Ergotamin

Ergotamin  je rodina alkaloidů strukturně a biochemicky příbuzných ergolinu, který se nachází v námelu. Poprvé byl izolován Arthurem Stollem ze sklerocia námelu v laboratoři Sandoz v roce 1918. Obchodní název - Ergotal .

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku ergotaminu je složitý. Molekula sdílí strukturní podobnosti s neurotransmitery, jako je serotonin , dopamin a adrenalin , a tak se může vázat na několik receptorů, které působí jako agonista. Antimigrenózní účinek je způsoben konstrikcí intrakraniálních extracerebrálních krevních cév prostřednictvím receptoru 5- HT1B a inhibicí neurotransmise trigeminu prostřednictvím receptorů 5- HT1D . Ergotamin má také vliv na dopaminové a norepinefrinové receptory.

Biosyntéza

Ergotamin je sekundární metabolit (přírodní produkt) a hlavní alkaloid produkovaný námelovou houbou, Claviceps purpurea a příbuznými houbami z čeledi Clavicipitaceae. Jeho biosyntéza v těchto houbách vyžaduje aminokyselinu L-tryptofan a dimethylallyldifosfát. Tyto prekurzory jsou substráty pro enzym tryptofan dimethylallyltransferáza, který katalyzuje první krok biosyntézy námelových alkaloidů, tedy prenylaci L-tryptofanu. Další reakce zahrnující enzymy methyltransferázu a oxygenázu poskytují ergolin, kyselinu lysergovou. Kyselina lysergová (LA) je substrátem lysergylpeptidsyntetázy, neribozomální peptidové syntetázy, která kovalentně váže LA na aminokyseliny L-alanin, L-prolin a L-fenylalanin. Enzymově katalyzované nebo spontánní cyklizace, oxygenace/oxidace a izomerizace na vybraných zbytcích předcházejí a způsobují tvorbu ergotaminu.

Použití léků

Ergotamin způsobuje periferně vazokonstrikci a také poškozuje periferní epitel. Ve vysokých dávkách ergotamin podporuje překrvení cév, trombózu a gangrénu. Může zvýšit kontraktilitu dělohy a někdy se terapeuticky používá ihned po porodu ke snížení děložního krvácení.

Ergotamin se i nadále předepisuje na migrénu. Běžnou formou receptu je Cafergot, což je kombinace kofeinu a ergotaminu.

Dávkování

• V porodnické a gynekologické praxi: s / c nebo / m 250-500 mcg, v naléhavých případech - 500 mcg / palec; uvnitř - 1 mg 1-3krát denně.
• Pro léčbu migrény a jiných bolestí hlavy vaskulárního původu závisí dávka na použité lékové formě a použitém léčebném režimu.

Farmakologické působení

• Námelový alkaloid . Ovlivňuje různé orgány a systémy těla, včetně centrálního nervového systému. Jednou z důležitých vlastností ergotaminu je jeho stimulační účinek na svaly dělohy. Zvyšuje tonus dělohy, v souvislosti s tím působí terapeuticky při atonii a hypotenzi dělohy a souvisejícím děložním krvácení. Účinek při děložním krvácení je způsoben mechanickým stlačením krevních cév při kontrakci myometria. Urychluje involuci dělohy v poporodním období.
• Ergotamin má inhibiční účinek na sympatickou část autonomního nervového systému.
• Ergotamin je charakterizován alfa-adrenergní blokující aktivitou v kombinaci s výrazným přímým vazokonstrikčním účinkem na hladké svaly periferních a mozkových cév. V tomto ohledu na pozadí působení ergotaminu, navzdory alfa-blokující aktivitě, převažuje tonizující účinek na periferní a mozkové cévy (poslední má terapeutickou hodnotu při migréně).
• Ergotamin má také antiserotoninovou aktivitu. Má deprimující účinek na vazomotorické centrum, na pozadí působení ergotaminu se zvyšuje tón vagusového nervu. Má uklidňující účinek; snižuje bazální metabolismus , snižuje tachykardii s hypersympatikotonií, hypertyreózou.

Farmakokinetika

• Po perorálním podání je ergotamin v malé míře absorbován z gastrointestinálního traktu. Biologická dostupnost je nízká díky intenzivnímu metabolismu při „prvním průchodu“ játry. Při rektální nebo inhalační absorpci se mírně zvyšuje, ale biologická dostupnost zůstává nízká – 5 % nebo méně.
• Vystaveno intenzivnímu metabolismu v játrech. Hlavní metabolity (některé z nich jsou farmakologicky aktivní) jsou vylučovány žlučí. Asi 4 % se vyloučí močí v nezměněné podobě.
• Vylučování ergotaminu má dvoufázový charakter, T1/2 v počáteční fázi je 2 hodiny, T1/2 v konečné fázi je 21 hodin.

