Vortioxetin

Vortioxetin
Chemická sloučenina
IUPAC 1-[2-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)fenyl]piperazin
Hrubý vzorec C18H22N2S _ _ _ _ _ _
Molární hmotnost 298,45 g/mol (379,36 jako hydrobromid)
CAS 508233-74-7
PubChem 9966051
drogová banka 09068
Sloučenina
Klasifikace
ATX N06AX26
Farmakokinetika
Biologicky dostupný 75 % (vrchol za 7–11 hodin)
Vazba na plazmatické bílkoviny 98 %
Metabolismus rozsáhlá játra , primárně oxidace zprostředkovaná CYP2D6 =
Poločas rozpadu 66 hodin
Vylučování 59 % v moči, 26 % ve stolici
Lékové formy
tablety 5 mg, 10 mg, 20 mg.
Způsoby podávání
uvnitř
Ostatní jména
Brintellix (Brintellix),
Trintellix (Trintellix)
 Mediální soubory na Wikimedia Commons

Vortioxetin ( Lu AA21004 , obchodní název Brintellix, Trintellix [1] ) je atypické antidepresivum ( modulátor a stimulant serotoninu ) [2] vyvinuté společností Lundbeck ve spolupráci se společností Takeda . European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) navrhla klasifikaci psychofarmakologických látek, podle níž vortioxetin patří do nové třídy multimodálních antidepresiv [3] . "Modalitou" se rozumí "třída" farmakologických cílů, které jsou ovlivněny farmakologickým činidlem. U antidepresiv jsou to tři klasické modality: inhibice zpětného vychytávání monoaminů , přímá aktivita receptoru a inhibice katabolismu monoaminů . Vortioxetin inhibuje zpětné vychytávání serotoninu a váže se přímo na několik podtypů serotoninových receptorů . Předpokládá se, že důsledkem tohoto mechanismu účinku je zvýšení účinnosti, zlepšení snášenlivosti a urychlení nástupu léčebných účinků. .

Vortioxetin je schválen pro léčbu depresivní poruchy ve Spojených státech, Kanadě, Evropské unii, Ruské federaci a dalších zemích.

Klinické příznaky vortioxetinu jsou:

Farmakologie

Farmakodynamický profil in vitro

Inhibuje serotoninový transportér (SERT) [14] . Nemá žádnou klinicky významnou afinitu k transportéru norepinefrinu (NET , Ki = 113 nM) a dopaminu (DAT , Ki > 1000 nM) [15] .

Je to úplný agonista 5-HT 1A receptorů, částečný agonista (s nízkou agonistickou účinností, E max ) 5-HT 1B receptorů a antagonista 5-HT 1D , 5-HT 3 a 5-HT 7 receptorů [ 14] .

Cílová* Afinita (afinita) Funkční síla
Ki , ( nM ) IC 50 / EC 50 (nM) E max (%)
SERT 1.6 5.4 -
5-HT 1A patnáct 200 96
5-HT 1B 33 120 55
5-HT 1D 54 370 -
5 -HT3 3.7 12 -
5 -HT7 19 450 -

* lidské izoformy

Je třeba poznamenat, že podle moderních koncepcí je klinická „hodnota“ přímých agonistů 5-HT 1A receptorů přímo určena hodnotou jejich vnitřní aktivity (efektivita agonismu). Spíše nízká antidepresivní a prokognitivní aktivita takových parciálních 5-HT1A agonistů , jako je buspiron a tandospiron, je způsobena skutečností, že účinnost agonismu ( Emax ) buspironu je 30 % účinnosti serotoninu a tandospironu je 55–85 % [16 ] [17] . Největší terapeutický potenciál tedy mají pouze látky s agonistickou účinností blízkou (úplní a téměř totální agonisté) nebo vyšší než má serotonin (superagonisté) ve vztahu k postsynaptickým 5-HT1A receptorům . Vortioxetin je téměř úplný agonista (E max = 96 %) postsynaptických 5-HT 1A receptorů [18] [19] .

Farmakokinetika u lidí

Absolutní biologická dostupnost při perorálním podání - 75 %

Tmax - 7-8  hodin

T 1/2  - 57 hodin

Komunikace s krevními bílkovinami - 99%

Metabolity nejsou aktivní. Je metabolizován především izoenzymy systému cytochromu P450 rodiny: CYP2D6, dále CYP3A4 / 5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8 a CYP2B6.

Inhibitory CYP2D6 (například bupropion) zvyšují plazmatickou koncentraci vortioxetinu, a proto může být nutná úprava dávky vortioxetinu. [20] [15]

Navrhovaný mechanismus účinku in vivo

5-HT 1  - inhibiční receptory (způsobují hyperpolarizaci membrány a inhibici neuronu), to znamená, že snižují pravděpodobnost akčního potenciálu.

5-HT3 a 5 -HT7 jsou  excitační receptory (způsobují depolarizaci membrány a zvyšují pravděpodobnost akčního potenciálu).

Zásadním rozdílem mezi vortioxetinem a SSRI je nejen rychlejší [21] a výraznější zvýšení hladiny synaptického serotoninu, ale také zvýšení uvolňování katecholaminů (norepinefrin a dopamin) v mozkové kůře [22] [23]. [24] . Na druhé straně SSRI často ruší hladiny katecholaminů, způsobují nebo zhoršují symptomy deficitu pozitivních emocí, sníženou motivaci, kognitivní poruchy a sexuální dysfunkci [7] [25] [26] [27] . Jedním z mechanismů rozvoje takového SSRI-indukovaného neurokognitivního deficitu může být aktivace serotoninem v mozkové kůře inhibičních interkalárních GABAergních neuronů (prostřednictvím 5-HT 3 a 5-HT 7 receptorů), které regulují aktivitu vzestupných katecholaminergních systémů. [14] [24] . V tomto ohledu se zdá, že kombinovaný antagonismus vortioxetinu 5-HT3 a 5- HT7 receptoru je synergický. Kromě zvýšení uvolňování všech tří monoaminů zvyšuje vortioxetin také kortikální hladiny acetylcholinu a histaminu [28] .

V souladu s hypotézou, že přímá modulace aktivity receptorů, které regulují neuronální negativní zpětnovazební systémy, může zvýšit uvolňování neurotransmiterů [29] , způsobí jedna dávka vortioxetinu dvojnásobné zvýšení hladiny extracelulárního serotoninu v hipokampu ve srovnání s ekvivalentem (z hlediska obsazenosti SERT) dávkují SSRI [30] . Jeden z mechanismů tohoto účinku je spojen s antagonismem 5-HT 3 a 5-HT 7 receptorů, protože přidání selektivních antagonistů 5-HT 3 [31] nebo 5-HT 7 [32] receptorů k SSRI navíc zvyšuje extracelulární hladinu serotoninu.

