| Erdheim-Chesterova choroba | |
|---|---|
| MKN-11 | XH1VJ3 |
| MKN-10 | C96.1 |
| MKB-10-KM | D76.3 |
| MKN-9 | 202,3 |
| MKB-9-KM | 277,89 [1] |
| NemociDB | 29792 |
| Pletivo | D031249 |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Erdheim-Chesterova choroba (nebo syndrom) je vzácné onemocnění související s non- Langerhansovou histiocytózou . Původ onemocnění není znám. Nejčastěji postihuje lidi středního věku (převážně muže), ve vzácných případech děti. Poprvé popsal Jacob Erdheim a William Chester v roce 1930. [2]
Erdheim-Chesterova choroba je charakterizována abnormální proliferací zvláštního typu bílých krvinek, histiocytů (také nazývaných makrofágy pojivové tkáně ), která vede k infiltraci pojivových tkání , zejména kostní dřeně tubulárních kostí . [3]
ECHB je vzácné onemocnění, které není vždy možné včas odhalit. Přesné údaje o příčinách vyvolávajících vývoj syndromu dosud nebyly nalezeny. [čtyři]
Hypotézy původu onemocnění:
Bylo zjištěno, že u většiny pacientů s ECHP infiltrující (tj. penetrující) histiocyty nesou mutaci v protoonkogenu BRAF , což způsobuje substituci kyseliny glutamové za valin v pozici 600 proteinu BRAF (V600E). Stejná mutace byla nalezena v 57 % studovaných vzorků odebraných s histiocytózou z Langerhansových buněk .
Získané zpřesněné výsledky ukázaly, že mutace BRAF (V600E) je detekována v bioptických vzorcích a v cirkulujících monocytech od pacientů s ECP, což potvrzuje klonální původ ECP. BRAF je serin-threonin proteinkináza zapojená do signální dráhy mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK), která reguluje buněčnou proliferaci a přežití. Je přirozené, že BRAF (V600E) je mutační místo s onkogenním potenciálem u melanomů , papilárního karcinomu štítné žlázy a vlasatobuněčné leukémie. BRAF (V600E) se podílí na mechanismu onkogenem indukovaného stárnutí (OIS), základního antionkogenního obranného mechanismu vedoucího k zástavě buněčného cyklu a indukci prozánětlivých molekul. Kromě toho jsou na histiocytech mutovaných BRAF přítomny markery stárnutí indukovaného onkogeny a jsou exprimovány prozánětlivé mediátory spojené se stárnutím . Společně tato data podporují ústřední roli BRAF (V600E) v patogenezi ED a naznačují, že onkogenem indukovaná senescence je možnou spojnicí mezi onkogenní mutací a identifikovanou aktivací zánětu. V souladu s tím se ukázalo , že vemurafenib , selektivní inhibitor BRAF (V600E) je vysoce účinný při léčbě ED.
Protože histiocyty mohou pronikat do jakýchkoli tkání a systémů, je klinika ECHP mnohostranná.
Klinické příznaky výskytu ECHB:
Klinické projevy ECHP v různých věkových skupinách mají své vlastní charakteristiky: např. u starších lidí s rozvinutým nebo rozvíjejícím se diabetes insipidus jsou nejčastější léze srdce a plic.
Poškození skeletu je častým projevem ECHB a je diagnostikováno téměř u poloviny pacientů. Nejprve jsou postiženy dolní končetiny, další ložiska se nacházejí v kostře trupu , horních končetin a hlavy . Častým příznakem je mírná, přetrvávající a neomezující bolest.
Skeletní léze, asymptomatická nebo klinicky zjevná, je diagnostikována pomocí radiologických vyšetřovacích metod. Mezi typické a téměř patognomické příznaky patří oboustranná, symetrická osteoskleróza periostu na diafyzární a/nebo metafyzární části distálních částí dolních a horních končetin, detekovaná na plánovaných rentgenových snímcích a symetrické kontrastní kontrasty tubulárních kostí dolních končetin s techneciem (Tc-99m) při osteoscintigrafii . Přítomnost typických známek poškození skeletu ztěžuje diagnostiku ECHP. Diferenciální diagnostika ECHP a histiocytózy z Langerhansových buněk se provádí stanovením vzoru skeletálních lézí zahrnujících lebku a dolní čelist.
V současné době je k potvrzení diagnózy vyžadována magnetická rezonance (MRI) . Plánovaná radiografie a kostní scintigrafie jsou hlavními metodami pro posouzení stupně poškození kostní tkáně a stanovení diagnózy.
Poškození nervového systému je jedním z hlavních projevů ECHP a je diagnostikováno téměř u poloviny pacientů. Také považován za nezávislý prediktor smrti.
