| GM 2 - gangliosidóza | |
|---|---|
| Třešňově červená skvrna na sítnici : fovea se stává jasně červenou na mléčném pozadí ( Tay-Sachsova choroba ) | |
| MKN-10 | E 75,0 |
| MKB-10-KM | E75,0 a E75,00 |
| MKN-9 | 330,1 |
| OMIM | 272800 |
| NemociDB | 12916 |
| Pletivo | D020143 |
GM 2 -gangliosidóza je závažné dědičné onemocnění , které vzniká v důsledku nedostatku nebo nedostatečné aktivity enzymu hexosaminidázy a hromadění gangliosidů v buňkách [1] . Odkazuje na lysozomální střádavá onemocnění a má tři varianty spojené s mutacemi v různých genech, které ovlivňují aktivitu celkové hexosaminidázy. Dvě varianty onemocnění jsou známější pod jednotlivými názvy, získané na počest autorů, kteří jako první popsali jejich klinický obraz: Tay-Sachsova choroba , Sandhoffova choroba . Třetí varianta tohoto onemocnění se nazývá GM 2 gangliosidóza, varianta AB . Tay-Sachsova choroba je způsobena mutací v genu HEXA kódujícím alfa podjednotku hexoaminidázy A. Sandhoffova choroba je způsobena mutací v genu HEXB kódujícím beta podjednotku hexoamidáz A a B. Gangliosidóza GM2, varianta AB, je spojené s poruchou genu GM2 kódujícího aktivátorový protein GM2A [2] .
Klinický obraz prvního dědičného onemocnění ze skupiny lysozomálních střádavých chorob ( Tay-Sachsova choroba ) byl popsán v roce 1881 [3] .
Koncem 60. a začátkem 70. let byl objeven enzymový defekt, který způsobuje vývoj fenotypu Tay-Sachsovy choroby . Později byl vyvinut test na TSD a Tay-Sachsova choroba se stala známou jako model pro „hromadný screening “ v lékařské genetice . Toto onemocnění se tak stalo výzkumným modelem pro pochopení mechanismu a možné prevence všech autozomálních genetických poruch [4] [5] .
Po dlouhou dobu nebyly Tay-Sachsova choroba , Sandhoffova choroba a AB varianta GM 2 gangliosidózy rozlišovány a byly klinicky definovány jako jedno onemocnění. To bylo usnadněno skutečností, že všechny tři varianty GM 2 gangliosidózy jsou spojeny s porušením jedné metabolické dráhy a projevují se podobnými příznaky . Ve většině případů genových poruch odráží jejich pojmenování a klasifikace historii objevů, stejně jako pokusy o klasifikaci na základě biochemických, patofyziologických a genetických diagnostických dat. Nicméně tři GM 2 gangliosidózy byly identifikovány a pojmenovány samostatně. Každá z variant představuje z molekulárního hlediska samostatný defekt v podjednotce potřebné pro aktivaci enzymu.
Všechny tři poruchy: Tayova choroba - Sacksova choroba , Sandhoffova choroba a střední varianta - GM 2 gangliosidóza, AB ( angl. GM2-gangliosidóza, AB varianta ) jsou v běžné populaci vzácné .
Onemocnění je charakterizováno deficitem β-hexosaminidázy (A nebo B) - lysozomových enzymů účastnících se katabolismu derivátů mastných kyselin [1] - gangliosidu GM 2 a globosidu .
Beta-hexosaminidáza je životně důležitý hydrolytický enzym nacházející se v lysozomech , který štěpí lipidy . V případě geneticky podmíněného deficitu nebo defektu, kdy β-hexosaminidáza nefunguje správně, způsobují lipidy hromadící se v nervové tkáni projev charakteristických klinických příznaků . Většina variant GM 2 gangliosidózy se vyvíjí brzy v životě (kdy se mozek rychle vyvíjí ) a přispívá k jeho rychlé biologické degradaci. S výjimkou vzácných forem s pozdním nástupem jsou GM 2 gangliosidózy fatální [1] .
Tato skupina onemocnění se dědí, stejně jako velká většina lysozomálních střádavých chorob , podle autozomálně recesivního způsobu dědičnosti [6] . Vyskytuje se tedy se stejnou frekvencí jak u mužů , tak u žen .
