Opioidy jsou látky, které se mohou vázat na opioidní receptory v těle , které se nacházejí převážně v centrálním nervovém systému a gastrointestinálním traktu . Opioidy, které jsou strukturně podobné morfinu , se také nazývají opiáty [1] , jejich molekuly mají fenantren morfin páteř.
Působení opioidů na organismus je spojeno s analgetickými a sedativními účinky, inhibicí dechových a kašelových center, oslabením střevní motility . Opioidy jsou široce používány v lékařství jako silné léky proti bolesti – opioidní analgetika . Schopnost vyvolat euforii podmiňuje rekreační užívání opioidů, což může vést k závislosti a abstinenčním příznakům .
Opium bylo používáno člověkem před více než 4000 lety [2] . V minojské civilizaci byla bohyně uctívána , korunována korunou z krabic od opiového máku. Novější centra pěstování opiového máku byla nalezena poblíž Korintu (moderní Řecko ) a Afyonu (moderní Turecko ). Odtud se pěstování máku rozšířilo na východ. Až do poloviny 17. století se opium používalo téměř výhradně k úlevě od bolesti (na rozdíl od narkotického užívání) [3] .
Rekreační kouření opia se v Číně rozšířilo ve druhé polovině 17. století. Od konce 18. století Britská Východoindická společnost , využívající svých monopolních výsad, dovážela do Číny obrovské množství opia, což následně vedlo k opiovým válkám [4] .
V roce 1804 německý lékárník Friedrich Serturner poprvé extrahoval z opia jeho hlavní účinnou látku, kterou nazval „morfium“ (moderní název morfin navrhl Gay-Lussac ) [5] . V roce 1898 vstoupily do lékařské praxe ethylmorfin a heroin , polosyntetické deriváty morfinu [1] . První plně syntetický opioid, petidin (meperidin), byl syntetizován v Německu v roce 1937, o něco později následoval metadon . V SSSR byl použit derivát pethidinu, trimeperidin (promedol) [6] [7] . Fentanyl byl poprvé syntetizován v Belgii koncem 50. let [8] .
Opioidy jsou třídou léků s různorodou chemickou strukturou. Nejběžnějším strukturním prvkem opioidů je benzenový kruh spojený s atomem dusíku ethylovým nebo propylovým „můstkem“. Tato struktura dává opioidům podobnost s tyrosinem , aminokyselinou, která je součástí enkefalinů , nejjednodušších endogenních opioidních peptidů , a hraje důležitou roli v jejich interakci s opioidními receptory . Atom dusíku ve struktuře opioidů je obvykle součástí piperidinového kruhu. Mnoho opioidů jsou terciární aminy [9] [10] .
Fenantreny neboli 4,5 α -epoxymorfinany jsou skupinou přírodních a polosyntetických opioidů (opiátů) strukturou podobných morfinu [11] [12] . Nejdůležitější strukturní prvky morfinu a dalších fenantrenových opioidů jsou aromatický kruh A a piperidinový kruh D [9] .
Velikost substituční skupiny na atomu dusíku ve sloučeninách podobných morfinu ovlivňuje aktivitu. Sloučeniny s methylovou skupinou na atomu dusíku jsou obecně dobrými agonisty opioidního receptoru . Nahrazení methylové skupiny malými řetězci o 3-5 atomech uhlíku vede k opioidním antagonistům , kteří si zachovávají afinitu k opioidním receptorům, ale neaktivují je. Větší substituční skupiny na atomu dusíku mohou sloučenině vrátit agonistické vlastnosti: například sloučeniny podobné morfinu s fenylethylovou skupinou na atomu dusíku jsou o řád aktivnější než jejich odpovídající analogy s methylovou skupinou [9] .
Hydroxylová skupina na atomu C 3 morfinu také výrazně ovlivňuje vlastnosti sloučeniny. Jeho nahrazení methoxy skupinou vede k tvorbě kodeinu , velmi slabého agonisty μ -opioidního receptoru , z něhož je 10 % metabolizováno v játrech na morfin enzymem CYP2D6 [13] .
