UGT1A1

UDP-glukuronosyltransferáza 1-1 , také známá jako UGT-1A, je enzym kódovaný genem UGT1A1 . [1] [2]

UGT-1A je uridindifosfátglukuronosyltransferáza (UDP-glukuronosyltransferáza, UDPGT), enzym v glukuronidační dráze , který přeměňuje malé lipofilní (v tucích rozpustné) molekuly, jako jsou steroidy , bilirubin , hormony a léky , na vyloučené ve vodě rozpustné metabolity . [3]

Gene

Gen UGT1A1 je součástí komplexního lokusu , který kóduje několik UDP-glukuronosyltransferáz. Lokus zahrnuje třináct jedinečných alternativních prvních exonů , po kterých následují čtyři běžné exony. První čtyři alternativní exony jsou považovány za pseudogeny . Každý ze zbývajících devíti 5' exonů může být sestřižen na čtyři společné exony, což vede k devíti proteinům s různými N-koncemi a identickými C-konci . Každý první exon kóduje vazebné místo substrátu a je regulován svým vlastním promotorem . [3] Bylo popsáno více než 100 variant genu UGT1A1, z nichž některé vykazují zvýšenou, sníženou nebo neaktivní enzymatickou aktivitu. Výbor pro názvosloví UGT sestavil seznam variant genu UGT1A1 , přičemž každé z nich přiřadil v názvu znak „*“ a za ním číslo této varianty.

Klinické důsledky

Mutace v tomto genu způsobují vážné problémy metabolismu bilirubinu; každý syndrom může být způsoben jednou nebo více mutacemi, takže se liší především symptomy spíše než specifickými mutacemi: [4]

• Gilbertův syndrom (GS) může být způsoben různými genetickými změnami, ale v evropské a afroamerické populaci je nejčastěji spojován s alelou UGT1A1*28 ( rs8175347 ) , homozygotní mutací v 2-bp ( TA ) promotorové oblasti TATA box genu UGT1A1. [4] [5] [6] Tento polymorfismus narušuje správnou transkripci genu UGT1A1, což má za následek snížení transkripční aktivity UGT1A1 přibližně o 70 %; v důsledku toho vede snížená aktivita enzymu k hyperbilirubinémii charakteristické pro SF [4] [5] [7] . Polymorfismus *28 se vyskytuje s frekvencí 26–31 % u Evropanů a u 42–56 % Afroameričanů. [8] Asi 10–15 % těchto populací je homozygotních pro alelu *28, ale pouze u 5 % se skutečně rozvine hyperbilirubinémie spojená s UGT1A1, takže se zdá, že tato mutace samotná může být nezbytným, ale ne dostačujícím faktorem u SF, možná působí v kombinaci s dalšími mutacemi UGT1A1, což zvyšuje šance na rozvoj GS. [4] [5] U asijských a tichomořských ostrovanů je UGT1A1*28 mnohem méně častý: přibližně 9-16 % u asijských populací a 4 % u tichomořských ostrovanů [8] [9] . V těchto populacích je Gilbertův syndrom častější v důsledku missense mutací v kódující oblasti genu, jako je UGT1A1*6 (změna glycinu na arginin na pozici 71 (G71R), rs4148323 ) [4] [5] . Speciální zesilovač NR3 oblasti snímající fenobarbital ( gtPBREM NR3) zvyšuje produkci enzymu UDPGT, takže koncepčně by bylo z lékařského hlediska možné kontrolovat hladiny bilirubinu, ale to je zřídka nutné, zejména u dospělých (obvykle hladiny celkového bilirubinu u Gilbertovy choroby syndrom se pohybuje od 1 do 6 mg/dl) [5] .
• Crigler-Najjarův syndrom typu I je spojen s jednou nebo více mutacemi, které vedou k úplné absenci normálního enzymu UGT1A1, což způsobuje těžkou hyperbilirubinémii s celkovými hladinami bilirubinu 20 až 45 mg/dl. Použití fenobarbitalu nesnižuje hladinu bilirubinu, protože pouze zvyšuje množství mutovaného enzymu UGT1A1, který stále není schopen katalyzovat glukuronidaci bilirubinu , což na druhou stranu činí použití fenobarbitalu užitečným pro diagnostiku tohoto syndromu . [4] [10]
• Crigler-Najjarův syndrom typu II je spojen s dalšími mutacemi, které mají za následek sníženou aktivitu mutovaného enzymu UGT1A1, který způsobuje hyperbilirubinémii s celkovými hladinami bilirubinu 6 až 20 mg/dl. V tomto případě léčba fenobarbitalem pomáhá snížit hladinu bilirubinu o více než 30 %. [4] [11]
• Hyperbilirubinémie , familiární nestacionární novorozenecká žloutenka (také nazývaná kojící žloutenka ) je spojena s jednou nebo více mutacemi, které samy o sobě nevedou ke zvýšení hladiny bilirubinu u žen, ale u jejich kojených dětí se vyvine mírná až závažná hyperbilirubinémie, pokud se získají z mléčných steroidů , které inhibují glukuronidaci nekonjugovaného (nevázaného) bilirubinu, která může vést k fyziologické novorozenecké žloutence až kernikteru [4] [12] .