Indikace

• Hypo- a atonické děložní krvácení (včetně časného poporodního období, po manuálním oddělení placenty); subinvoluce dělohy po porodu a potratu, menoragie (včetně těch spojených s děložními myomy).
• Především v kombinovaných přípravcích: prevence a zmírnění záchvatů migrény a jiných bolestí hlavy cévního původu.
• V rámci kombinovaných přípravků: léčba NCD a neurózy, klimakterické poruchy.

Vedlejší účinek

• Zažívací ústrojí

možná nevolnost , průjem

• CCC

možná bradykardie, bolest v srdci, zvýšený krevní tlak, bolest svalů, snížená pulzace v končetinách, parestézie v končetinách (většina těchto účinků je spojena se zvýšením periferního vaskulárního tonu), přechodná tachykardie.

• jiný

slabost v nohou, třes prstů; zřídka - otok , svědění .

Kontraindikace

ICHS, obliterující nebo spastická onemocnění periferních cév, arteriální hypertenze, těžká ateroskleróza, zhoršená funkce jater a ledvin, septické stavy, těhotenství, porod (období I-II), laktace, současné užívání GCS, migréna, provázená ložiskovými neurologickými poruchami, přecitlivělost na ergotamin a další námelové alkaloidy.

Mezi kontraindikace patří:

• Ateroskleróza
• Buergerův syndrom
• Srdeční ischemie
• nemoc jater
• Těhotenství
• Svědění
• Raynaudův syndrom
• selhání ledvin

Tento lék je také kontraindikován, pokud pacient užívá makrolidová antibiotika (např. erytromycin), některé inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir, nelfinavir, indinavir), některá azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), delavirdin, efavirenz nebo agonista 5-HT1 (například sumatriptan).

Použití v těhotenství a kojení

• Kontraindikováno v těhotenství.

Je třeba se vyhnout užívání ergotaminu během kojení. Protože ergotamin a jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka, existuje riziko rozvoje ergotismu u dítěte. Při opakovaném užívání ergotaminu jsou možné poruchy laktace.

Speciální pokyny

• Při systematickém užívání ergotaminu nebo kombinovaných přípravků s jeho obsahem by měl být pacient upozorněn na nutnost striktního dodržování předepsaných dávek, aby se zabránilo rozvoji fenoménu ergotismu.
• Ergotismus se projevuje především příznaky křeče periferních cév - ztráta citlivosti, parestézie, brnění, bolesti končetin, cyanóza (zejména prstů), výrazné snížení pulsace, dále poruchy centrálního nervového systému - závratě, strnulost, kóma, křeče.

Drogové interakce

• Sympatomimetika a nikotin zvyšují vazokonstrikční účinek ergotaminu.

• Při současném podávání ergotaminu a beta-blokátorů se zvyšuje riziko rozvoje vazokonstrikčního účinku na periferní cévy.

• Při současném použití s ​​antibiotiky makrolidové skupiny (včetně erythromycinu) je pozorován ergotismus.

• Při současném užívání s agonisty serotoninu (včetně sumatriptanu) se zvyšuje riziko rozvoje prodloužených vazospastických reakcí.

Literatura

• Ergotamin // Elokventia - Yaya. - M  .: Sovětská encyklopedie, 1957. - S. 145. - ( Velká sovětská encyklopedie  : [v 51 svazcích]  / šéfredaktor B. A. Vvedensky  ; 1949-1958, v. 49).
• Gilyarov M. S. (ed.) - Biologický encyklopedický slovník. M., 1989. S. 740
• Albert A. - Selektivní toxicita. Fyzikálně-chemické základy terapie (1. díl). M., 1989. S. 336
• Hauptman Z., Grefe Yu., Remane H. — Organická chemie. Moskva, 1979 S. 676
• Orechov A.P. — Chemie alkaloidů. M., 1955. S. 627
• Zefirov N. S. (ed.) - Chemická encyklopedie. M., 1990. Svazek 2. S. 1322 Svazek 3-s. 156. Svazek 5. S. 967, 969
• Karrer P.  — Kurz organické chemie. M., 1960. S. 1123