Je známo, že 5-HT1A autoreceptory lokalizované na dendritech a tělech serotonergních neuronů dorzálního raphe nucleus ( DRN ) snižují frekvenci jejich spontánních výbojů. Akutní podávání SSRI vede ke zvýšeným hladinám synaptického serotoninu v DRN . V důsledku toho se frekvence spontánních výbojů serotonergních neuronů rychle snižuje. 5-HT 1A somatodendritické autoreceptory této lokalizace postupně ztrácejí citlivost k serotoninu (desenzibilizují se) a obnovuje se frekvence spontánních výbojů neuronů. K obnovení frekvence spontánních výbojů serotonergních neuronů při dlouhodobém podávání SSRI dochází po >7 dnech [21] . Zavedení vortioxetinu také v prvních hodinách potlačuje bioelektrickou aktivitu neuronů DRN, ale vyznačuje se mnohem rychlejším zotavením na počáteční úroveň - 24 hodin [21] . Postsynaptické 5-HT 1A receptory lokalizované v mozkové kůře a hippocampu nepodléhají desenzibilizaci a jsou zodpovědné za rozvoj terapeutických účinků po celou dobu podávání léku [21] .

Blokováním 5-HT3 receptorů v prodloužené míše vortioxetin zjevně snižuje inhibiční účinek serotoninu na aktivitu neuronů noradrenergního locus coeruleus ( LC ). Podání vortioxetinu tedy na rozdíl od SSRI(H) není provázeno snížením frekvence spontánních výbojů LC noradrenergních neuronů [14] .

Postsynaptické 5-HT1A stejně jako 5-HT3 a 5- HT7 receptory jsou umístěny na GABAergních interneuronech v prefrontálním kortexu a hippocampu . Předpokládá se, že stimulace 5-HT 1A , stejně jako blokáda 5-HT 3 a 5-HT 7 receptorů této lokalizace, snižuje inhibiční účinek GABAergních interneuronů (disinhibuje) na pyramidální glutamátergické neurony, které vysílají downstream eferenty a končí v excitačních synapsích na tělech dopaminergních neuronů ventrální tegmentální oblasti ( VTA ) a noradrenergních LC neuronů. Hladina dopaminu a norepinefrinu v prefrontálním kortexu a ventrálním hipokampu se tedy zvyšuje v důsledku zvýšení bioelektrické aktivity vzestupných katecholaminergních struktur v důsledku dezinhibice kortikálních pyramidálních neuronů. [22] [28] [33]

Zejména 5- HT1B a 5- HT1D receptory jsou lokalizovány na presynaptické membráně monoaminergních neuronů. Antagonismus vortioxetinu na těchto receptorech může také přispívat ke zvýšení synaptických hladin všech tří monoaminů v neuronových projekcích DRN, VTA a LC. [23]

Mechanismus zvýšení hladiny acetylcholinu a histaminu v prefrontálním kortexu a hippocampu stále není dobře objasněn.

Preklinické účinky

Preklinické studie ukázaly, že multimodální farmakologický profil vortioxetinu jej v mnoha ohledech odlišuje od SSRI a SNRI. Vortioxetin je účinný zejména u zvířecích modelů deprese necitlivých na SNRI (model akutního vysazení progesteronu) [34] [35] . Klinické a preklinické důkazy naznačují, že akutní vysazení progesteronu může způsobit depresi, úzkost, podrážděnost, anhedonii a sociální stažení [34] . Tento model je považován za necitlivý na SSRI a SNRI. V tomto modelu jsou však účinné selektivní agonista 5-HT 1A ( flesinoxan ) a selektivní antagonista 5-HT 3 ( ondansetron ) [35] .

Podobně byl vortioxetin účinný v modelu kognitivní poruchy způsobené deplecí serotoninu inhibitorem tryptofanhydroxylázy. Escitalopram a duloxetin byly v tomto modelu neúčinné, na rozdíl od selektivního agonisty 5-HT 1A flesinoxanu [36] . Kromě toho podávání vortioxetinu po dobu 1 měsíce částečně kompenzovalo poruchu zrakově-prostorové paměti u 12měsíčních myší, zatímco fluoxetin byl neúčinný [37] .

EEG studie prokázaly velké rozdíly v účincích vortioxetinu a SSRI(N) na bioelektrickou aktivitu mozkové kůry [38] . Na rozdíl od escitalopramu a duloxetinu zvyšoval vortioxetin bdělost v závislosti na dávce, stejně jako flesinoxan, duloxetin a ondansetron, ale ne escitalopram. Kvantitativní EEG spektrální analýza ukázala, že vortioxetin zvýšil sílu oscilací θ (4–8 Hz), α (8–12 Hz) a γ (30–50 Hz) ve frontálním kortexu. Duloxetin neovlivnil θ- a γ-rytmus, ale snižoval sílu α-rytmu, zatímco escitalopram nezpůsobil žádné změny. Ondansetron (selektivní antagonista 5-HT 3 receptoru) a selektivní 5-HT 7 antagonista SB-269970 (≈31-35% obsazenost) zvýšily sílu θ-rytmu. Flesinoxan (≈41% obsazenost) zvýšil sílu θ a γ rytmů. Vortioxetin se tedy liší od escitalopramu a duloxetinu tím, že zvyšuje amplitudu θ-, α- a γ-oscilací v kůře frontálních laloků mozku. Důsledkem toho je pravděpodobně aktivace kortikálních sítí odpovědných za kognitivní funkce [38] .

