| chlorochin | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| Hrubý vzorec | C18H26CIN 3 _ _ _ _ |
| CAS | 54-05-7 |
| PubChem | 2719 |
| drogová banka | 00608 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | P01BA01 |
| Způsoby podávání | |
| orálně | |
| Ostatní jména | |
| Delagil | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Chlorochin je lék ze skupiny 4-aminochinolinových derivátů . Chlorochin je lék primárně používaný k prevenci a léčbě malárie v oblastech, kde malárie zůstává náchylná k jejím účinkům [1] . Určité typy malárie, rezistentní kmeny a obtížné případy obvykle vyžadují jiné nebo další léky [1] . Inhibuje syntézu nukleových kyselin v buňkách a má mírný imunosupresivní , specifický a nespecifický protizánětlivý účinek. Jako antimalarikum působí proti nepohlavní formě parazita malárie během fáze jeho životního cyklu v červených krvinkách [1] . Jak to funguje u revmatoidní artritidy a lupus erythematodes, není jasné [1] . Chloroquin je také někdy používán pro non-intestinální amébiázu , revmatoidní artritidu a lupus erythematodes [1] . Ačkoli nebyl formálně studován v těhotenství, zdá se, že je bezpečný [1] [2] . Studuje se také pro léčbu COVID-19 od roku 2020 [3] . Užívá se perorálně [1] .
Mezi časté nežádoucí účinky patří svalové problémy, ztráta chuti k jídlu, průjem a kožní vyrážky [1] . Mezi závažné vedlejší účinky patří problémy se zrakem, poškození svalů, záchvaty a nízký počet krvinek [1] [4] .
Individuální prevence a léčba všech typů malárie , extraintestinální amébózy . Chronické a subakutní formy systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritida, fotodermatóza .
Chlorochin se používá k léčbě a prevenci malárie způsobené Plasmodium vivax, P. ovale a P. malariae. Proti Plasmodium falciparum se obecně nepoužívá , protože rezistence k němu je rozšířená [5] [6] .
Chlorochin byl široce používán při hromadném podávání léků, což mohlo přispět ke vzniku a šíření rezistence. Před použitím se doporučuje zkontrolovat, zda je chlorochin v této oblasti účinný [7] . V oblastech, kde je přítomna rezistence, lze místo toho použít jiná antimalarika, jako je meflochin nebo atovachon . Centers for Disease Control and Prevention nedoporučuje léčbu malárie samotným chlorochinem kvůli účinnějším kombinacím [8] .
V léčbě amébového jaterního abscesu lze chlorochin použít místo nebo navíc k jiným lékům v případě, že nedojde ke zlepšení s metronidazolem nebo jiným nitroimidazolem do 5 dnů nebo při intoleranci metronidazolu nebo nitroimidazolu [9] .
Protože chlorochin mírně potlačuje imunitní systém , používá se u některých autoimunitních onemocnění , jako je revmatoidní artritida , a není indikován k léčbě lupus erythematodes [1] .
Retinopatie , keratopatie , poruchy vidění, přecitlivělost na chlorochin.
Užívání chlorochinu během těhotenství je možné pouze v případě, že zamýšlený přínos pro matku převáží potenciální riziko pro plod. Pokud je to nutné, užívání během laktace by mělo rozhodnout o ukončení kojení.
Chlorochin se používá s opatrností v případě nedostatku glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, poruchy funkce jater a/nebo ledvin, porfyrie , psoriázy , epilepsie . Během léčby jsou nutná systematická oftalmologická vyšetření, obecný krevní test. Zavádění chlorochinu by mělo být prováděno pomalu, aby se zabránilo rozvoji kardiotoxických účinků. Chlorochin ve formě tablet je zařazen do seznamu Vital and Essential Drugs List .
Dávka se nastavuje individuálně v závislosti na indikacích a věku pacienta. Aplikuje se podle zvláštních schémat.
