Interferon

Interferony

Molekulární struktura interferonu-α
Identifikátory
Symbol Interferony
Pfam PF00143
Interpro IPR000471
PROSITE PDOC00225
SCOP 1au1
NADRODINĚ 1au1
Dostupné proteinové struktury
Pfam struktur
PNR RCSB PNR ; PDBe ; PDBj
PDB součet 3D model

Interferony ( zkr.  IFN [1] ) je obecný název pro řadu proteinů s podobnými vlastnostmi, vylučovaných buňkami těla v reakci na invazi viru , na některé bakteriální látky a na nízkomolekulární chemické sloučeniny [ 2] [3] . Interferony indukují nebo aktivují určité buněčné proteiny, které blokují replikaci viru [3] . Antivirový účinek interferonů je z velké části způsoben indukcí více než 300 jimi stimulovaných genů, které jsou zodpovědné za různé antivirové funkce [4] . „Faktor definovaný jako interferon musí být proteinové povahy, musí mít antivirovou aktivitu proti různým virům, alespoň v homologních buňkách , zprostředkovanou buněčnými metabolickými procesy, včetně syntézy RNA a proteinů“ [5] .

Přípravky obsahující "-feron" v názvu ne vždy obsahují interferony. Například ergoferon a anaferon jsou homeopatické léky a nejsou léky [6] [7] .

Historie

V roce 1957 členové londýnského Národního institutu pro lékařský výzkumvirologové Angličan Alik Isaacsa Švýcar Jean Lindemannnáhodně objevil interferon během experimentů. Vědci se potýkali s nepochopitelným fenoménem: myši, které byly infikovány určitými viry, neonemocněly. Pátrání po příčinách tohoto jevu ukázalo, že myši, které nepodlehly infekci viry, byly již v době infekce nemocné jinou virovou infekcí. Ukázalo se tedy, že v těle myší jeden z virů brání rozmnožování druhého. Tento jev virového antagonismu se nazývá interference . překážka, překážka), k tomuto jevu dochází, když jsou do těla vpraveny dva viry současně nebo s intervalem nejvýše 24 hodin.

Jakmile byly objeveny interferony, jejich klinické studie na lidech byly zklamáním až do 70. let 20. století, kdy bylo možné lidský interferon purifikovat, a poté začal vykazovat účinnost proti určitým nemocem při vysokých dávkách [8] . Po mnoho let byla hlavním dodavatelem lidského interferonu po celém světě výzkumná laboratoř ve Finsku, která vyráběla leukocytární interferon, především interferon-alfa, pomocí krevních leukocytů jejich stimulací virem Sendai . Pak Wellcome Research Laboratoriesse naučili, jak získat velké množství tohoto interferonu z lymfoblastů , které byly pěstovány v suspenzi již v průmyslovém měřítku [9] .

V 80. letech došlo k průlomu ve výrobě interferonu, Biogen ve Švýcarsku a Genentech v USA se naučily vyrábět rekombinantní interferon pomocí Escherichia coli , klonovaly do něj gen pro interferon, což umožnilo zvýšit produkci a produkovat interferony jakýkoli typ a náklady na výrobu by se měly snížit asi 100krát. Od roku 2016 byl mezi rekombinantními lidskými interferony identifikován nejméně tucet podtypů interferonu-alfa, jeden interferon-beta a jeden interferon-gama [9] .

Klasifikace

Lidské interferony se dělí do skupin podle typu buněk, ve kterých se tvoří: α, β a γ. a-interferony zahrnují několik typů proteinů s molekulovou hmotností přibližně 20 kDa . Zvláště důležité jsou interferony alfa-2b (k léčbě závažných virových onemocnění, zejména hepatitidy) a beta-1a (používané k léčbě roztroušené sklerózy ).

Existuje klasifikace endogenních interferonů podle typu na základě přítomnosti specifických receptorů buněčné membrány [10] :

Interferon gama-1b se v USA používá k léčbě chronického granulomatózního onemocnění [11] a osteopetrózy [12] .