Studie klinické účinnosti

Velká depresivní porucha

U velké depresivní poruchy (MDD) byl vortioxetin studován ve 12 krátkodobých (6-, 8- a 12-týdenních) randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných klinických studiích s denními dávkami 5 mg, 10 mg, 15 mg , a 20 mg ( NCT00839423 NCT00735709 , NCT01140906 , NCT01153009 , NCT01163266 , NCT00672952 , NCT01422213 , NCT011625219, NCT00, NCT00, NCT00, NCT00, NCT00, NCT00 , NCT00 , NCT00 , NCT006352113 , NCT00 , NCT0001422213 . Z toho bylo 11 placebem kontrolovaných. U 8 z nich prokázal vortioxetin statisticky významnou převahu nad placebem ( NCT00839423 , NCT00735709 , NCT01140906 , NCT01153009 , NCT01163266 , NCT00811252 , 04tine ) 822 NCT10118072 NCT41 ago1

Ve 12týdenní studii u pacientů s nedostatečnou odpovědí na předchozí monoterapii SSRI a SNRI byl vortioxetin srovnáván s agomelatinem ( NCT01488071 ) [39] . Byl proveden současný přechod z SSRI(N) na vortioxetin nebo agomelatin. V primárních parametrech účinnosti překonal vortioxetin agomelatin o 2,2 bodu na škále MADRS (p < 0,01). Analýza sekundárního cíle ukázala, že vortioxetin byl také významně lepší než agomelatin v míře odpovědi a remise na konci 8. a 12. týdne [39] . Kromě toho účinek vortioxetinu předčil agomelatin, pokud jde o účinky na příznaky deprese ( MADRS , CGI), úzkosti ( HAM-A ), celkové fungování a kvalitu života (Sheehan Disability Scale, EuroQol-5) a fungování rodiny ( DFFS). Počet vysazení z důvodu nežádoucích účinků během celého období studie byl také významně nižší ve skupině s vortioxetinem (5,9 % vs. 9,5 %) [39] .

Dlouhodobé studie účinnosti proti relapsu ukázaly, že frekvence recidivy deprese při dlouhodobém užívání vortioxetinu byla dvakrát nižší než u placeba (13 % vs. 26 %) [40] .

Kognitivní dysfunkce u MDD

Studie NCT00811252 zahrnovala starší pacienty s depresí (průměrný věk 70,6 let). Sekundární koncové analýzy zahrnovaly výkonnou funkci, pozornost, rychlost zpracování a verbální paměť v testu Ray Auditory Learning Test (RAVLT) a testu Digital Symbol Substitution Test (DSST). V testu RAVLT byly vortioxetin i duloxetin statisticky významně lepší než placebo. Ve stejné době byl pouze vortioxetin významně lepší než placebo v DSST. RAVLT charakterizuje paměťové indikátory a DSST charakterizuje výkonné funkce, rychlost zpracování informací, koncentraci pozornosti [41] .

Posteriori analýza výsledků klinických studií s vortioxetinem, která zahrnovala hodnocení dynamiky zlepšení kognitivních funkcí jako sekundárních koncových bodů, ukázala, že zlepšení kognitivní dysfunkce nebylo důsledkem rozvoje antidepresivního účinku. Pozitivním vlivem na kognitivní funkce je přímý účinek vortioxetinu [41] .

Generalizovaná úzkostná porucha

Výsledky provedených klinických studií jsou rozporuplné. Z pěti studií prokázal vortioxetin signifikantní převahu nad placebem pouze ve dvou (jedna z nich byla dlouhodobá studie účinnosti) [42] . Metaanalýza čtyř krátkodobých studií však prokázala významnou převahu vortioxetinu nad placebem, zejména u pacientů s těžkou GAD (celkové skóre HAM-A > 25) [43] .

Další vyšetřovací indikace

Porucha pozornosti s hyperaktivitou u dospělých

Vortioxetin ve dvou dávkových skupinách (10 mg a 20 mg) je zkoumán v krátkodobé, 12týdenní, placebem kontrolované fázi II CT NCT02327013 .

Primární cíl : Změna skóre AISRS [ADHD Investigator Symptom Rating Scale] pro měření nepozornosti a hyperaktivity-impulzivity.

Sekundární koncové body : BRIEF-A [Inventář hodnocení chování výkonných funkcí – verze pro dospělé] a změna skóre SDS [Sheehan Disability Scale].

Negativní příznaky schizofrenie (kromě antipsychotik)

16týdenní, placebem kontrolovaná studie fáze IV hodnotící účinnost přídavné terapie vortioxetinem na negativní a kognitivní symptomy schizofrenie NCT02357797 . Do studie jsou zařazeni pacienti bez pozitivních psychotických příznaků, stabilní po dobu minimálně tří měsíců, u kterých nebyla antipsychotická terapie změněna po dobu minimálně čtyř týdnů a bez doprovodných depresivních a extrapyramidových příznaků.

Dodatečná stratifikace pacientů se provádí v závislosti na délce trvání onemocnění v době zařazení do studie (až 5 let a více) za účelem stanovení vlivu délky trvání onemocnění na závažnost klinické odpovědi na vortioxetin. . Cílová denní dávka vortioxetinu je 20 mg.

Primární cílový bod : Změna v NSA-16 [Škála hodnocení negativních symptomů].

Sekundární cíl : změna skóre MCCB [MATRICS Consensus Cognitive Battery].

Bezpečnost a přenosnost

Nejčastější nežádoucí reakcí pozorovanou v klinických studiích byla nauzea. Nežádoucí účinky byly mírné až střední závažnosti a byly pozorovány během prvních dvou týdnů léčby. Reakce byly obvykle přechodné a nevyžadovaly vysazení léku. Reakce trávicích orgánů byly častěji pozorovány u pacientek.

Samostatné případy rozvoje serotoninového syndromu byly pozorovány při použití v monoterapii s SSRI, SNRI a dalšími serotonergními antidepresivy, včetně vortioxetinu. Je známo, že užívání serotonergních antidepresiv v kombinaci s jinými serotonergními léky zvyšuje riziko rozvoje serotoninového syndromu. Současnému užívání vortioxetinu v kombinaci s tryptofanem, 5-hydroxytryptofanem, triptany, tricyklickými antidepresivy, fentanylem, tramadolem, lithiem, buspironem a třezalkou tečkovanou je tedy třeba se vyhnout, kdykoli je to možné.

Riziko prodloužení QTc intervalu u zdravých dobrovolníků při užívání vortioxetinu v dávce 40 mg denně nebylo zjištěno [44] .

Sexuální dysfunkce

Stanovení výskytu sexuální dysfunkce (pokles libida, intenzita sexuálního vzrušení, opožděná ejakulace, anorgasmie, snížená intenzita orgasmu, erektilní dysfunkce atd.) vyplývající z užívání SSRI(N) [ TESD , sexuální dysfunkce naléhavá při léčbě ], na základě spontánních hlášení pacientů, není objektivní metodou hodnocení vzhledem k intimitě stížností. TESD není obvykle pacienty hlášeno spontánně, ale často je hlavním důvodem nepokračování v užívání antidepresiv, zejména u mladších pacientů [8] .