Z trávicího systému: nevolnost, zvracení, průjem. Ze strany centrálního nervového systému : závratě, bolesti hlavy, poruchy spánku, psychóza, záchvaty. Při dlouhodobém používání je možné zakalení rohovky, poškození sítnice, zhoršení zraku. Dermatologické reakce: změna barvy kůže a vlasů, dermatitida, fotosenzitivita. Z hemopoetického systému: trombocytopenie, neutropenie, anémie, agranulocytóza. Ze strany kardiovaskulárního systému: Hlavním hlášeným nežádoucím účinkem byly poruchy vedení, které postihly 85 % pacientů. Mezi další nespecifické nežádoucí srdeční příhody patřily ventrikulární hypertrofie (22 %), hypokineze (9,4 %), srdeční selhání (26,8 %), plicní arteriální hypertenze (3,9 %) a chlopenní dysfunkce (7,1 %). Alergické reakce: kožní vyrážka, pruritus.
Nežádoucí účinky zahrnují rozmazané vidění, nevolnost, zvracení, křeče v břiše, bolesti hlavy, průjem, otoky nohou/kotníků, dušnost, bledé rty/nehty/kůže, svalová slabost, snadná tvorba modřin/krvácení, sluch a psychické problémy [10 ] [11] .
Nebylo prokázáno, že by chlorochin způsoboval poškození plodu, pokud je používán v doporučených dávkách pro profylaxi malárie [17] . Malé množství chlorochinu se vylučuje do mateřského mléka kojících žen. Tento lék však může být bezpečně předepsán kojencům, následky nejsou škodlivé. Studie na myších ukazují, že radioaktivně značený chlorochin rychle prošel placentou a akumuloval se v očích plodu, který zůstal přítomen pět měsíců poté, co byla droga odstraněna ze zbytku těla [16] [18] . Ženám, které jsou těhotné nebo těhotenství plánují, se stále doporučuje necestovat do oblastí ohrožených malárií [17] .
Není dostatek údajů, aby bylo možné určit, zda je bezpečné podávat chlorochin lidem ve věku 65 let a více. Vzhledem k tomu, že je vylučován ledvinami, je třeba pečlivě sledovat toxicitu u lidí s poruchou funkce ledvin [16] .
Chlorochin má řadu lékových interakcí, které mohou mít klinický význam:
Při současném použití chlorochinu s digoxinem se zvyšuje koncentrace digoxinu v krevní plazmě; s cimetidinem - dochází k výraznému snížení metabolismu a vylučování chlorochinu; s ampicilinem - snížení jeho absorpce. Při současném užívání chlorochinu s fenylbutazonem , preparáty zlata, penicilaminem , cytostatiky , levamisolem se zvyšuje riziko vzniku aplazie kostní dřeně a kožních lézí.
Při předávkování chlorochinem je riziko úmrtí asi 20 % [19] . Rychle se vstřebává ze střeva a symptomy se obvykle objevují do hodiny [20] . Příznaky předávkování mohou zahrnovat ospalost, změny vidění, záchvaty , zástavu dechu a srdeční problémy, jako je fibrilace komor a nízký krevní tlak [19] [20] . Mohou být také pozorovány nízké hladiny draslíku v krvi [19] .
Zatímco obvyklá dávka chlorochinu používaná k léčbě je 10 mg/kg, toxicita se začíná projevovat při 20 mg/kg a smrt může nastat při 30 mg/kg [19] . U dětí může způsobit potíže i jedna tableta [20] .
Doporučení k léčbě zahrnují časnou mechanickou ventilaci, monitorování srdeční činnosti a podávání aktivního uhlí [19] . Mohou být nutné intravenózní tekutiny a vazopresory , přičemž vazopresorem volby je adrenalin [19] . Záchvaty lze léčit benzodiazepiny [19] . Může být zapotřebí intravenózní podání chloridu draselného , což však může později v průběhu onemocnění vést ke zvýšení hladiny draslíku v krvi [19] . Dialýza se ukázala jako zbytečná [19] .