Pegylované interferony jsou proteiny chemicky vázané na polyethylenglykol (PEG, anglicky  PEG ).

Interferonové přípravky jsou dostupné v různých formách – v prášcích, roztocích, kapkách atp.

Mechanismus účinku

Nejvíce studovanou vlastností interferonu je jeho schopnost bránit reprodukci virů . Je produkován v savčích a ptačích buňkách jako odpověď na virovou infekci .

Když je buňka infikována, virus se začne množit. Hostitelská buňka současně začíná produkovat interferon, který opouští buňku a přichází do kontaktu se sousedními buňkami. Přestože interferon nemá přímý antivirový účinek, je schopen způsobit takové změny v buňkách, které brání reprodukci viru , tvorbě virových částic a jeho dalšímu šíření. Interferon působí v několika směrech. Zaprvé působí na buňky sousedící s infikovanou a spouští v nich řetězec dějů, který vede k potlačení syntézy virových proteinů a v některých případech k sestavení a uvolnění virových částic (aktivací oligoadenylátcyklázy ). V reakci na expozici interferonu buňky produkují velké množství proteinkinázy R. Tento enzym fosforyluje translační iniciační faktor eIF-2, fosforylovaný eIF-2 tvoří neaktivní komplex s dalším faktorem, eIF-2B. V důsledku toho klesá úroveň syntézy bílkovin v buňce. Po proteinkináze R je aktivována syntéza ribonukleázy L , která štěpí buněčnou RNA a dále snižuje úroveň syntézy proteinů. Obecně platí, že potlačení translace závislé na interferonu je škodlivé jak pro virus, tak pro hostitelskou buňku. Kromě ovlivnění translace jsou interferony schopny aktivovat stovky dalších genů (známých jako interferonem stimulované geny), které hrají roli v ochraně buněk před viry [13] [14] . Interferon navíc omezuje šíření virových částic aktivací proteinu p53 , což vede k apoptické smrti infikované buňky [15] [16] .

Druhým směrem působení interferonů je stimulace imunitního systému k boji s viry. Interferon zvyšuje syntézu molekul hlavního histokompatibilního komplexu třídy I a II a aktivuje imunoproteazom . Vysoká hladina molekul hlavního histokompatibilního komplexu třídy I zajišťuje účinnou prezentaci virových peptidů cytotoxickým T-lymfocytům a přirozeným zabíječským buňkám a imunoproteazom zpracovává virové peptidy před prezentací. Vysoká hladina molekul hlavního histokompatibilního komplexu třídy II zajišťuje prezentaci virových antigenů T-pomocníkům . Pomocné T buňky zase uvolňují cytokiny , které koordinují aktivitu jiných buněk imunitního systému. Některé typy interferonů, jako je interferon-γ, mohou přímo stimulovat buňky imunitního systému, jako jsou makrofágy a přirozené zabíječe .

Produkci interferonu mohou stimulovat nejen intaktní viry , ale také různá další činidla, jako jsou některé inaktivované viry, dvouvláknové RNA , syntetické dvouvláknové oligonukleotidy a bakteriální endotoxiny.

Biologická aktivita interferonu je velmi vysoká. U myšího interferonu je to 2⋅109 jednotek /mg a jedna jednotka snižuje tvorbu virů asi o 50 %. To znamená, že jedna molekula interferonu stačí k tomu, aby byla buňka odolná vůči virové infekci . Ukázalo se, že molekuly interferonu musí působit na buňku alespoň čtyři hodiny, aby buňka začala s virem bojovat, takže mnoho odborníků nepovažuje intranazální použití interferonu za účinné pro prevenci akutních respiračních virových onemocnění. infekce [17] . Nedávné studie na myších však ukazují, že interferon aplikovaný na sliznici může působit jako imunologické adjuvans proti viru chřipky a zesilovat specifickou odpověď imunitního systému [18] . Vakcína proti chřipce, která používá interferon jako adjuvans, je klinicky testována ve Spojených státech [19] .

