| Atorvastatin | |
|---|---|
| Atorvastatin | |
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | (R(R*R*))-2-(4-fluorfenyl)-p-,A-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)karbonyl)-1 H-pyrrol- vápenatá sůl kyseliny 1-heptanové |
| Hrubý vzorec | C33H35FN2O5 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 558,64 g/mol |
| CAS | 134523-00-5 |
| PubChem | 60823 |
| drogová banka | APRD00055 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | C10AA05 |
| Farmakokinetika | |
| Biologicky dostupný | 12 % |
| Metabolismus | Játra |
| Poločas rozpadu | 14 hodin |
| Lékové formy | |
|
potahované tablety v případě komplexních přípravků - kapsle |
|
| Ostatní jména | |
| Atomax, Atorvastatin, Atorvastatin kalcium, Atorvox, Atoris, Lipona, Liprimar, Liptonorm, TG-tor, Torvacard, Tulip, Novostat | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Atorvastatin je lék třetí generace ze skupiny statinů snižující lipidy . Doporučeno až poté, co jiná opatření, jako je dieta, cvičení a hubnutí, dostatečně nezlepšila hladinu cholesterolu [1] .
Selektivní kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy , enzymu, který přeměňuje 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A na kyselinu mevalonovou , která je prekurzorem sterolů , včetně cholesterolu . Triglyceridy a cholesterol v játrech jsou součástí složení lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) , vstupují do plazmy a jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) se tvoří z VLDL během interakce s LDL receptory.
Snižuje hladinu cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy, syntézy cholesterolu v játrech a zvýšením počtu "jaterních" LDL receptorů na buněčném povrchu , což vede ke zvýšenému vychytávání a katabolismu LDL. Snižuje tvorbu LDL, způsobuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů. Snižuje hladiny LDL u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolémií , která obvykle nereaguje na léky snižující hladinu lipidů. Snižuje hladinu celkového cholesterolu o 30-46%, LDL - o 41-61%, apolipoproteinu B - o 34-50% a triglyceridů - o 14-33%; způsobuje zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A.
V závislosti na dávce snižuje hladinu LDL u pacientů s homozygotní hereditární hypercholesterolemií, rezistentních na léčbu jinými léky snižujícími lipidy. Významně snižuje riziko ischemických komplikací (včetně rozvoje úmrtí na infarkt myokardu ) o 16 %, riziko rehospitalizace pro anginu pectoris , doprovázené známkami ischemie myokardu, o 26 %. Nemá karcinogenní a mutagenní účinky. Terapeutického účinku je dosaženo po 2 týdnech. po zahájení terapie dosahuje maxima po 4 týdnech. a přetrvává po celou dobu léčby.
Absorpce je vysoká. TCmax - 1-2 hodiny, Cmax u žen je o 20 % vyšší, AUC - o 10 % nižší; Cmax u pacientů s alkoholickou jaterní cirhózou je 16krát, AUC je 11krát vyšší než normálně. Jídlo poněkud snižuje rychlost a trvání absorpce léku (o 25 %, resp. 9 %), ale snížení LDL cholesterolu je podobné, jako když se atorvastatin užívá bez jídla. Koncentrace atorvastatinu při večerním použití je nižší než ráno (přibližně o 30 %).
Mezi stupněm absorpce a dávkou léčiva byl zjištěn lineární vztah. Biologická dostupnost - 14 %, systémová biologická dostupnost inhibiční aktivity proti HMG-CoA reduktáze - 30 %. Nízká systémová biologická dostupnost je způsobena metabolismem prvního průchodu ve sliznici gastrointestinálního traktu a během „prvního průchodu“ játry. Průměrný distribuční objem je 381 l, souvislost s plazmatickými bílkovinami je více než 98 %. Metabolizuje se především v játrech pod vlivem cytochromu CYP3A4 , CYP3A5 a CYP3A7 za vzniku farmakologicky aktivních metabolitů (orto- a parahydroxylované deriváty, beta-oxidační produkty).
In vitro mají ortho- a parahydroxylované metabolity inhibiční účinek na HMG-CoA reduktázu srovnatelný s účinkem atorvastatinu. Inhibiční účinek léku proti HMG-CoA reduktáze je přibližně ze 70 % určen aktivitou cirkulujících metabolitů a přetrvává asi 20–30 hodin kvůli jejich přítomnosti.