Způsobuje smrt erytrocytárních forem některých typů Plasmodium. Působí proti Plasmodium ovale , Plasmodium vivax , Plasmodium malariae a Entamoeba histolytica . Rezistence na chlorochin vykazuje Plasmodium falciparum
Jako imunosupresivní a protizánětlivý lék je účinný u revmatoidní artritidy , systémového lupus erythematodes , autoimunitní glomerulonefritidy , sarkoidózy , sklerodermie .
Po perorálním podání je chlorochin rychle a téměř úplně absorbován z gastrointestinálního traktu . Po intramuskulárním nebo subkutánním podání se také rychle vstřebává z místa vpichu. Distribuováno v tělesných tkáních. Ve vysokých koncentracích se hromadí v ledvinách, játrech, plicích, slezině a také v buňkách očí a kůže obsahujících melanin. Metabolizuje se v játrech za tvorby aktivních a neaktivních metabolitů . Proniká placentou, vylučuje se do mateřského mléka. Z těla se velmi pomalu vylučuje močí.
Předpokládá se, že lysosomotropní povaha chlorochinu je zodpovědná za velkou část jeho antimalarické aktivity; lék se koncentruje v kyselé potravinové vakuole parazita a narušuje životně důležité procesy. Jeho lysozomotropní vlastnosti také umožňují jeho použití v in vitro experimentech týkajících se onemocnění souvisejících s intracelulárními lipidy [21] [22] , autofagie a apoptózy [23] .
Uvnitř červených krvinek musí parazit malárie, který je ve svém asexuálním životním cyklu, rozložit hemoglobin , aby získal esenciální aminokyseliny, které parazit potřebuje k tvorbě vlastních bílkovin a energetickému metabolismu. Trávení se provádí ve vakuole parazitické buňky.
Hemoglobin se skládá z bílkovinné jednotky (parazitem trávené) a hemové jednotky (parazit ji nevyužívá). Během tohoto procesu parazit uvolňuje toxickou a rozpustnou molekulu hemu . Fragment hemu se skládá z porfyrinového kruhu nazývaného Fe(II)-protoporfyrin IX (FP). Aby se zabránilo zničení touto molekulou, parazit biokrystalizuje hem za vzniku hemozoinu, netoxické molekuly. Hemozoin se shromažďuje v trávicí vakuole jako nerozpustné krystaly.
Chlorochin vstupuje do červených krvinek jednoduchou difúzí, inhibuje parazitické buňky a trávicí vakuolu. Chlorochin se pak protonuje (na CQ2+), protože je známo, že trávicí vakuola je kyselá (pH 4,7); pak chlorochin nemůže uniknout difúzí. Chlorochin blokuje molekuly hemozoinu, aby se zabránilo další biokrystalizaci hemu, což vede k akumulaci hemu. Chlorochin se váže na hem (nebo FP) za vzniku komplexu FP-chlorochin; tento komplex je pro buňku vysoce toxický a narušuje funkci membrány. Působení toxického FP-chlorochinu a FP vede k buněčné lýze a v konečném důsledku k samotrávení buněk parazita [24] . Paraziti, kteří netvoří hemozoin, jsou proto na chlorochin rezistentní [25] .
Odolnost proti maláriiOd doby, kdy byla v 50. letech 20. století poprvé zdokumentována rezistence P. falciparum vůči chlorochinu, se rezistentní kmeny objevily ve východní a západní Africe, jihovýchodní Asii a Jižní Americe. Účinnost chlorochinu proti P. falciparum se snížila, protože se objevily rezistentní kmeny parazita.
Rezistentní paraziti jsou schopni rychle odstranit chlorochin z trávicí vakuoly pomocí transmembránové pumpy. Paraziti rezistentní na chlorochin vylučují chlorochin 40krát rychleji než paraziti citliví na chlorochin; Pumpa je kódována genem P. falciparum pro vektor rezistence na chlorochin (PfCRT) [26] . Přirozenou funkcí chlorochinové pumpy je transport peptidů: mutace v pumpě, které jí umožňují pumpovat chlorochin, zhoršují její funkci peptidové pumpy a jsou pro parazita nákladné, takže je méně použitelná [27] .