Interferon také způsobuje řadu dalších biologických účinků, včetně inhibice buněčné reprodukce .

Léčba a prevence interferony

V lékařství se interferony používají k prevenci a léčbě virových infekcí. Léčba je však omezená a přichází s významnými vedlejšími účinky, které zahrnují rozvoj příznaků podobných chřipce, jako je horečka, bolesti svalů a hlavy. Ve skutečnosti se podobné příznaky objevují také během produkce endogenního interferonu samotným tělem v reakci na virovou infekci. Terapeutická léčba interferonem vede také k leukopenii a trombocytopenii a expozice centrálnímu nervovému systému způsobuje depresi [20] . Přitom preparáty s jakýmikoli interferony alfa mají obvykle varování, že mohou způsobit nebo zhoršit fatální nebo život ohrožující neuropsychiatrické, autoimunitní, ischemické nebo infekční poruchy [21] .

Způsoby dodání do těla

Interferon alfa se obvykle podává intramuskulárně v denní dávce 3⋅10 6 až 8⋅10 7 IU , což umožňuje dosáhnout koncentrace interferonu v krvi řádově 50-500 IU na ml . Interferon beta se podává intravenózně, protože po intramuskulárním podání není téměř detekován v krvi. V léčbě rakoviny lze využít lokální injekce přímo do nádoru [22] . Perorální použití interferonů je neúčinné [22] , jejich dlouhé aminokyselinové sekvence jsou citlivé na štěpení proteázami trávicího traktu [23] . Při intranazálním podání jsou interferony rychle vymyty hlenem [22] . Jiné metody dodávání interferonu do těla, i když vykazovaly určité výsledky, nemohly dosáhnout úspěchu v klinické praxi [24] .

Spreje a nosní kapky

Nosní sliznice je schopna absorbovat různé endogenní hormony, včetně interferonů [25] . Experimentální studie však ukázaly, že nazální podávání interferonu v dávkách řádově 10 6 IU každé 4 hodiny nemá preventivní účinek. Existují však důkazy, že podávání velkých dávek (řádově 108 IU) může poskytnout ochranu před rinovirem , což může být způsobeno rychlým odstraněním interferonu spolu s hlenem [26] . Studie nosního spreje s rekombinantním interferonem alfa-2b ukazují, že je v léčbě neúčinný, toxický a zvyšuje pravděpodobnost sekundární infekce [27] .

Při práci jednotky nachlazeníod roku 1946 do roku 1989 nebyl nalezen žádný účinný lék na nachlazení . Jak interferon alfa, tak interferon beta, pokud se používají intranazálně před nástupem virového onemocnění, se ukázaly jako účinné v prevenci rhinoviru, koronaviru, respiračních syncyciálních infekcí a chřipky, nicméně přítomnost místních nežádoucích účinků a skutečnost, že interferon byl nejúčinnější v prevenci, což vedlo k tomu, že interferon nenašel uplatnění pro léčbu těchto infekcí [28] . Neexistují žádné důkazy o terapeutické hodnotě interferonu proti běžným respiračním virovým infekcím [26] [29] . Zároveň podle systematického přehledu z roku 2021 může být interferon alfa slibný proti COVID-19, pokud jde o pobyt v nemocnici a snížení šíření viru, ale výzkum je stále vzácný [30] .

Instilace do očí

Malá, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v 80. letech minulého století ukázala, že instilace rekombinantního interferonu alfa-2b do oka vedla k detekovatelným hladinám interferonu v nosním hlenu během následujících 8 hodin. Současně se zvýšením dávkování byla jedním z významných vedlejších účinků povrchová tečkovaná keratitida . Bylo zjištěno, že tato intranazální aplikace interferonu je méně toxická než nazální cesta, avšak studie neurčila, zda jsou hladiny interferonu v nosních průchodech dostatečné pro terapeutické nebo profylaktické použití [31] .