T ½ - 14 hod. Vylučovánožlučípo jaterním a/nebo extrahepatálním metabolismu (neprochází výraznou enterohepatální recirkulací). Méně než 2 % požité dávky léku se zjistí vmoči.
Během hemodialýzy se nevylučuje kvůli intenzivní vazbě na plazmatické proteiny. Při selhání jater u pacientů s alkoholickou cirhózou jater jsou Cmax a AUC významně zvýšeny (16krát a 11krát). Cmax a AUC léku u starších pacientů (65 let starších) jsou o 40 % a 30 % vyšší než u mladých dospělých pacientů (bez klinického významu). Cmax u žen je o 20 % vyšší a AUC o 10 % nižší než u mužů (bez klinického významu). Renální insuficience neovlivňuje koncentraci léčiva v plazmě.
Primární hypercholesterolémie (heterozygotní familiární a nefamiliární hypercholesterolémie typu IIa), kombinovaná (smíšená) hyperlipidémie (typ IIb a III), dysbetalipoproteinémie (typ III) (jako doplněk k dietě ), familiární endogenní hypertriglyceridémie (typ IV), rezistentní k dietě . Homozygotní dědičná hypercholesterolémie (jako doplněk k hypolipidemické léčbě, včetně autohemotransfuze LDL-purifikované krve ).
Onemocnění kardiovaskulárního systému (včetně pacientů bez klinických projevů ischemické choroby srdeční , ale se zvýšenými rizikovými faktory pro její výskyt - vyšší věk nad 55 let, závislost na nikotinu , arteriální hypertenze , genetická predispozice ), včetně na pozadí dyslipidémie - sekundární profylaxe ke snížení celkového rizika úmrtí, infarktu myokardu, mrtvice , rehospitalizace pro anginu pectoris a potřeby revaskularizace .
Hypersenzitivita , aktivní onemocnění jater, zvýšená aktivita „jaterních“ transamináz (více než 3krát) neznámého původu , těhotenství , kojení , děti do 18 let (účinnost a bezpečnost nebyla stanovena).
Alkoholismus , anamnéza onemocnění jater .
Uvnitř užívejte kdykoli během dne, bez ohledu na jídlo. Počáteční dávka pro prevenci ischemické choroby srdeční pro dospělé je 10 mg 1krát denně. Dávka by měla být měněna v intervalech alespoň 2-4 týdnů pod kontrolou profilu plazmatických lipidů . Maximální denní dávka je 80 mg v 1 dávce. Při primární hypercholesterolémii a kombinované (smíšené) hyperlipidémii se předepisuje 10 mg jednou denně.
Účinek se dostaví do 2 týdnů, maximální účinek je pozorován do 4 týdnů. U homozygotní familiární hypercholesterolémie se předepisuje 80 mg jednou denně (snížení LDL o 18–45 %). Před zahájením terapie musí být pacientovi předepsána standardní hypocholesterolemická dieta, kterou musí během léčby dodržovat. Při jaterní insuficienci by měla být dávka snížena. U dětí ve věku 10 až 17 let (do této kategorie by měly být zahrnuty chlapci a pouze menstruující dívky) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je počáteční dávka 10 mg 1krát denně. Dávka by neměla být zvýšena dříve než po 4 týdnech nebo déle. Maximální denní dávka je 20 mg (dávky nad 20 mg nebyly studovány).
Nejčastěji (1 % a více): nespavost , bolest hlavy , astenický syndrom ; nevolnost , průjem , bolest břicha , dyspepsie , plynatost , zácpa ; myalgie . Méně časté (méně než 1 %):
Atorvastatin může unavovat srdeční sval.
V březnu 2012 FDA aktualizoval své pokyny pro statiny tak, aby zahrnovaly kazuistiky ztráty paměti, poškození jater, vysoké hladiny cukru v krvi, cukrovky 2. typu a poškození svalů [2] . Nový průvodce uvádí:
Léčba: neexistuje žádné specifické antidotum , symptomatická terapie. Hemodialýza je neúčinná.