Studie vortioxetinu využívaly arizonskou škálu sexuálních zážitků (ASEX). TESD byla definována jako sexuální dysfunkce, která chyběla před zahájením podávání léku (celkové skóre ASEX ≥19, s alespoň 5 pro každou jednotlivou položku), ale byla zaznamenána alespoň při dvou po sobě jdoucích studijních návštěvách. Souhrnná analýza 7 krátkodobých studií s vortioxetinem ukázala, že celkový výskyt TESD (s výjimkou skupin s dávkou) se významně nelišil od placeba (37 % vs. 32 %), zatímco ve skupině s duloxetinem (60 mg/den) byl 48,2 %. S přihlédnutím k dávkovým skupinám pacientů byla pozorována závislost frekvence na dávce. Ve skupině s vortioxetinem 5 mg/den byl výskyt TESD významně nižší než ve skupině s placebem, a to 25,7 %. Ve skupině s vortioxetinem 10 mg/den to bylo podobné jako u placeba – 35,3 %. Ve skupině vortioxetinu 20 mg/den 46,1 % [8] .

Studie přechodu pacientů s TESD v remisi při užívání SSRI na vortioxetin nebo escitalopram prokázala výrazné zlepšení kvality sexuálního fungování ve většině parametrů (škála CSFQ-14) ve všech třech fázích intimity při přechodu na vortioxetin ve srovnání s escitalopramem [9]. .

Jedním z možných vysvětlení absence významného negativního vlivu vortioxetinu na kvalitu sexuálního fungování mohou být údaje z preklinických studií. Bylo prokázáno, že přidání účinného agonisty 5-HT1A receptoru zvrátilo SSRI -indukované poruchy sexuálního chování u zvířat [45] [46] [47] . Další stimulace 5-HT 1A receptorů v podmínkách zvýšených hladin serotoninu tedy může snížit jeho negativní dopad na sexuální funkce [48] [14] .

Poruchy spánku

V klinických studiích bylo riziko vzniku nežádoucích účinků spojených se spánkem (nespavost, časná nespavost, průměrná nespavost, pozdní nespavost, hyposomnie, dyssomnie, snížená kvalita spánku) při užívání vortioxetinu 2,0 - 5,1 % a významně se nelišilo od placeba (4,4 %) [12] na rozdíl od SSRI(N) [14] .

Bylo prokázáno, že 5-HT1A , 5- HT1B , 5-HT3 a 5-HT7 receptory hrají důležitou roli v regulaci spánku [49] [50] [51] . Stimulace 5-HT1A receptorů tedy zvyšuje úroveň bdělosti. Navíc stimulace 5-HT 1A a blokáda 5-HT 7 receptorů zkracuje REM spánek [51] [52] [32] .

Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno , že podávání selektivního antagonisty receptoru 5-HT 7 zabraňuje mikroprobuzení vyvolanému SSRI (non-REM nebo REM spánek přerušovaný krátkými 10sekundovými epochami bdění), což je klinický ekvivalent fragmentace spánku pomocí SSRI. [53] . Polysomnografická studie vortioxetinu zjistila potlačení REM spánku u zdravých dobrovolníků [10] . Ve srovnání s paroxetinem má vortioxetin při stejné úrovni obsazenosti SERT mnohem menší vliv na REM spánek [10] .

Abstinenční syndrom

Symptomy vyplývající ze současného vysazení vortioxetinu byly zkoumány ve třech krátkodobých studiích klinické účinnosti a byly co do frekvence a závažnosti podobné jako u placeba. Alespoň částečně to lze vysvětlit dlouhým poločasem vortioxetinu (57 hodin). [14] Je možné současné zrušení vortioxetinu. V případě dlouhodobého užívání vortioxetinu v denní dávce 15 a 20 mg se však doporučuje týden před úplným vysazením snížit jeho dávku na 10 mg/den [15]

Dávkovací režim

Léčba začíná denní dávkou 10 mg. Rozsah doporučených terapeutických dávek je 5-20 mg denně.

Lék se užívá jednou denně, bez ohledu na jídlo.


Kontraindikace

  • Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli složku léčiva.
  • Současné použití s ​​neselektivními inhibitory MAO nebo selektivními inhibitory MAO-A.
  • S opatrností : těžká renální a jaterní insuficience; mánie a hypománie; farmakologicky nekontrolovaná epilepsie, záchvaty v anamnéze; výrazné sebevražedné chování; cirhóza jater; sklon ke krvácení; současné užívání s inhibitory MAO B (selegilin, rasagilin), serotonergními léky, léky snižujícími práh záchvatů, lithiem, tryptofanem, léky obsahujícími třezalku tečkovanou, perorálními antikoagulancii a léky ovlivňujícími funkci krevních destiček, léky, které mohou způsobit hyponatrémii, elektrokonvulzivní léčba , starý věk.

Drogové interakce

  • Ireverzibilní neselektivní inhibitory MAO ( fenelzin , tranylcypromin ) - vzhledem k riziku serotoninového syndromu je jakákoliv kombinace s léky této skupiny kontraindikována. Léčba vortioxetinem by neměla být zahájena dříve než 14 dní po ukončení léčby ireverzibilními neselektivními inhibitory MAO. Lék by měl být vysazen nejméně 14 dní před zahájením léčby ireverzibilními neselektivními inhibitory MAO.
  • Reverzibilní selektivní inhibitory MAO-A (např. moklobemid) jsou také kontraindikovány
  • Ireverzibilní selektivní inhibitory MAO-B (selegilin, rasagilin) ​​se nedoporučují pro kombinaci s vortioxetinem, navzdory absenci takového varování u SSRI.
  • Léky, které snižují práh záchvatů, by měly být používány s opatrností s jinými antidepresivy (TCA, SSRI, SNRI, bupropion), antipsychotiky ( fenothiaziny , butyrofenony a thioxanteny), stejně jako meflochin a tramadol.
  • Inhibitory cytochromu P450 - zvýšení frekvence nežádoucích účinků, je nutné snížení dávky.
  • Omeprazol  - Vliv jednorázové dávky 40 mg omeprazolu (inhibitor CYP2C19) na farmakokinetiku vortioxetinu u zdravých dobrovolníků nebyl pozorován.
  • Induktory cytochromu P450 (rifampicin, karbamazepin, fenytoin) – je pozorováno snížení AUC vortioxetinu o 72 %, může být nutná úprava dávky.
  • Antikoagulancia a antiagregancia (včetně kyseliny acetylsalicylové) – nebyly zaznamenány žádné interakce. Nicméně, stejně jako u jiných serotonergních látek, je třeba dbát opatrnosti při použití vortioxetinu v kombinaci s perorálními antikoagulancii nebo antiagregancii kvůli možnému zvýšenému riziku krvácení.
  • Alkohol  – nebyly zaznamenány žádné významné účinky. Užívání vortioxetinu v kombinaci s alkoholem se však nedoporučuje.
  • Benzodiazepiny  – nebyly zaznamenány žádné významné vedlejší účinky.
  • Kombinovaná perorální antikoncepce (COC) - po současném užívání vortioxetinu s COC (ethinylestradiol 30 mcg / levonorgestrel 150 mcg) nebyl zjištěn žádný účinek na hladiny pohlavních hormonů (ve srovnání s placebem).
  • Lithium a tryptofan – byly hlášeny zvýšené účinky při užívání serotonergních antidepresiv spolu s lithiem nebo tryptofanem, proto je třeba opatrnosti při užívání s těmito léky.