Rektální čípky

Jedna studie na krysách z 80. let minulého století ukázala, že samotný čípek interferon alfa nebyl absorbován ze střeva, ale malého množství absorpce bylo dosaženo pomocí ursodeoxycholátu sodného. Úroveň absorpce však byla příliš nízká pro léčbu hepatitidy, při které se obvykle používá interferon [32] .

Přípravky obsahující interferon

Vývoj metod získávání leukocytů a rekombinantního interferonu v preparativních množstvích, jakož i vysoce účinné metody jejich purifikace, otevřely možnost využití těchto léků v léčbě virové hepatitidy B a C a některých typů neoplastických onemocnění (výhradně v injekční forma).

V současné době se v Rusku vyrábějí komerční přípravky: lidský leukocyt, lymfoblastický "Velferon" (Wellferon), fibroblast (Feron); interferon a interferony získané metodami genetického inženýrství: rekombinantní alfa (Laferobion, Roferon, Realdiron a další), interferon beta a gama (Ingaron).

V některých zemích postsovětského prostoru se OTC přípravky obsahující interferon vyrábějí ve formě kapek [33] , mastí, čípků, gelů (například Viferon, Grippferon, Genferon, varianta Laferobion atd.), výrobci umisťují pro použití u různých onemocnění, zejména u SARS a chřipky. Přitom podle WHO neexistují ani kvalitní klinické studie účinnosti, ani systematická pozorování lokálního použití interferonů k léčbě chřipky [34] .

Také v Rusku dochází k záměně s komerčními názvy: ne všechny léky s kořenem -feron- v názvu obsahují žádný interferon. Například homeopatický lék „Anaferon“ neobsahuje účinnou látku vůbec [6] , stejně jako „Ergoferon“ [7] .

Charakteristickým rysem rekombinantních interferonů je, že jsou získávány mimo lidské tělo (produkované bakterií E. coli , v jejíž DNA je vložen gen pro lidský interferon). To výrazně snižuje náklady na výrobu a navíc snižuje pravděpodobnost přenosu jakékoli infekce od dárce na nulu.

Induktory interferonu

Induktory interferonu jsou látky přírodního nebo syntetického původu, které stimulují tvorbu nebo uvolňování vlastních interferonů v lidském těle [35] . V časných preklinických studiích v 70. letech 20. století induktory nevykazovaly žádný jasný antivirový účinek, ale mnoho z nich vykazovalo vysokou toxicitu; ve vyspělých zemích se v lékařské praxi nepoužívají. Tyto látky přímo ovlivňují komplexní signální systémy těla, což může vést k závažným vedlejším účinkům [36] .

Induktory interferonu přírodního původu se dělí na dvouvláknovou RNA (dsRNA izolovaná z kvasinek a bakteriofágů) a polyfenoly izolované z rostlin. Syntetické induktory jsou reprezentovány aromatickými uhlovodíky a polynukleotidy .

Mimo země bývalého SSSR nejsou induktory interferonu (včetně zemí západní Evropy a Severní Ameriky) registrovány jako léčiva a jejich klinická účinnost nebyla prokázána v žádné větší mezinárodní studii. [36] [37]

Vedlejší účinky

Velký význam mají psychopatologické poruchy, včetně deprese způsobené interferonem[ co? ] . Donedávna převládal názor, že přítomnost deprese (včetně anamnézy ) je kontraindikací pro jmenování interferonů; v případě rozvoje deprese při užívání interferonu bylo doporučeno léčbu okamžitě ukončit, především z důvodu vysokého sebevražedného rizika těchto stavů. Studie z posledních let [38] však odhalily nepochybný terapeutický účinek antidepresiv ke korekci afektivních poruch u pacientů s hepatitidou C užívajících interferon [39] .