Atorvastatin může způsobit zvýšení CPK v séru, což je třeba vzít v úvahu při diferenciální diagnostice retrosternální bolesti. Je třeba mít na paměti, že 10násobné zvýšení CPK oproti normě, doprovázené myalgií a svalovou slabostí, může být spojeno s myopatií, léčba by měla být přerušena. Před zahájením léčby, 6 a 12 týdnů po zahájení léčby nebo po zvýšení dávky a pravidelně (každých 6 měsíců) po celou dobu užívání (až do stavu pacientů s transaminázou) je nutné pravidelně sledovat ukazatele jaterních funkcí. hladiny překračující normální hodnoty jsou zcela normalizovány).
Zvýšení "jaterních" transamináz je pozorováno hlavně v prvních 3 měsících užívání léku. Doporučuje se vysadit lék nebo snížit dávku, pokud se hladiny AST a ALT zvýší více než 3krát. Atorvastatin by měl být dočasně vysazen, pokud klinické příznaky naznačují přítomnost akutní myopatie nebo pokud existují faktory predisponující k rozvoji akutního selhání ledvin v důsledku rhabdomyolýzy (závažné infekce, nízký krevní tlak , velký chirurgický zákrok, trauma, metabolické, endokrinní nebo závažné poruchy elektrolytů ).).
Pacienti by měli být upozorněni, že by se měli okamžitě poradit s lékařem, pokud se objeví nevysvětlitelná bolest nebo slabost svalů, zvláště pokud jsou doprovázeny malátností nebo horečkou . Existují zprávy o vývoji atonické fasciitidy na pozadí užívání atorvastatinu, souvislost s užíváním léku je však možná, ale dosud nebyla prokázána, etiologie není známa. Ženy v reprodukčním věku by měly používat spolehlivé metody antikoncepce . Protože cholesterol a látky syntetizované z cholesterolu jsou důležité pro vývoj plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad přínosem užívání léku během těhotenství.
Pokud matky užívají lovastatin (inhibitor HMG-CoA reduktázy) s dextroamfetaminem v prvním trimestru těhotenství, jsou známy případy narození dětí s kostními deformitami, tracheoezofageální píštělí a atrézií konečníku . V případě otěhotnění během léčby je třeba lék okamžitě vysadit a pacientku upozornit na možné riziko pro plod. Neexistují žádné údaje o pronikání léčiva do lidského mateřského mléka , avšak v experimentech na potkanech bylo zjištěno, že atorvastatin proniká do mateřského mléka kojících zvířat (koncentrace v mateřském mléce dosahuje 50 % koncentrace léčiva v plazma).
V kontrolovaných klinických studiích po dobu 6 měsíců u dětí ve věku 10 až 17 let (chlapci a menstruující dospívající dívky) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií nebyl zjištěn žádný vliv na růst a pubertu u chlapců a na délku menstruačního cyklu u dívek. V nekontrolovaných studiích použití léku u 8 dětí starších 9 let s familiární homozygotní hypercholesterolémií v dávce do 80 mg / den po dobu 1 roku nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky. Dobře kontrolované studie u dětí (včetně dětí mladších 10 let) nebyly provedeny a bezpečnost a účinnost dávek nad 20 mg nebyla stanovena.
Při současném podávání cyklosporinu , fibrátů , erythromycinu , klarithromycinu , imunosupresiv, antimykotik (souvisejících s azoly ) a nikotinamidu se zvyšuje plazmatická koncentrace atorvastatinu (a riziko myopatie). Antacida snižují koncentraci o 35 % (vliv na LDL cholesterol se nemění). Současné užívání atorvastatinu s inhibitory proteázy , známými jako inhibitory cytochromu CYP3A4, je doprovázeno zvýšením koncentrace atorvastatinu v plazmě (při současném použití s erythromycinem se Cmax atorvastatinu zvýší o 40 %).
Při použití digoxinu v kombinaci s atorvastatinem v dávce 80 mg/den se koncentrace digoxinu zvyšuje asi o 20 %. Zvyšuje koncentraci (při podávání s atorvastatinem v dávce 80 mg/den) perorálních kontraceptiv obsahujících norethisteron o 30 % a ethinylestradiol o 20 %. Hypolipidemický účinek kombinace s kolestipolem je lepší než u každého léku zvlášť, a to i přes pokles koncentrace atorvastatinu o 25 %, pokud je užíván současně s kolestipolem. Současné užívání s léky, které snižují koncentraci endogenních steroidních hormonů (včetně cimetidinu , ketokonazolu , spironolaktonu ), zvyšuje riziko snížení endogenních steroidních hormonů (je třeba postupovat opatrně).