Jedním z jeho projevů je exoftalmus . Nejčastěji je oboustranný, nevyjádřený a někdy je doprovázen kompresí extraorbitálních svalů a zrakového nervu , což má za následek diplopii nebo sníženou zrakovou ostrost. Postorbitální infiltrace nereaguje dobře na lékařskou léčbu a může vyžadovat chirurgický zákrok. Mezi další neurologické projevy patří pyramidální a cerebelární syndromy, jako je nejistá chůze a ataxie. Jsou známy i případy radikulopatie , záchvaty, bolesti hlavy, dysartrie , poruchy funkcí hlavových nervů a kognitivní sféry. Přestože klinicky bývá postižen nervový systém, byly popsány i asymptomatické případy. Vzhledem k převažujícímu postižení centrálního nervového systému by při diagnostice nových případů ECHB měla být použita systémová MRI a CT (počítačová tomografie) s kontrastem.
Klinické příznaky endokrinního postižení ECD mohou být způsobeny infiltrací hypofýzy , hypotalamu nebo nadledvinek . Jedním z nejčastějších příznaků poškození endokrinního systému je diabetes insipidus, který se projevuje polyurií a polydipsií .
Pokud se diabetes insipidus u pacientů s ECHD nevyskytne na počátku onemocnění, pak se nikdy nerozvine. Vzácné endokrinní projevy zahrnují hyperprolaktinemii , nedostatek gonadotropinů a nedostatek růstového faktoru podobného inzulínu. Porážka nadledvin vede k jejich zvýšení a k rozvoji funkční insuficience.
Asi u třetiny pacientů je hlavním příznakem ECP retroperitoneální infiltrace, která je často mylně diagnostikována jako idiopatická retroperitoneální fibróza (IZF). Včetně urologických příznaků se může vyvinout: komprese močovodů s následnou ureterohydronefrózou. S hrozbou rozvoje selhání ledvin nebo neúčinnosti lékové terapie se provádí stentování močovodů. Mezi další projevy patří renální vaskulární hypertenze , jejíž léčba vyžaduje stentování renálních tepen, stejně jako bolesti zad. Při stanovení diagnózy je důležité provést diferenciální diagnostiku pomocí IGF a pečlivě analyzovat snímky. Charakteristickým znakem IHF je postižení dolní duté žíly a pánevní uretry , které se u ECHP nikdy nevyskytuje.
Přibližně u poloviny pacientů je charakteristickým znakem ECHP na CT vyšetřeních břišní dutiny „chlupatost ledvin“.
Přibližně pětina pacientů s ECHP si stěžuje na horečku, úbytek hmotnosti, slabost nebo zvýšenou únavu. Konstituční symptomy jsou zřídka hlavní stížností a u některých pacientů mohou doprovázet relapsy ECHP.
Plicní postižení u ECHP je vzácný, ale klinicky významný příznak, který významně zhoršuje prognózu průběhu onemocnění. Hlavními příznaky jsou dušnost, kašel a nepohodlí na hrudi, včetně exsudativní pleurisy a pneumotoraxu .
Typickým znakem je infiltrace intersticia , díky které se v pozdějších stadiích onemocnění rozvíjí plicní fibróza. Podle RTG a CT hrudníku se zjišťují intersticiální infiltráty a fibrózy, častěji s perilymfatickou a subpleurální lokalizací. Funkční testy plic obvykle odhalí mírné omezení s normální nebo sníženou kapacitou difuze oxidu uhelnatého (DLCO). Obvykle se normální složení plynu v krvi může změnit s rozvojem onemocnění.
U více než pětiny pacientů je jedním z příznaků ECHD kožní léze. Nejčastějšími formami jsou: xantelasmata a xantomy (jasně ohraničená, nažloutlá, podkožní tuková ložiska, která se mohou vyskytovat po celém povrchu těla). Méně časté jsou svědivé vyrážky a papulonodulární léze.
Kombinace postižení kardiovaskulárního, plicního a nervového systému je špatným prognostickým znakem. U ECHP se poškození kardiovaskulárního systému rozvíjí asi u čtvrtiny pacientů, přičemž riziko onemocnění stoupá s věkem. Hlavním znakem poškození kardiovaskulárního systému u ECHB je hromadění exsudátu v hrudní dutině. Tento proces probíhá nejčastěji bez výrazných příznaků, ale v malé části případů je jeho průběh komplikovaný a může vést až k srdeční tamponádě . Histiocyty mohou také infiltrovat srdeční tkáň a způsobit pseudotumorové novotvary, obvykle lokalizované v pravé síni nebo v atrioventrikulárním sulku. Na tomto pozadí se může vyvinout diastolické srdeční selhání nebo restriktivní kardiomyopatie . V některých případech patologický proces zahrnuje chlopňový aparát srdce s tvorbou aortální a mitrální insuficience. U ECHB se může vyvinout i poškození aorty a jejích hlavních větví. Vytvoření charakteristického vzoru membrány s cirkulární infiltrací hrudní nebo břišní aorty lze detekovat při CT vyšetření s kontrastem. V některých případech může infiltrát kolem koronárních cév způsobit infarkt myokardu [5] .