Rezistentní parazité také často nesou mutaci v genu multidrugové rezistence P. falciparum, transportéru ABC (PfMDR1), ačkoli tyto mutace jsou ve srovnání s PfCRT považovány za méně významné. Změněný chlorochinový transportní protein, CG2, je spojován s rezistencí na chlorochin, ale zdá se, že se na něm podílejí i jiné mechanismy rezistence [28] .
Bylo zjištěno , že verapamil , blokátor Ca2+ kanálů, obnovuje jak schopnost koncentrace chlorochinu, tak citlivost na lék. Další látky, u kterých bylo prokázáno, že zvrátijí rezistenci na chlorochin u malárie, jsou chlorfeniramin , gefitinib, imatinib , tariquidar a zosuquidar [29] .
Chlorochin má antivirovou aktivitu proti některým virům [30] . Zvyšuje pozdní endozomální a lysozomální pH, což vede ke zhoršenému uvolňování viru z endozomu nebo lysozomu – pro uvolnění viru je potřeba nízké pH. Virus proto nemůže uvolnit svůj genetický materiál do buňky a replikovat se [31] [32] .
Chlorochin také zřejmě působí jako zinkový ionofor, který umožňuje extracelulárnímu zinku vstoupit do buňky a inhibovat virovou RNA-dependentní RNA polymerázu .
Chlorochin inhibuje absorpci thiaminu [33] . Působí konkrétně na transportér SLC19A3.
Proti revmatoidní artritidě působí inhibicí proliferace lymfocytů , fosfolipázy A2 , prezentace antigenu v dendritických buňkách, uvolňování enzymů z lysozomů , uvolňování reaktivních forem kyslíku z makrofágů a produkce IL-1 .
V Peru byla kůra mochyně lékařské (Cinchona officinalis) [34] extrahována domorodými obyvateli a v 17. století se používala k boji proti zimnici a horečce. V roce 1633 se tento bylinný lék dostal do Evropy, kde se používal stejným způsobem a také se začal používat proti malárii [35] . Chinolinové antimalarikum chinin byl izolován z extraktu v roce 1820 a jeho analogem je chlorochin.
Chlorochin objevil v roce 1934 Hans Andersag a jeho spolupracovníci v Bayer Laboratories , kteří jej pojmenovali Resochin [36] . Deset let byl ignorován, protože byl považován za příliš toxický pro lidské použití. Místo toho DAK použil analog chlorochinu 3-methylchlorochin, známý jako sontoquin. Po příchodu spojeneckých sil do Tuniska padl Sontochin do rukou Američanů, kteří odeslali materiál zpět do Spojených států k analýze, což vedlo k obnovenému zájmu o chlorochin [37] [38] . Vládou sponzorované klinické studie zaměřené na vývoj antimalarika jednoznačně prokázaly, že chlorochin má významnou terapeutickou hodnotu jako antimalarikum. Do klinické praxe byl zaveden v roce 1947 pro prevenci malárie [39] .
Chlorochin v různých chemických formách se používá k léčbě a kontrole povrchového růstu sasanek a řas, stejně jako mnoha infekcí prvoky v akváriích [40] , jako je rybí parazit Amyloodinium ocellatum [41] .
U myší bylo prokázáno, že denní léčba chlorochinem prodlužuje průměrnou délku života o 11,4 % a maximální délku života u myších samců o 11,8 % [42] .
K dispozici jsou omezené údaje o použití chlorochinu u lidí s COVID-19 [43] [44] .
Chlorochin byl schválen zdravotnickými úřady v Číně, Jižní Koreji a Itálii pro experimentální léčbu COVID-19 [45] [46] . Tyto agentury zaznamenaly kontraindikace u lidí se srdečním onemocněním nebo diabetem [47] . Použití chlorochinu se však doporučuje pouze v rámci schválené studie nebo v souladu s podrobnostmi uvedenými v Sledování nouzového použití neregistrovaných zásahů [3] . Dne 1. dubna 2020 vydala Evropská léková agentura (EMA) pokyn, že chlorochin a hydroxychlorochin by měly být používány pouze v klinických studiích nebo v programech nouzového použití [48] . Dne 29. května 2020 EMA uvedla, že pacienti, kteří již užívají chlorochin pro nesouvisející onemocnění, by v tom měli pokračovat, vždy pod dohledem svého lékaře [49] .
