působí na specifické neurony v periferním a centrálním nervovém systému ; zajišťuje diferenciaci a přežití stávajících neuronů a také podporuje růst a diferenciaci nových neuronů a synapsí . NT-3 byl třetím neurotrofním faktorem popsaným po NGF a BDNF (z mozku odvozený neurotrofický faktor). [3]

Ve vyvíjejícím se organismu jsou neurotrofiny syntetizovány cílovou buňkou (například svalovým vřeténem ), difundují směrem k neuronu a vážou se na receptorové molekuly na jeho povrchu, což vede k aktivnímu růstu axonu . Výsledkem je, že axon dosáhne cílové buňky a naváže s ní synaptický kontakt.

Neurotrofin-3 byl studován jako léčba zácpy . V randomizované , dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze II subkutánní podávání neurotrofinu-3 třikrát týdně významně zvýšilo frekvenci spontánních kompletních stolic a zvýšilo účinek jiných léků k léčbě zácpy [4] .

Funkce

Přestože naprostá většina neuronů v mozku savců vzniká před narozením, některé části mozku dospělých zvířat si zachovávají schopnost vyrůstat nové neurony z neuronálních kmenových buněk . Tento proces je známý jako neurogeneze . Neurotrofiny stimulují a kontrolují neurogenezi.

NT-3 je unikátní v tom, že má potenciál stimulovat velké množství neuronů, vzhledem ke své schopnosti aktivovat dva receptory neurotrofin tyrozinkinázy (TrkC a TrkB – viz níže).

Myši narozené bez schopnosti syntetizovat NT-3 měly nedostatek proprioceptorů a množství mechanoreceptorových neuronů. [5] [6]

Mechanismus účinku

NT-3 se váže na tři buněčné povrchové receptory schopné reagovat na tento růstový faktor:

• TrkC (Track C) je jasně „fyziologický“ receptor, protože se váže na NT-3 s nejvyšší afinitou . [7] [8]

• NT-3 je však schopen vázat se a signalizovat prostřednictvím příbuzných TrkC receptorů, TrkB.

• Konečně, NT-3 je také schopen vázat se na druhý typ receptoru, jiný než Trk, nazývaný L NGFR (Low Affinity Nerve Growth Factor Receptor).

Receptory s vysokou afinitou

TrkC je receptor s tyrosinkinázovou aktivitou, což znamená, že zprostředkovává působení NT-3, což způsobuje fosforylaci určitých tyrosinů na proteinech v buňce a aktivaci buněčného růstu.

Jak již bylo zmíněno, existují další Trk receptory: TrkA a TrkB. Bylo také zmíněno, že existují další neurotrofické faktory strukturálně podobné NT-3:

• NGF (faktor nervového růstu)
• BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)
• NT-4 (neurotropin-4)

Zatímco TrkB zprostředkovává reakce BDNF, NT-4 a NT-3, TrkA může být aktivován pomocí NGF a TrkC pouze pomocí NT-3.

Receptory s nízkou afinitou

Role dalšího NT-3 receptoru, LNGFR , je méně jasná.

Buňky, které mají jak Trk, tak LNGFR receptory, mohou vykazovat větší aktivitu díky zvýšené „mikrokoncentraci“ neurotrofinu.

Bylo však také prokázáno, že LNGFR může vyslat buňce signál, aby zemřel na apoptózu  , což znamená, že buňky, které mají pouze receptory LNGFR v nepřítomnosti receptorů Trk, spíše zemřou, než přežijí v přítomnosti neurotrofinů.

Obrázky PDB

• 1b8k: Lidský NT-3

• Struktura BDNF /NT-3 (heterodimer)

• 1nt3: Lidský NT-3

Zdroje

1. ↑ Maisonpierre PC, Le Beau MM, Espinosa R 3rd, Ip NY, Belluscio L., de la Monte SM, Squinto S., Furth ME, Yancopoulos GD Lidský a potkaní neurotrofický faktor a neurotrofin-3: genové struktury, distribuce a chromozomální lokalizace  (anglicky)  // Genomics : journal. - 1991. - říjen ( roč. 10 , č. 3 ). - str. 558-568 . - doi : 10.1016/0888-7543(91)90436-I . — PMID 1889806 .
2. ↑ Entrez Gen: NTF3 neurotrofin 3 . (neurčitý)
3. ↑ Maisonpierre P., Belluscio L., Squinto S., Ip N., Furth M., Lindsay R., Yancopoulos G. Neurotrofin-3: neurotrofní faktor související s NGF a BDNF  //  Science : journal. - 1990. - Sv. 247 , č.p. 4949 Pt 1 . - S. 1446-1451 . - doi : 10.1126/science.2321006 . — PMID 2321006 .
4. ↑ Parkman H, Rao S, Reynolds J, et al. Neurotrofin-3 zlepšuje funkční zácpu. Am J Gastroenterol 2003;98:1338-1347
5. ↑ Tessarollo L., Vogel K., Palko M., Reid S., Parada L. Cílená mutace v genu pro neurotrofin-3 má za následek ztrátu svalových senzorických neuronů  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : deník. - 1994. - Sv. 91 , č. 25 . - S. 11844-11848 . - doi : 10.1073/pnas.91.25.11844 . — PMID 7991545 .
6. ↑ Klein R., Silos-Santiago I., Smeyne R., Lira S., Brambilla R., Bryant S., Zhang L., Snider W., Barbacid M. Narušení genu receptoru neurotrofinu-3 trkC eliminuje la sval aferenty a výsledkem jsou abnormální pohyby  (anglicky)  // Nature : journal. - 1994. - Sv. 368 , č.p. 6468 . - S. 249-251 . - doi : 10.1038/368249a0 . — PMID 8145824 .
7. ↑ Lamballe F., Klein R., Barbacid M. trkC , nový člen trk rodiny tyrozinových proteinkináz, je receptorem pro neurotrofin-3  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1991. - Sv. 66 , č. 5 . - str. 967-979 . - doi : 10.1016/0092-8674(91)90442-2 . — PMID 1653651 .
8. ↑ Tessarollo L., Tsoulfas P., Martin-Zanca D., Gilbert D., Jenkins N., Copeland N., Parada L. trkC, receptor pro neurotrofin-3, je široce exprimován ve vyvíjejícím se nervovém systému a v non -neuronal tissues  (anglicky)  // Development : journal. - 1993. - Sv. 118 , č. 2 . - str. 463-475 . — PMID 8223273 .