Farmakogenetika

Genetické variace v genu UGT1A1 také vedly k toxickým účinkům některých léků. Varianta UGT1A1*28, která je často přítomna u Gilbertova syndromu, byla spojena se zvýšeným rizikem neutropenie u pacientů léčených chemoterapeutickým lékem irinotekanem [ 13] [14] a americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv doporučuje označení irinotekanu, s genotypem *28/*28 by měli dostat nižší počáteční dávku léku. [13] [14] Varianta UGT1A1*6, která je běžnější u asijských populací než varianta *28, byla také spojována s toxicitou irinotekanu . Pacienti heterozygotní nebo homozygotní pro alelu *6 mají ve srovnání s genotypem *1/*1 zvýšené riziko rozvoje neutropenie a průjmu . [13] [14]

Viz také

• Glukuronosyltransferáza
• Lucy-Driscollův syndrom
• Fyziologická žloutenka novorozenců

Poznámky

1. ↑ Mackenzie PI , Owens IS , Burchell B. , Bock KW , Bairoch A. , Bé langer A. , Fournel- Gigleux S. , Green M. , Hum DW , Iyanagi T. , Lancet D. , Louisot P. , Magdalou J . , Chowdhury JR , Ritter JK , Schachter H. , Tephly TR , Tipton KF , Nebert DW Genová superrodina UDP glykosyltransferázy: doporučená aktualizace nomenklatury na základě evoluční divergence  //  Farmakogenetika: časopis. - 1997. - Srpen ( ročník 7 , č. 4 ). - str. 255-269 . - doi : 10.1097/00008571-199708000-00001 . — PMID 9295054 .
2. ↑ Strassburg CP , Manns MP , Tukey RH Exprese lokusu UDP-glukuronosyltransferázy 1A v lidském tlustém střevě. Identifikace a charakterizace nového extrahepatálního UGT1A8  (anglicky)  // J. Biol. Chem.  : deník. - 1998. - Duben ( roč. 273 , č. 15 ). - S. 8719-8726 . doi : 10.1074/ jbc.273.15.8719 . — PMID 9535849 .
3. ↑ 1 2 UGT1A1 UDP glukuronosyltransferázová rodina 1 člen A1, Homo sapiens (člověk) . Archivováno z originálu 24. února 2021. (neurčitý)
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 OMIM 191740
5. ↑ 1 2 3 4 5 OMIM 143500
6. ↑ Beutler E. , Gelbart T. , Demina A. Rasová variabilita v promotoru UDP-glukuronosyltransferázy 1 (UGT1A1): vyvážený polymorfismus pro regulaci metabolismu bilirubinu? (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1998. - Červenec ( roč. 95 , č. 14 ). - S. 8170-8174 . - doi : 10.1073/pnas.95.14.8170 . — PMID 9653159 .
7. ↑ Tukey RH , Strassburg CP , Mackenzie PI Farmakogenomika lidských UDP-glukuronosyltransferáz a toxicita irinotekanu  //  Mol Pharmacol : deník. - 2002. - září ( roč. 62 , č. 3 ). - S. 446-450 . - doi : 10,1124/mol.62,3,446 . — PMID 12181419 .
8. ↑ 1 2 Barbarino JM , Haidar CE , Klein TE , Altman RB PharmGKB shrnutí: velmi důležité informace o farmakogenu pro UGT1A1  //  Pharmacogenet Genomics: časopis. - 2014. - březen ( roč. 24 , č. 3 ). - S. 177-183 . - doi : 10.1097/FPC.0000000000000024 . — PMID 24492252 .
9. ↑ AlFadhli S. , Al-Jafer H. , Hadi M. , Al-Mutairi M. , Nizam R. Vliv polymorfismu promotoru UGT1A1 na rozvoj hyperbilirubinémie a cholelitiázy u pacientů s hemoglobinopatií. (anglicky)  // PLOS ONE  : journal. - 2013. - říjen ( roč. 8 , č. 10 ). — P.e77681 . - doi : 10.1371/journal.pone.0077681 . — PMID 24204915 .
10. ↑ OMIM 218800
11. ↑ OMIM 606785
12. ↑ OMIM 237900
13. ↑ 1 2 3 Marsh S. , Hoskins JM Farmakogenomika irinotekanu. (neopr.)  // Farmakogenomika. - 2010. - Červenec ( roč. 11 , č. 7 ). - S. 1003-1010 . - doi : 10.2217/str.10.95 . — PMID 20602618 .
14. ↑ 1 2 3 Barbarino JM , Haidar CE , Klein TE , Altman RB PharmGKB shrnutí: velmi důležité informace o farmakogenu pro UGT1A1. (anglicky)  // Farmakogenetika a genomika: časopis. - 2014. - březen ( roč. 24 , č. 3 ). - S. 177-183 . - doi : 10.1097/fpc.0000000000000024 . — PMID 24492252 .