Autozomálně recesivní dědičnost v praxi znamená, že defektní gen je umístěn na jednom ze dvou alelických autozomů . Nemoc se klinicky manifestuje pouze tehdy, když oba autozomy, získané jeden po druhém od otce a matky, jsou pro tento gen defektní. Stejně jako ve všech případech autozomálně recesivní dědičnosti platí, že pokud jsou oba rodiče nositeli defektního genu, pak pravděpodobnost zdědění nemoci u potomků je 1 ku 4. V průměru jsou tedy tři děti bez klinických známek projevů genové nemoci. na postižené dítě v takové rodině. Ve schématu modrá označuje zdravé, fialová - nositele defektního genu, červená - GM 2 gangliosidózu (dva defektní geny stejné alely). Modrý kruh označuje normální gen, červený kruh označuje defektní.
Podle Mezinárodní klasifikace nemocí desáté revize ( MKN-10 ) existují:
Klinické příznaky všech variant onemocnění jsou do značné míry podobné, objevují se v kojeneckém věku (infantilní formy) a jsou charakterizovány opožděním fyzického vývoje , které se projevuje ve věku 3 až 6 měsíců. V budoucnu se neurologické příznaky rozvíjejí a rychle postupují [6] .
Tay-Sachsova choroba (známá jako raná dětská amaurotická idiocie ) je vzácné dědičné onemocnění s autozomálně recesivním typem dědičnosti, které postihuje centrální nervový systém ( míchu a mozek a také meningeální membrány ). Rozvoj projevů onemocnění vede k mutaci genu eng. HEXA , lokalizovaný v lokusu 15q 23-24, což vede k defektu lysozomálního enzymu beta-N-acetyl-hexosaminidázy A. Novorozenci s tímto dědičným onemocněním se v prvních měsících života vyvíjejí normálně. Ve věku kolem šesti měsíců však dochází k regresi duševního a fyzického vývoje . Dítě ztrácí zrak , sluch , schopnost polykat. Objevují se záchvaty . Svaly atrofují , nastupuje paralýza . Smrt nastává před dosažením věku 4 let.
Jde o vzácnou, autozomálně recesivní metabolickou poruchu , doprovázenou progresivní destrukcí nervových buněk v mozku a míše . Rozvoj projevů onemocnění vede k mutaci genu eng. HEXB , lokalizovaný v lokusu 5q 13, je kritický pro lysozomální enzymy beta-N-acetyl-hexosaminidázu A a B. Sandhoffova choroba je klinicky nerozeznatelná od Tay-Sachsovy choroby. Nejběžnější dětská forma Sandhoffovy choroby je obvykle smrtelná v raném věku.
GM 2 gangliosidóza, AB varianta ( angl. GM2-gangliosidosis, AB varianta ) je vzácná autozomálně recesivní metabolická porucha spojená s mutací v genu GM2A . Vyznačuje se normální aktivitou hexosaminidázy a je způsobena nedostatkem aktivátoru ( proteinového kofaktoru ) nezbytného pro realizaci enzymatické aktivity ve vztahu k substrátu [6] . Nemoc se klinicky projevuje progresivní destrukcí nervových buněk v mozku a míše . Gen GM2A obsahuje „instrukce“ potřebné pro syntézu proteinu zvaného aktivátor GM 2 . Tento protein je kofaktor nezbytný pro aktivaci a normální funkci beta-hexosaminidázy A. Onemocnění obvykle končí smrtí v raném dětství.
Podezření na přítomnost tohoto onemocnění umožňuje mikrocefalii , přítomnost křečových záchvatů , třešňově červené skvrny na sítnici a výraznou reakci dítěte na zvuk (nadměrné zděšení). Diagnóza se ověřuje studiem aktivity enzymů (hesosaminidáza A a B) [6] .
| Lysozomální střádavá onemocnění | |
|---|---|
| Mukopolysacharidózy (MPS) |
|
| mukolipidózy (ML) | |
| Sfingolipidózy | |
| Oligosacharidózy |
|
| Voskové lipofuscinózní neurony | |
| jiný | |