Změny v kruhu C mohou vést ke sloučeninám se zvýšenou (ve srovnání s morfinem) aktivitou. Nahrazení atomu vodíku v hydroxylové skupině na C6 methylovou , ethylovou nebo acetylovou skupinou tedy zvyšuje analgetický účinek sloučeniny snížením polarizace molekuly, což ji činí lipofilnější a usnadňuje překonání krve-mozku. bariéra . Příkladem může být 6-monoacetylmorfin , aktivní metabolit heroinu . 6 - ketony hydromorfon a hydrokodon jsou významně aktivnější než morfin a kodein [14] [15] .
Přidání hydroxylové skupiny na atom C 14 často vede ke zvýšení účinku sloučeniny na μ receptory, jejichž příklady jsou oxykodon a oxymorfon . Modifikace jejich struktury může vést ke vzniku agonistů-antagonistů ( nalbuphin ) a antagonistů ( naloxon , naltrexon ). Diels-Alderova reakce zahrnující thebain vede k tvorbě derivátů 6,14-endo-ethenotetrahydrothebainu, běžněji označovaných jako oripaviny . Příklady takových sloučenin jsou etorfin a buprenorfin . Účinek posledně jmenovaného je 20–30krát silnější než účinek morfinu, zatímco na rozdíl od morfinu je buprenorfin částečným agonistou μ-receptoru a antagonistou κ-receptoru [14] [16] .
Struktura morfinanů se od morfinu liší odstraněným epoxidovým můstkem tvořícím E kruh . Přes strukturní podobnost s morfinem a jeho deriváty se příprava morfinanů provádí totální syntézou . Příkladem takových sloučenin jsou levorfanol a butorfanol , které jsou účinnější než odpovídající deriváty morfinu. Pravotočivé izomery, jako je dextromethorfan , nemají opioidní aktivitu [17] [18] .
Stejně jako v případě derivátů morfinu může náhrada N - methylové skupiny vést k tvorbě opioidních antagonistů a hydroxylace v poloze 14 (jako u butorfanolu) zvyšuje účinek sloučeniny [19] .
6,7-benzomorfany jsou sloučeniny obsahující pouze kruhy A , B a D. Nejjednodušší sloučeniny tohoto typu, metazocin (s methylovou skupinou na atomu dusíku) a fenazocin (s fenylethylovou skupinou na atomu dusíku), jsou agonisté μ-receptoru. Naopak allylové a cyklopropylmethylové skupiny na atomu dusíku vedou k tvorbě smíšených agonistů-antagonistů (obvykle vykazujících agonistické vlastnosti κ receptoru a antagonistické vlastnosti vůči ostatním). Příkladem takových sloučenin je pentazocin , slabý agonista µ-receptoru a agonista κ-receptoru [20] [21] .
fenazocin
Načasování vzniku psychické závislosti závisí na narkogenitě drogy a způsobu jejího podání [22] . Při užívání léků, jako je morfin , vzniká závislost po 10–15 injekcích [22] . Heroin je jedním z nejvíce narkotických opioidů, závislost na něm vzniká po 3–5 injekcích [22] .
Fyzická závislost se vyvíjí později, asi po 4–6 týdnech systematického užívání opioidů [23] .
V pediatrii jsou předpokládanými vedlejšími účinky opioidů zácpa , svědění, nevolnost a zvracení. Poslední tři účinky jsou krátkodobé a ustávají po týdnu, zácpa je trvalejší. Proto je užívání opioidů doprovázeno užíváním léků ředících stolici a laxativ [24] .
| Opioidy | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Agonisté , parciální agonisté opioidních receptorů |
| ||||||
| Agonisté-antagonisté se smíšeným účinkem |
| ||||||
| Antagonisté | |||||||
| Metabolity opioidů | |||||||
| Endogenní ligandy | |||||||
| Ostatní 1 | |||||||
| 1 Sloučeniny příbuzné opioidům, ale neinteragují nebo neinteragují slabě s opioidními receptory | |||||||