Dětství

Klinické studie u pediatrických pacientů nebyly provedeny a bezpečnost a účinnost vortioxetinu u pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.

Plánují se dvě srovnávací (s fluoxetinem) placebem kontrolované klinické studie fáze III s vortioxetinem u dětí ve dvou věkových skupinách: 7–11 let NCT02709655 a 12–17 let NCT02709746 .

Poznámky

  1. ↑ Kancelář komisaře. Bezpečnostní upozornění pro humánní léčivé přípravky – Brintellix (vortioxetin): Komunikace o bezpečnosti léčiv – Změna názvu značky na Trintellix, aby nedošlo k záměně s protidestičkovým lékem Brilinta (tikagrelor  ) . www.fda.gov. Staženo 26. 5. 2017. Archivováno z originálu 5. 5. 2016.
  2. ↑ Americký štítek archivován 31. ledna 2016 na Wayback Machine Poslední aktualizace v červenci 2014 po kontrole v září 2014. Verze štítku jsou k dispozici na indexové stránce FDA Archivováno 30. července 2020 na stránce Wayback Machine z 19. ledna 2016
  3. ↑ Joseph Zohar, David J. Nutt, David J. Kupfer, Hans-Jurgen Moller, Shigeto Yamawaki. Návrh aktualizované neuropsychofarmakologické nomenklatury  // European Neuropsychopharmacology. - T. 24 , č.p. 7 . — S. 1005–1014 . - doi : 10.1016/j.euroneuro.2013.08.004 . Archivováno z originálu 3. července 2018.
  4. ↑ Beatrice Bortolato, Kamilla W. Miskowiak, Cristiano A. Köhler, Michael Maes, Brisa S. Fernandes. Kognitivní remise: nový cíl pro léčbu velké deprese?  (anglicky)  // BMC Medicine. — 22. 1. 2016. - T. 14 , č.p. 1 . - doi : 10.1186/s12916-016-0560-3 .
  5. ↑ Young Sup Woo, Joshua D. Rosenblat, Ron Kakar, Won-Myong Bahk, Roger S. McIntyre. Kognitivní deficity jako mediátor špatné pracovní funkce u pacientů s remitovanou těžkou depresivní poruchou  //  Klinická psychofarmakologie a neurovědy. — 29. 2. 2016. — Sv. 14 , iss. 1 . — S. 1–16 . – doi : 10.9758/cpn.2016.14.1.1 . Archivováno z originálu 31. května 2022.
  6. ↑ Joshua D. Rosenblat, Ron Kakar, Roger S. McIntyre. Kognitivní účinky antidepresiv u velké depresivní poruchy: Systematický přehled a metaanalýza randomizovaných klinických studií  //  International Journal of Neuropsychopharmacology. — 2016-02-01. — Sv. 19 , iss. 2 . — P. pyv082 . — ISSN 1469-5111 1461-1457, 1469-5111 . - doi : 10.1093/ijnp/pyv082 . Archivováno z originálu 23. dubna 2016.
  7. ↑ 1 2 Dina Popovic, Eduard Vieta, Michele Fornaro, Giulio Perugi. Kognitivní snášenlivost po úspěšné dlouhodobé léčbě velké deprese a úzkostných poruch antidepresivy SSRi  // Journal of Affective Disorders. — 2015-03-01. - T. 173 . — S. 211–215 . — ISSN 1573-2517 . - doi : 10.1016/j.jad.2014.11.008 . Archivováno z originálu 21. září 2016.
  8. ↑ 1 2 3 Paula L. Jacobsen, Atul R. Mahableshwarkar, William A. Palo, Yinzhong Chen, Marianne Dragheim. Sexuální dysfunkce související s léčbou v randomizovaných studiích vortioxetinu pro velkou depresivní poruchu nebo generalizovanou úzkostnou poruchu: souhrnná analýza  // spektra CNS. — 2015-11-17. — S. 1–12 . — ISSN 1092-8529 . - doi : 10.1017/S1092852915000553 . Archivováno z originálu 21. září 2016.
  9. ↑ 1 2 Paula L. Jacobsen, Atul R. Mahableshwarkar, Yinzhong Chen, Lambros Chrones, Anita H. Clayton. Účinek Vortioxetinu vs. Escitalopram o sexuálním fungování u dospělých s dobře léčenou velkou depresivní poruchou se sexuální dysfunkcí vyvolanou SSRI  // The Journal of Sexual Medicine. — 2015-10-01. - T. 12 , č.p. 10 . — S. 2036–2048 . — ISSN 1743-6109 . - doi : 10.1111/jsm.12980 . Archivováno z originálu 21. září 2016.
  10. ↑ 1 2 3 Sue Wilson, Astrid-Maria Højer, Jeppe Buchberg, Johan Areberg, David J. Nutt. Diferencované účinky multimodálního antidepresiva vortioxetinu na architekturu spánku: Část 1, farmakokinetické/farmakodynamické srovnání s paroxetinem u zdravých mužů  // Journal of Psychopharmacology (Oxford, Anglie). — 2015-10-01. - T. 29 , č.p. 10 . — S. 1085–1091 . — ISSN 1461-7285 . - doi : 10.1177/0269881115599387 . Archivováno z originálu 21. září 2016.
  11. ↑ Steven C. Leiser, Deborah Iglesias-Bregna, Ligia Westrich, Alan L. Pehrson, Connie Sanchez. Diferencované účinky multimodálního antidepresiva vortioxetinu na architekturu spánku: Část 2, farmakologické interakce u hlodavců naznačují roli antagonismu receptoru serotoninu-3  // Journal of Psychopharmacology (Oxford, Anglie). — 2015-10-01. - T. 29 , č.p. 10 . - S. 1092-1105 . — ISSN 1461-7285 . - doi : 10.1177/0269881115592347 . Archivováno z originálu 4. května 2017.
  12. ↑ 1 2 David S. Baldwin, Lambros Chrones, Ioana Florea, Rebecca Nielsen, George G. Nomikos. Bezpečnost a snášenlivost vortioxetinu: Analýza dat z randomizovaných placebem kontrolovaných studií a otevřených prodloužených studií  // Journal of Psychopharmacology (Oxford, Anglie). — 2016-03-01. - T. 30 , č. 3 . — S. 242–252 . — ISSN 1461-7285 . doi : 10.1177/ 0269881116628440 . Archivováno z originálu 6. června 2017.