Klinický obraz ECHB je dobře definován. Některé příznaky ECHP (příznaky poškození skeletu, známky porušení konstituce nebo i neurologické příznaky nervového systému) však nemusí být přesně vyjádřeny a na správnou diagnózu je potřeba více času.
Některé radiologické příznaky onemocnění:
Pro stanovení diagnózy ECHB jsou nutné histologické studie. Typické histologické příznaky ECHB zahrnují polymorfní xantogranulomy lokalizované podél oblastí fibrózy , sestávající z CD68+, CD1a-, S100-pěnových histiocytů. U histiocytózy z Langerhansových buněk jsou prezentovány histiocyty tříd CD68+, CD1a+.
Diferenciální diagnóza by měla být provedena u histiocytózy z Langerhansových buněk, metabolických poruch (tj. Gaucherova a Niemann-Pickova choroba ), novotvarů a sarkoidózy . U malé části pacientů se ECHD a histiocytóza z Langerhansových buněk vyskytují v kombinaci. Vzhledem k vzácnosti těchto onemocnění překračuje frekvence jejich současného vývoje náhodnou míru, což ukazuje na možný patogenetický vztah mezi nimi.
K dnešnímu dni bylo vyvinuto mnoho přístupů k léčbě ECP, ale organizace lékařské péče o toto onemocnění je klinickým úkolem, jehož řešení vyžaduje organizaci integrovaného, multidisciplinárního přístupu. Předchozí léčba zahrnovala steroidy, cytotoxická léčiva, radioterapii a autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk, ale klinická účinnost těchto metod byla omezená a nekonzistentní.
Následně, po první zprávě o účinnosti v léčbě ECHP v roce 2005, se lékem první volby stal interferon-a (IFN-a) . Původní doporučená dávka byla 3 miliony jednotek třikrát týdně. Účinnost jeho použití však závisí na lézi. U některých multisystémových forem EHP (s postižením CNS a kardiovaskulárního systému) je doporučená dávka 9 milionů jednotek třikrát týdně, nepřetržitě. Častými vedlejšími účinky této léčby jsou deprese a únava. PEGylované formy IFN-a jsou obvykle lépe tolerovány.
Po identifikaci komplexní sítě chemokinů a cytokinů, která řídí nábor histiocytů do ložisek ECHB, byly ukázány uspokojivé výsledky s experimentálním použitím biologicky aktivních látek, jako je blokátor IL-1 anakinra . Protilátka infliximab nyní prokázala slibnou účinnost u dvou pacientů se srdečním onemocněním. Antiproliferativní léky imatinib a kladribin se také ukázaly jako účinné , ale nebyly prokázány ve studiích provedených na velkém počtu pacientů.
Základem pro vývoj nové strategie léčby ECP bylo zjištění přítomnosti mutace BRAFV600E u významné části pacientů s ECP. Inhibitor BRAF vemurafenib , používaný při léčbě melanomu a vlasatobuněčné leukémie , prokázal významný klinický přínos u omezeného počtu pacientů s těžkou ECP . Použití vemurafenibu je bezkonkurenční strategií pro léčbu EBRD, ale jeho závažné kožní a krevní vedlejší účinky omezují jeho použití u život ohrožujících stavů nebo při intoleranci interferonu. [6]
ECHP je chronické onemocnění s charakteristickou progresivní infiltrací tkání patologickými histiocyty. Dochází ke zvýšení hodnoty ukazatelů zánětu, jejich kolísání však není spolehlivým ukazatelem aktivity onemocnění. Radiologické lékařské vyšetření je vedoucí metodou při stanovení diagnózy a také způsobem, jak posoudit závažnost a aktivitu ECHB. Vzhledem k tomu, že dosud nebyl vyvinut systém ukazatelů závažnosti onemocnění, při sledování by mělo být každých šest měsíců prováděno radiologické vyšetření. Doporučuje se MRI vyšetření centrálního nervového systému a očních očnic, CT vyšetření břišních a hrudních orgánů a také MRI srdce. Během období sledování ECHP se doporučuje pozitronová emisní tomografie (PET) . PET vyšetřením lze také posoudit stav kardiovaskulárního systému v celém jeho rozsahu a citlivost této metody při zjišťování změn ložisek v centrálním nervovém systému během léčby převyšuje MRI.
ECHP je vzácné a často opomíjené onemocnění. V posledních letech bylo díky zvýšené pozornosti lékařské komunity dosaženo určitého pokroku v pochopení patogeneze ECHD a ve vývoji účinných terapeutických přístupů. V léčbě onemocnění se osvědčily zejména protizánětlivé, imunomodulační a antiproliferativní léky apod. K uspokojení naléhavých klinických potřeb pacientů s ECHD je však nutné podrobnější studium tohoto onemocnění a jeho původu.