Zdravotní experti varovali před zneužíváním nefarmaceutických verzí chlorochin fosfátu poté, co si manželé 24. března užili akvarijní antiparazitikum obsahující chlorochin fosfát se záměrem učinit z něj preventivní opatření proti COVID-19. Jeden z nich zemřel, druhý byl hospitalizován [50] . Chlorochin má relativně úzký terapeutický index a může být toxický v hladinách, které nejsou daleko nad hladinami používanými k léčbě, čímž se zvyšuje riziko neúmyslného předávkování [51] [52] . Dne 27. března 2020 vydal americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pokyn „nepoužívat chlorochin fosfát na bázi ryb k léčbě COVID-19 u lidí“ [53] .
FDA varoval před používáním léku mimo nemocnice nebo klinické studie po zvážení nežádoucích účinků včetně ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a úmrtí [54] . Dne 28. března 2020 schválila FDA používání hydroxychlorochinu a chlorochinu na základě povolení pro nouzové použití (EUA) [55] . Léčba nebyla schválena FDA [56] . Experimentální léčba je povolena pouze pro nouzové použití u lidí, kteří jsou hospitalizováni, ale nemohou být léčeni v klinických studiích [57] . V očekávání nedostatku produktů vydala FDA pokyny týkající se chlorochin fosfátu a hydroxychlorochin sulfátu pro výrobce generických léků [58] . Dne 15. června 2020 FDA stáhla povolení k nouzovému použití pro chlorochin a hydroxychlorochin [59] [60] [61] [62] .
Studie chlorochinu u 81 lidí hospitalizovaných před potvrzením COVID-19 porovnávala vysoké dávky chlorochinu s nízkými dávkami chlorochinu. Lidé byli také léčeni ceftriaxonem a azithromycinem . Do šestého dne léčby zemřelo sedm lidí ve skupině s vysokou dávkou a čtyři lidé ve skupině s nízkou dávkou, což vedlo k okamžitému ukončení studie [63] [64] .
Dne 29. května 2020 vydala EMA prohlášení o veřejném zdraví, které radí zdravotníkům, aby pečlivě sledovali lidi s COVID-19, kteří dostávají chlorochin [65] . Publikoval také seznam zdrojů observačních studií chlorochinu a hydroxychlorochinu u lidí s COVID-19 [66] .
4. června 2020 byla odvolána velká mezinárodní analýza, která jasně konstatovala, že podávání chlorochinu, hydroxychlorochinu, samotných nebo v kombinaci s makrolidem , nepřináší žádný klinický přínos a naopak zvýšené procento vysoce rizikových nežádoucích účinků , především srdeční dysrytmie [67] [68] .
Dne 15. června 2020 aktualizoval FDA Informační listy o povolení k nouzovému použití Remdesiviru, aby varoval, že použití chlorochinu nebo hydroxychlorochinu s remdesivirem může snížit antivirovou aktivitu remdesiviru.
Chlorochin byl intenzivně zkoumán pro svou navrhovanou roli v potenciálním léčebném režimu COVID-19. V současnosti je jedním z největších soudů soud o solidaritě, který organizuje a vede WHO [69] . Dne 23. května 2020 se Trials rozhodly dočasně pozastavit hydroxychlorochin z bezpečnostních důvodů [70] .
| Základní léky na revmatoidní artritidu | |
|---|---|
| Antiprotozoální léky ( ATC kódy P01 ) | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Léky pro léčbu amebiázy |
| ||||||||||
| Léky pro léčbu malárie |
| ||||||||||
| Léky pro léčbu leishmaniózy a trypanosomiázy |
| ||||||||||