  13. ↑ EL Theunissen, D Street, AM Højer, A Vermeeren, A van Oers. Randomizovaná studie o akutních a ustálených účincích nového antidepresiva, vortioxetinu (Lu AA21004), na skutečné řízení a kognici  //  Klinická farmakologie a terapeutika. — 2013-06-01. — Sv. 93 , iss. 6 . - S. 493-501 . — ISSN 1532-6535 . - doi : 10.1038/clpt.2013.39 . Archivováno z originálu 3. května 2016.
  14. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Connie Sanchez, Karen E. Asin, Francesc Artigas. Vortioxetin, nové antidepresivum s multimodální aktivitou: přehled preklinických a klinických dat  // Farmakologie a terapeutika. — 2015-01-01. - T. 145 . — s. 43–57 . — ISSN 1879-016X . - doi : 10.1016/j.pharmthera.2014.07.001 . Archivováno z originálu 21. září 2016.
  15. ↑ 1 2 3 4 BRINTELLIX. ÚPLNÉ INFORMACE O PŘEDPISU (FDA) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#labelinfo Archivováno 6. května 2016 na Wayback Machine
  16. ↑ H. Tanaka, T. Tatsuno, H. Shimizu, A. Hirose, Y. Kumasaka. Účinky tandospironu na systémy druhého posla a uvolňování neurotransmiterů v mozku potkanů  ​​// Obecná farmakologie. — 12.12.1995. - T. 26 , č.p. 8 . - S. 1765-1772 . — ISSN 0306-3623 . Archivováno z originálu 16. září 2018.
  17. ↑ Kazuki Yabuuchi, Rie Tagashira, Yukihiro Ohno. Účinky tandospironu, nového anxiolytického činidla, na lidské 5-HT1A receptory exprimované v buňkách vaječníků čínského křečka (CHO buňkách)  // Biogenní aminy. — 2004-06-01. - T. 18 , č.p. 3 . — S. 319–328 . — ISSN 1569-3910 . - doi : 10.1163/1569391041501933 . Archivováno z originálu 4. května 2016.
  18. ↑ W. Koek, B. Vacher, C. Cosi, M. B. Assié, J. F. Patoiseau. Aktivace receptoru 5-HT1A a účinky podobné antidepresivům: F 13714 má vysokou účinnost a výrazný antidepresivní potenciál  // European Journal of Pharmacology. - 25.05.2001. - T. 420 , č.p. 2-3 . — S. 103–112 . — ISSN 0014-2999 . Archivováno z originálu 16. září 2018.
  19. ↑ Jean Louis Maurel, Jean-Marie Autin, Philippe Funes, Adrian Newman-Tancredi, Francis Colpaert. Vysoce účinné agonisty 5-HT1A pro léčbu antidepresivy: obnovená příležitost  // Journal of Medicinal Chemistry. — 2007-10-04. - T. 50 , č. 20 . — S. 5024–5033 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm070714l . Archivováno z originálu 16. září 2018.
  20. ↑ Brintellix SPC (EMA) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002717/WC500159449.pdf Archivováno 13. března 2016 na Wayback Machine
  21. ↑ 1 2 3 4 Cécile Bétry, Alan L. Pehrson, Adeline Etiévant, Bjarke Ebert, Connie Sánchez. Rychlá obnova aktivace 5-HT buněk vyvolaná antidepresivem vortioxetinem zahrnuje antagonismus 5-HT(3) receptoru  // The international journal of neuropsychopharmacology / oficiální vědecký časopis Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP). — 2013-06-01. - T. 16 , č.p. 5 . — S. 1115–1127 . — ISSN 1469-5111 . - doi : 10.1017/S1461145712001058 . Archivováno z originálu 21. září 2016.
  22. ↑ 12 Stephen M. Stahl . Módy a uzly vysvětlují mechanismus účinku vortioxetinu, multimodálního činidla (MMA): blokování 5HT3 receptorů zvyšuje uvolňování serotoninu, norepinefrinu a acetylcholinu  // spektra CNS. — 2015-10-01. - T. 20 , č. 5 . — S. 455–459 . — ISSN 1092-8529 . - doi : 10.1017/S1092852915000346 . Archivováno z originálu 21. září 2016.
  23. ↑ 12 Stephen M. Stahl . Režimy a uzly vysvětlují mechanismus účinku vortioxetinu, multimodálního činidla (MMA): zvýšení uvolňování serotoninu kombinací inhibice transportéru serotoninu (5HT) s působením na receptory 5HT (receptory 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT7)  // spektra CNS. — 2015-04-01. - T. 20 , č. 2 . — s. 93–97 . — ISSN 1092-8529 . - doi : 10.1017/S1092852915000139 . Archivováno z originálu 21. září 2016.
  24. ↑ 12 Stephen M. Stahl . Módy a uzly vysvětlují mechanismus účinku vortioxetinu, multimodálního činidla (MMA): modifikace následných účinků serotoninu na uvolňování glutamátu a GABA (kyselina gama aminomáselná)  // spektra CNS. — 2015-08-01. - T. 20 , č. 4 . — S. 331–336 . — ISSN 1092-8529 . - doi : 10.1017/S1092852915000334 . Archivováno z originálu 21. září 2016.
  25. ↑ Prasad R. Padala, Kalpana P. Padala, Varun Monga, Daniel A. Ramirez, Dennis H. Sullivan. Zvrat syndromu apatie spojeného se SSRI přerušením terapie  // The Annals of Pharmacotherapy. — 2012-03-01. - T. 46 , č.p. 3 . - S. e8 . - ISSN 1542-6270 . - doi : 10.1345/aph.1Q656 . Archivováno z originálu 20. září 2016.
  26. ↑ W. Jason Barnhart, Eugene H. Makela, Melissa J. Latocha. Syndrom apatie vyvolané SSRI: klinický přehled  // Journal of Psychiatric Practice. - 2004-05-01. - T. 10 , ne. 3 . — S. 196–199 . - ISSN 1527-4160 . Archivováno z originálu 29. září 2017.
  27. ↑ Randy A. Sansone, Lori A. Sansone. Lhostejnost vyvolaná SSRI  // Psychiatrie (Edgmont). — 2010-10-01. - T. 7 , ne. 10 . — S. 14–18 . — ISSN 1550-5952 . Archivováno z originálu 27. května 2018.