Viz také

Poznámky

  1. ↑ WHO, 1984 , 2. Výroba interferonu, s. 6-7.
  2. ↑ Interferon // Kazachstán. Národní encyklopedie . - Almaty: Kazašské encyklopedie , 2005. - T. II. — ISBN 9965-9746-3-2 .  (CC BY SA 3.0)
  3. ↑ 1 2 WHO, 1984 , 1. Úvod, s. 5-6.
  4. ↑ Ellen F. Foxman, James A. Storer, Megan E. Fitzgerald, Bethany R. Wasik, Lin Hou. Vrozená obrana proti viru běžného nachlazení závislá na teplotě omezuje replikaci viru při vysoké teplotě v buňkách dýchacích cest myší  //  Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2015. - 20. ledna ( roč. 112 , vyd. 3 ). — S. 827–832 . — PMID 25561542 . Archivováno z originálu 4. července 2021.
  5. ↑ Stewart WE/In: Interferonový systém.-Springer-Verlag/Wein-New-York.-1979.
  6. ↑ 1 2 Alekseev, Michail Umění šlechtění . Medportal (23. listopadu 2010). Získáno 1. srpna 2019. Archivováno z originálu 25. ledna 2011.
  7. ↑ 1 2 Panchin, Alexander Plaché tmářství . Podkroví (13. 4. 2018). Získáno 1. srpna 2019. Archivováno z originálu 1. srpna 2019.
  8. ↑ White, Fenner, 2016 , Interferony, str. 310.
  9. ↑ 1 2 White, Fenner, 2016 , Interferony, Komerční výroba interferonů, str. 310-311.
  10. ↑ Vavilenkova, Yu.A. Moderní představy o interferonovém systému // Bulletin Smolenské státní lékařské akademie. - 2012. - Svazek 11, č. 2. - ISSN 2225-6016 .
  11. ↑ Todd, PA Interferon gama-1b: Přehled jeho farmakologie a terapeutického potenciálu u chronické granulomatózní choroby: [ eng. ]  / PA Todd, KL Goa // Drogy : j. - 1992. - Sv. 43, č.p. 1. - S. 111-22. - doi : 10.2165/00003495-199243010-00008 . — PMID 1372855 .
  12. ↑ Key, LL Léčba osteopetrózy rekombinantním lidským interferonem gama: [ eng. ]  / LL Key, WL Ries, RM Rodriguiz … [ et al. ] // J. Pediatr .. - 1992. - Sv. 121, č.p. 1 (červenec). — S. 119–24. - doi : 10.1016/S0022-3476(05)82557-0 . — PMID 1320672 .
  13. ↑ Fensterl, V; Sen GC Interferony a virové infekce  (neopr.)  // Biofaktory. - 2009. - T. 35 , č. 1 . - S. 14-20 . - doi : 10.1002/biof.6 . — PMID 19319841 .
  14. ↑ de Veer, MJ; Holko M., Frevel M., Walker E., Der S., Paranjape JM, Silverman RH, Williams BR Funkční klasifikace interferonem stimulovaných genů identifikovaných pomocí mikročipů  //  Journal of leukocyte biology : journal. - 2001. - Sv. 69 , č. 6 . - S. 912-920 . — PMID 11404376 .
  15. ↑ Takaoka A., Hayakawa S., Yanai H., et al. Integrace signalizace interferonu-alfa/beta do odpovědí p53 při supresi nádoru a antivirové obraně  //  Nature : journal. - 2003. - Sv. 424 , č.p. 6948 . - str. 516-523 . - doi : 10.1038/nature01850 . — PMID 12872134 .
  16. ↑ Moiseeva O., Mallette FA, Mukhopadhyay UK, Moores A., Ferbeyre G. Signalizace poškození DNA a stárnutí závislé na p53 po prodloužené stimulaci β-interferonem  // Molecular Biology of the Cell  : časopis  . - 2006. - Sv. 17 , č. 4 . - S. 1583-1592 . - doi : 10.1091/mbc.E05-09-0858 . — PMID 16436515 .
  17. ↑ Joseph M. Cummins, DVM, PhD a Chad G. Thompson, BA Low Dose Interferon, Immune Modulation and Emergency Influenza Prophylaxis   : journal . — Amarillo Biosciences.
  18. ↑ Bracci L. , Canini I. , Puzelli S. , Sestili P. , Venditti M. , Spada M. , Donatelli I. , Belardelli F. , Proietti E. IFN typu I je silné slizniční adjuvans pro selektivní intranazální očkování proti chřipkový virus u myší a ovlivňuje zachycení antigenu na úrovni sliznice.  (anglicky)  // Vaccine. - 2005. - Sv. 23, č. 23 . - S. 2994-3004. - doi : 10.1016/j.vaccine.2004.12.006 . — PMID 15811645 .
  19. ↑ Interferon jako slizniční adjuvans pro vakcínu proti chřipce podávanou intranazálně – zobrazení celého textu . ClinicalTrials.gov. Získáno 14. července 2010. Archivováno z originálu 18. února 2012.
  20. ↑ Ferguson a kol., 2011 , Úvod, s. 2-3.
  21. ↑ Ferguson a kol., 2011 , Komerčně dostupné interferony a induktory IFN, str. 3-5.