Literatura

• Tukey RH , Strassburg CP Lidské UDP-glukuronosyltransferázy: metabolismus, exprese a onemocnění. (anglicky)  // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.  : deník. - 2000. - Sv. 40 . - S. 581-616 . - doi : 10.1146/annurev.pharmtox.40.1.581 . — PMID 10836148 .
• Kadakol A. ,  Ghosh SS , Sappal BS , Sharma G. , Chowdhury JR , Chowdhury NR (anglicky)  // Hum. Mutat. : deník. - 2000. - Sv. 16 , č. 4 . - str. 297-306 . - doi : 10.1002/1098-1004(200010)16:4<297::AID-HUMU2>3.0.CO;2-Z . — PMID 11013440 .
• King CD , Rios GR , Green MD , Tephly TR UDP-glukuronosyltransferázy. (anglicky)  // Curr. droga metab. : deník. - 2001. - Sv. 1 , ne. 2 . - S. 143-161 . - doi : 10.2174/1389200003339171 . — PMID 11465080 .
• Bosma PJ Dědičné poruchy metabolismu bilirubinu. (neopr.)  // J. Hepatol .. - 2003. - T. 38 , č. 1 . - S. 107-117 . - doi : 10.1016/S0168-8278(02)00359-8 . — PMID 12480568 .
• Innocenti F. , Ratain MJ Léčba irinotekanem u pacientů s rakovinou s polymorfismy UGT1A1. (anglicky)  // Onkologie (Williston Park, NY): časopis. - 2003. - Sv. 17 , č. 5 Pružný 5 . - S. 52-5 . — PMID 12800608 .
• Lee W. , Lockhart AC , Kim RB , Rothenberg ML Farmakogenomika rakoviny: účinné nástroje v chemoterapii rakoviny a vývoji léků. (anglicky)  // Onkolog: journal. - 2005. - Sv. 10 , č. 2 . - str. 104-111 . - doi : 10.1634/teonkolog.10-2-104 . — PMID 15709212 .
• Navarro SL , Peterson S. , Chen C. , Makar KW , Schwarz Y. , King IB , Li SS , Li L. , Kestin M. , Lampe JW Krmení křížovou zeleninou mění aktivitu UGT1A1: změny sérového bilirubinu závislé na stravě a genotypu v řízeném procesu. (anglicky)  // Cancer Předchozí. Res. : deník. - 2009. - Sv. 2 , ne. 4 . - S. 345-352 . - doi : 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0178 . — PMID 19336732 .
• Barbarino JM , Haidar CE , Klein TE , Altman RB PharmGKB shrnutí: velmi důležité informace o farmakogenu pro UGT1A1  //  Pharmacogenet Genomics: časopis. - 2014. - březen ( roč. 24 , č. 3 ). - S. 177-183 . - doi : 10.1097/FPC.0000000000000024 . — PMID 24492252 .

Externí odkazy

• MeSH UGT1A1+protein,+člověk
• Domovská stránka nomenklatury UGT
• Stránka PharmGKB pro UGT1A1 \