  28. ↑ 12 Stephen M. Stahl . Režimy a uzly vysvětlují mechanismus účinku vortioxetinu, multimodálního činidla (MMA): působení na serotoninové receptory může zvýšit downstream uvolňování čtyř prokognitivních neurotransmiterů  // spektra CNS. — 2015-12-01. - T. 20 , č. 6 . — S. 515–519 . — ISSN 1092-8529 . - doi : 10.1017/S1092852915000358 . Archivováno z originálu 21. září 2016.
  29. ↑ Francesc Artigas. Serotoninové receptory zapojené do antidepresivních účinků  // Farmakologie a terapeutika. - T. 137 , č.p. 1 . — S. 119–131 . - doi : 10.1016/j.pharmthera.2012.09.006 . Archivováno z originálu 4. června 2018.
  30. ↑ Alan L. Pehrson, Thomas Cremers, Cecile Bétry, Marieke GC van der Hart, Laerke Jørgensen. Lu AA21004, nové multimodální antidepresivum, produkuje regionálně selektivní zvýšení více neurotransmiterů – mikrodialýza a elektrofyziologická studie potkanů  ​​// European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. — 2013-02-01. - T. 23 , č.p. 2 . — S. 133–145 . — ISSN 1873-7862 . - doi : 10.1016/j.euroneuro.2012.04.006 . Archivováno z originálu 20. září 2016.
  31. ↑ A. Mørk, A. Pehrson, LT Brennum, S. Møller Nielsen, H. Zhong. Farmakologické účinky Lu AA21004: nová multimodální sloučenina pro léčbu velké depresivní poruchy  // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 2012-03-01. - T. 340 , č.p. 3 . — S. 666–675 . — ISSN 1521-0103 . doi : 10.1124 / jpet.111.189068 . Archivováno z originálu 20. září 2016.
  32. ↑ 1 2 Pascal Bonaventure, Christine Dugovic, Michelle Kramer, Peter De Boer, Jaskaran Singh. Translační hodnocení JNJ-18038683, antagonisty receptoru 5-hydroxytryptaminu typu 7, při rychlém pohybu očí ve spánku a při velké depresivní poruše  // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 2012-08-01. - T. 342 , č.p. 2 . — S. 429–440 . — ISSN 1521-0103 . doi : 10.1124 / jpet.112.193995 . Archivováno z originálu 20. září 2016.
  33. ↑ Alan L. Pehrson, Connie Sanchez. Změněná neurotransmise kyseliny γ-aminomáselné u velké depresivní poruchy: kritický přehled podpůrných důkazů a vlivu serotonergních antidepresiv  // Návrh, vývoj a terapie léků. — 2015-01-01. - T. 9 . — S. 603–624 . — ISSN 1177-8881 . - doi : 10.2147/DDDT.S62912 . Archivováno z originálu 16. září 2018.
  34. ↑ 1 2 Yan Li, Alan L. Pehrson, David P. Budac, Connie Sánchez, Maria Gulinello. Model premenstruační dysforie na hlodavcích: vysazení progesteronu vyvolává chování podobné depresi, které je rozdílně citlivé na třídy antidepresiv  // Behavioral Brain Research. — 2012-10-01. - T. 234 , č.p. 2 . — S. 238–247 . — ISSN 1872-7549 . - doi : 10.1016/j.bbr.2012.06.034 . Archivováno z originálu 23. července 2018.
  35. ↑ 1 2 Yan Li, Kasper F. Raaby, Connie Sánchez, Maria Gulinello. Mechanismy serotonergních receptorů, které jsou základem antidepresivního účinku v modelu hormonálně indukované deprese u potkanů ​​s odnětím progesteronu  // Behavioral Brain Research. — 2013-11-01. - T. 256 . — S. 520–528 . — ISSN 1872-7549 . - doi : 10.1016/j.bbr.2013.09.002 . Archivováno z originálu 14. června 2017.
  36. ↑ Jesper Bornø Jensen, Kristian Gaarn du Jardin, Dekun Song, David Budac, Gennady Smagin. Vortioxetin, ale ne escitalopram nebo duloxetin, ruší poruchy paměti způsobené centrální deplecí 5-HT u potkanů: důkazy pro přímou modulaci receptoru 5-HT  // European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. — 2014-01-01. - T. 24 , č.p. 1 . — S. 148–159 . — ISSN 1873-7862 . - doi : 10.1016/j.euroneuro.2013.10.011 . Archivováno z originálu 21. září 2016.
  37. ↑ Y. Li, C. Sanchez, M. Gulinello. P.1.j.002 Porucha paměti u starých myší je rozdílně citlivá na různé třídy antidepresiv  // European Neuropsychopharmacology. - T. 23 . - doi : 10.1016/s0924-977x(13)70440-1 . Archivováno z originálu 2. července 2018.
  38. ↑ 1 2 S. C. Leiser, A. L. Pehrson, P. J. Robichaud, C. Sanchez. Multimodální antidepresivum vortioxetin zvyšuje frontální kortikální oscilace na rozdíl od escitalopramu a duloxetinu – kvantitativní EEG studie u potkanů  ​​// British Journal of Pharmacology. — 2014-09-01. - T. 171 , č.p. 18 . — S. 4255–4272 . — ISSN 1476-5381 . doi : 10.1111 / bph.12782 . Archivováno z originálu 21. září 2016.
  39. ↑ 1 2 3 Stuart A Montgomery, Rebecca Z Nielsen, Lis H Poulsen, Lars Häggström. Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie u dospělých s velkou depresivní poruchou s nedostatečnou odpovědí na jednorázovou léčbu selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu nebo inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu převedenou na vortioxetin nebo agomelatin  // Human Psychopharmacology. — 2014-09-01. - T. 29 , č.p. 5 . — S. 470–482 . — ISSN 0885-6222 . - doi : 10.1002/hup.2424 .
  40. ↑ Jean-Philippe Boulenger, Henrik Loft, Ioana Florea. Randomizovaná klinická studie Lu AA21004 v prevenci relapsu u pacientů s velkou depresivní poruchou  // Journal of Psychopharmacology (Oxford, Anglie). — 2012-11-01. - T. 26 , č.p. 11 . - S. 1408-1416 . — ISSN 1461-7285 . - doi : 10.1177/0269881112441866 . Archivováno z originálu 20. září 2016.