  22. ↑ 1 2 3 White, Fenner, 2016 , Interferony, Farmakologie, str. 311-312.
  23. ↑ Scott J. Bergman, McKenzie C. Ferguson, Cathy Santanello. Interferony jako terapeutická činidla pro infekční onemocnění  (anglicky)  // Infectious Disease Clinics of North America. - 2011. - prosinec ( 25. díl , 4. vydání ). — S. 819–834 . — ISSN 1557-9824 . - doi : 10.1016/j.idc.2011.07.008 . — PMID 22054758 .
  24. ↑ Bobbe L. Ferraiolo, Marjorie A. Mohler, Carol A. Gloff. Farmakokinetika a  metabolismus proteinů . - Springer Science & Business Media, 1992. - S. 136. - 306 s. - ISBN 978-0-306-44151-6 .
  25. ↑ null Jitendra, PK Sharma, Sumedha Bansal, Arunabha Banik. Neinvazivní cesty dodávání léčiv proteinů a peptidů  (anglicky)  // Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2011. - Červenec ( vol. 73 , iss. 4 ). — S. 367–375 . — ISSN 1998-3743 . - doi : 10.4103/0250-474X.95608 . — PMID 22707818 .
  26. ↑ 1 2 WHO, 1984 , 6.3.1. Virové infekce horních cest dýchacích, str. 16-17.
  27. ↑ FG Hayden, DL Kaiser, JK Albrecht. Intranazální léčba rekombinantním alfa-2b interferonem u přirozeně se vyskytujících běžných nachlazení.  // Antimikrobiální látky a chemoterapie. — 1988-2. - T. 32 , č.p. 2 . - S. 224-230 . — ISSN 0066-4804 .
  28. ↑ NJ Snell. Nové způsoby léčby virových infekcí dýchacích cest – příležitosti a problémy  (anglicky)  // The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2001. - Březen ( vol. 47 , iss. 3 ). — S. 251–259 . — ISSN 0305-7453 . doi : 10.1093 / jac/47.3.251 . — PMID 11222557 .
  29. ↑ Ferguson a kol., 2011 , Závěr, s. osmnáct.
  30. ↑ Ailar Nakhlband, Ali Fakhari, Hosein Azizi. Pozice interferonu-alfa v boji s COVID-19: Systematický přehled  (anglicky)  // Journal of Medical Virology. - 2021. - Sv. 93 , iss. 9 . - str. 5277-5284 . — ISSN 1096-9071 . - doi : 10.1002/jmv.27072 .
  31. ↑ R. B. Turner, F. J. Durcan, J. K. Albrecht, A. S. Crandall. Bezpečnost a tolerance očního podávání rekombinantního interferonu alfa  (anglicky)  // Antimikrobiální látky a chemoterapie. - 1989. - Březen ( roč. 33 , vyd. 3 ). — S. 396–397 . — ISSN 0066-4804 . - doi : 10.1128/aac.33.3.396 . — PMID 2729934 .
  32. ↑ Velio Bocci, Antonella Naldini, Fausto Corradeschi, Enzo Lencioni. Kolorektální podávání lidského interferonu-a  (anglicky)  // International Journal of Pharmaceutics. - 1985. - 1. dubna ( roč. 24 , 1. vydání ). — S. 109–114 . — ISSN 0378-5173 . - doi : 10.1016/0378-5173(85)90148-6 .
  33. ↑ Chemoterapie proti chřipce // Praktický průvodce protiinfekční chemoterapií . - Ed. L. S. Strachunsky, Yu, B. Belousov, S. N. Kozlov. - Smolensk: MACMAH, 2007. - 464 s. — ISBN 5-86064-115-X .
  34. ↑ 1.8. Další produkty // WHO Farmakologický management pandemické chřipky A (H1N1) 2009 Část II  : Přehled důkazů : [ eng. ] . - Revidováno únor 2010. - Ženeva : Světová zdravotnická organizace, 2010. - S. 21. - 61 s. : "Neexistují žádné publikované klinické randomizované kontrolované studie nebo observační studie současných intranazálních interferonových přípravků pro léčbu chřipky"
  35. ↑ Interferonové induktory / MeSH: "Interferonové induktory. Činidla, která podporují produkci a uvolňování interferonů. Patří mezi ně mitogeny, lipopolysacharidy a syntetické polymery Poly AU a Poly IC."
  36. ↑ 1 2 Galina Galkovská . Neefektivní a nebezpečné. Ostrý experiment v národním měřítku , Newspaper Pharmacy #957 (36) , LLC "MORION" (15. září 2014). Zpřístupněno 10. dubna 2015
  37. ↑ induktor interferonu - PubMed - NCBI
  38. ↑ Prospektivní studie incidence a otevřené léčby velké depresivní poruchy vyvolané interferonem u pacientů s hepatitidou C
  39. ↑ Léčba deprese u pacientů s chronickou hepatitidou C. Medicína Altaj. Archivováno z originálu 18. února 2012.

Literatura

  • Velká ruská encyklopedie  : [ve 35 svazcích]  / kap. vyd. Yu. S. Osipov . - M  .: Velká ruská encyklopedie, 2004-2017.
  • Léčba interferonem  : Zpráva vědeckého panelu WHO: Tato zpráva odráží konsensuální názory mezinárodního panelu odborníků a nemusí nutně představovat rozhodnutí nebo stanovenou politiku WHO: [ eng. ]  / Vědecká skupina WHO pro léčbu interferony. Ženeva, 1. až 2. května 1982; Za. z angličtiny. S. M. Rachková; resp. pro červenou. L. V. Dudová. — Ženeva: Světová zdravotnická organizace; M.  : Medicína, 1984. - 32 s. — (Řada technických zpráv; č. 767).
  • David O. White, Frank J. Fenner. Lékařská virologie  : [ anglicky ] ] . - Elsevier, 2016. - 664 s. — ISBN 9781483220574 .
  • McKenzie Ferguson, Scott Bergman, Cathy Santanello. Interferony jako terapeutické látky  u infekčních nemocí ] // Farmaceutická fakulta Výzkum, stipendium a tvůrčí činnost. - 2011. - 1. listopadu.

Odkazy

  • Antivirotika na YouTube – Škola doktora Komarovského. - TV kanál Inter (Inter TV kanál). — 2013 (3. února)
  Přejděte na položku Wikidata  Slovníky a encyklopedie
V bibliografických katalozích