  41. ↑ 1 2 Cornelius Katona, Thomas Hansen, Christina Kurre Olsen. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s fixní dávkou odkazující na duloxetin srovnávající účinnost a bezpečnost Lu AA21004 u starších pacientů s velkou depresivní poruchou  // International Clinical Psychopharmacology. — 2012-07-01. - T. 27 , č.p. 4 . — S. 215–223 . — ISSN 1473-5857 . - doi : 10.1097/YIC.0b013e3283542457 . Archivováno z originálu 15. března 2017.
  42. ↑ Laura Orsolini, Carmine Tomasetti, Alessandro Valchera, Felice Iasevoli, Elisabetta Filomena Bonaguro. Nové pokroky v léčbě generalizované úzkostné poruchy: multimodální antidepresivum Vortioxetin  // Odborný přehled neuroterapeutik. — 2016-04-06. — ISSN 1744-8360 . doi : 10.1586 / 14737175.2016.1173545 . Archivováno z originálu 22. září 2016.
  43. ↑ Chi-Un Pae, Sheng-Min Wang, Changsu Han, Soo-Jung Lee, Ashwin A. Patkar. Vortioxetin, multimodální antidepresivum pro generalizovanou úzkostnou poruchu: systematický přehled a metaanalýza  // Journal of Psychiatric Research. — 2015-05-01. - T. 64 . — s. 88–98 . — ISSN 1879-1379 . - doi : 10.1016/j.jpsychires.2015.02.017 . Archivováno z originálu 21. září 2016.
  44. ↑ Brintellix tablety 5, 10 a 20 mg - Souhrn údajů o přípravku (SPC) - (eMC) . www.medicines.org.uk. Získáno 7. dubna 2016. Archivováno z originálu 15. dubna 2016.
  45. ↑ Eelke MS Snoeren, Jan G. Veening, Berend Olivier, Ronald S. Oosting. Receptory serotoninu 1A a sexuální chování u samic potkanů: přehled  // Farmakologie, biochemie a chování. — 2014-06-01. - T. 121 . — s. 43–52 . — ISSN 1873-5177 . - doi : 10.1016/j.pbb.2013.11.017 . Archivováno z originálu 21. září 2016.
  46. ↑ Eelke MS Snoeren, Jan G. Veening, Berend Olivier, Ronald S. Oosting. Receptory serotoninu 1A a sexuální chování u samců potkanů: přehled  // Farmakologie, biochemie a chování. — 2014-06-01. - T. 121 . — S. 102–114 . — ISSN 1873-5177 . - doi : 10.1016/j.pbb.2013.11.007 . Archivováno z originálu 22. května 2017.
  47. ↑ Mariana Angoa-Pérez, Donald M. Kuhn. Neuroanatomická dichotomie sexuálního chování u hlodavců: zvláštní důraz na mozkový serotonin  // Behaviorální farmakologie. — 2015-09-01. - T. 26 , č.p. 6 . — S. 595–606 . — ISSN 1473-5849 . - doi : 10.1097/FBP.0000000000000157 . Archivováno z originálu 22. května 2017.
  48. ↑ Ronald S. Oosting, Johnny S. Chan, Berend Olivier, Pradeep Banerjee, Yong Kee Choi. Diferenciální účinky vilazodonu versus citalopramu a paroxetinu na sexuální chování a serotoninový transportér a receptory u samců potkanů  ​​// Psychofarmakologie. — 2016-03-01. - T. 233 , č.p. 6 . — S. 1025–1034 . — ISSN 1432-2072 . - doi : 10.1007/s00213-015-4198-1 . Archivováno z originálu 22. září 2016.
  49. ↑ Joelle Adrien. Neurobiologické základy pro vztah mezi spánkem a depresí  // Recenze spánkové medicíny. — 2002-10-01. - T. 6 , ne. 5 . — S. 341–351 . — ISSN 1087-0792 . Archivováno z originálu 19. září 2016.
  50. ↑ Jaime M. Monti, Hector Jantos. Aktivace serotoninového 5-HT3 receptoru v dorzálním raphe nucleus potlačuje REM spánek u potkanů  ​​// Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. — 2008-05-15. - T. 32 , č.p. 4 . — S. 940–947 . — ISSN 0278-5846 . - doi : 10.1016/j.pnpbp.2007.12.024 . Archivováno z originálu 20. září 2016.
  51. ↑ 1 2 Peter B. Hedlund. Receptor 5-HT7 a poruchy nervového systému: přehled  // Psychofarmakologie. — 2009-10-01. - T. 206 , č.p. 3 . — S. 345–354 . — ISSN 0033-3158 . - doi : 10.1007/s00213-009-1626-0 . Archivováno z originálu 3. května 2022.
  52. ↑ Kevin P. Grace, Hattie Liu, Richard L. Horner. Pedunkulopontinové tegmentální neurony reagující na 5-HT1A receptor potlačují REM spánek a respirační motorickou aktivitu  // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. — 2012-02-01. - T. 32 , č.p. 5 . - S. 1622-1633 . — ISSN 1529-2401 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.5700-10.2012 . Archivováno z originálu 14. května 2017.
  53. ↑ Pascal Bonaventure, Lisa Kelly, Leah Aluisio, Jonathan Shelton, Brian Lord. Selektivní blokáda 5-hydroxytryptaminového (5-HT)7 receptoru zvyšuje přenos 5-HT, chování podobné antidepresivům a potlačení spánku při rychlém pohybu očí vyvolané citalopramem u hlodavců  // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2007-05-01. - T. 321 , č.p. 2 . — S. 690–698 . — ISSN 0022-3565 . doi : 10.1124 / jpet.107.119404 . Archivováno z originálu 20. září 2016.

Odkazy

 Antidepresiva ( N06A )
Údaje o léčivech jsou uvedeny v souladu s registrem registrovaných léčiv a TKFS ze dne 15.10.2008 (* - lék je stažen z oběhu)
Vyhledávání v databázi léčiv . Federální státní instituce NTs ESMP Roszdravnadzor Ruské federace (28. října 2008). Staženo 12. listopadu 2008.