Fabryho nemoc

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 10. června 2022; ověření vyžaduje 1 úpravu .
Fabryho nemoc

TEM mikroskopie ukazuje přítomnost inkluzí glykosfingolipidů různých tvarů a velikostí v buňkách distálních tubulů ledviny .
MKN-11 5C56.01
MKN-10 E 75.2 ( ILDS E75.25)
MKB-10-KM E75.21 a E75.2
MKN-9 272,7
OMIM 301500
NemociDB 4638
eMedicine neuro/579  derm/707 ped/2888
Pletivo D000795
 Mediální soubory na Wikimedia Commons

Fabryho choroba ( Anderson-Fabry disease , angl.  Anderson-Fabry disease ) je vzácné geneticky podmíněné onemocnění s X-vázanou dědičností, ze skupiny lysozomálních střádavých chorob . Dříve se věřilo, že způsob dědičnosti Fabryho choroby je X-vázaný recesivní , nicméně v současné fázi bylo nashromážděno dostatek dat, aby bylo možné považovat způsob dědičnosti Fabryho choroby za X-vázaný dominantní s neúplnou penetrací u žen. [1] . Toto onemocnění je způsobeno poruchou metabolismu sfingolipidů a má širokou škálu klinických příznaků [2] [3] .

Historické pozadí

Eponym

Nemoc je pojmenována po jednom ze svých objevitelů Johnu Fabrym (1. června 1860 – 29. června 1930) [4] .

Onemocnění poprvé nezávisle na sobě popsali dva dermatologové John Fabry (1860-1930) z Německa a William Anderson (1842-1900) z Velké Británie [3] :

Epidemiologie

Prevalence tohoto onemocnění se pohybuje mezi 1 ze 40 000 a 1 ze 120 000 živě narozených dětí [5] . Jedná se tedy o jednu z nejčastějších (po Gaucherově chorobě ) lysozomálních střádavých onemocnění , vyskytuje se u všech rasových skupin a vyskytuje se s frekvencí 1 ze 117 000 v Austrálii , 1 ze 476 000 v Nizozemsku , 1 ze 40 000–60 000 mužů v USA . Častější je mírný, atypický průběh onemocnění se známkami poškození jednoho orgánu [3] . Obvykle (asi v 95 % případů) pacienti zdědí defektní gen od jednoho z rodičů (muž od matky, žena od matky nebo otce), ale asi 5 % případů je spojeno s tzv. de novo mutacemi . [6] Absence rodinné anamnézy onemocnění tedy nevylučuje přítomnost Fabryho choroby.

Dědičnost

Klinický obraz Fabryho choroby je způsoben mutacemi v genu GLA , který se nachází na dlouhém rameni Xq22 a kóduje enzym α-galaktosidázu A. Mechanismus dědičnosti je vázán na pohlaví :

Klinický obraz

Neustále rostoucí International Fabry Database obsahuje informace o přibližně 1200 pacientech. Příznaky onemocnění se často objevují již v raném dětství, nicméně pro jeho nespecifitu je zpoždění diagnózy často roky či desetiletí. S věkem se obvykle zvyšuje počet příznaků a jejich závažnost.

Rozlišujte klasickou a neklasickou formu Fabryho choroby.

Vzhled pacientů

Muži mají často charakteristický fenotyp , který připomíná vzhled pacientů s akromegalií : vyčnívající nadočnicové oblouky a frontální tuberkuly, vyčnívající dolní čelist, zvětšené rty, propadlý nosní hřbet (od 12 do 14 let) [3] .

Bolest

Bolest neobvyklého charakteru je jedním z nejčastějších a časných příznaků Fabryho choroby.

Existují dva hlavní typy bolesti:

  • Neuropatická bolest (akroparestézie). Neustálé pálení a brnění, pocit nepohodlí. Tyto bolesti obvykle postihují nohy a ruce.
  • Fabryho krize . Silné, pálivé bolesti, které se čas od času objevují, objevují se v nohou nebo rukou a někdy se šíří do jiných částí těla. Tyto bolesti mohou být docela vysilující a trvají od několika minut až po několik dní.

Změny počasí, přehřátí organismu, stres , cvičení a únava, to vše může bolest zesílit.

Poruchy pocení

Významná část pacientů se potí méně než normálně (hypohidróza) nebo se nepotí vůbec ( anhidróza ). To může vést k přehřátí organismu a tepelné intoleranci. Předpokládá se, že příčina této poruchy spočívá v poškození nervů a buněk potních žláz.

Nesnášenlivost únavy a cvičení

Někteří pacienti netolerují fyzickou námahu, rychle se unaví, dochází k přehřátí i při mírném cvičení. Navíc fyzická aktivita může vyvolat záchvaty bolesti.

Angiokeratomy

Jedním z prvních a nejnápadnějších příznaků Fabryho choroby jsou malé, červenofialové, nebolestivé papuly na kůži nazývané „ angiokeratomy “. S věkem se u pacientů zvyšuje počet angiokeratomů a někdy se také zvyšuje velikost jednotlivých prvků vyrážky (až 10 mm). Nejčastěji jsou angiokeratomy lokalizovány v oblasti rtů, rukou a nohou, anogenitální oblasti (po dosažení puberty). Je důležité si uvědomit, že přítomnost angiokeratomu není patognomickým znakem Fabryho choroby a je také pozorována u vrozených hemoragických telangiektázií ( Rendu-Weber-Oslerova choroba), Fordyceovy choroby, Schindlerovy choroby (dědičný nedostatek lysozomálního enzymu N- acetyl-alfa-D-galaktosaminidáza), fukosidóza a sialosidóza.

Trychtýřová (vírová) keratopatie

Oftalmologické vyšetření pomocí štěrbinové lampy u pacientů s Fabrym často odhalí matná zlatá spirálovitá ložiska substrátu v rohovce oka. Tyto usazeniny zpravidla neovlivňují zrakovou ostrost. V diferenciální diagnostice je třeba vzít v úvahu, že dlouhodobé užívání amiodaronu způsobuje stejné změny na rohovce, které vymizí s vysazením léku.

Srdeční dysfunkce

Hromadění substrátu v buňkách kardiovaskulárního systému vede k různým poruchám, které jsou jednou z hlavních příčin úmrtí u Fabryho choroby. Pacienti si stěžují na dýchací potíže a bolest na hrudi, bolest podobnou angíně , bušení srdce. Nejčastější je hypertrofie levé komory, arytmie .

Dysfunkce ledvin

Porucha funkce ledvin se vyskytuje u významné části dětí, mnoha žen a většiny mužů s Fabryho chorobou a nakonec vede k konečnému stádiu chronického onemocnění ledvin u většiny postižených mužů a některých žen. Spolu s kardiovaskulárními poruchami je selhání ledvin jednou z hlavních příčin úmrtí u Fabryho choroby. Počáteční stadia selhání ledvin zůstávají prakticky bez povšimnutí (pacient si nestěžuje). Na rozdíl od „klasických“ nefrologických pacientů mají pacienti s Fabryho chorobou obvykle normální krevní tlak , normální nebo téměř normální hladiny sérového kreatininu , „minimální“ proteinurii , což ztěžuje posouzení stupně selhání ledvin nefrologem, který nemá dostatečné zkušenosti s diagnózou. a léčba Fabryho choroby [7] . K monitorování a hodnocení renálních funkcí by všichni pacienti s Fabryho chorobou měli podstoupit alespoň roční sérii testů, včetně měření proteinu v moči, kreatininu v séru a moči, rychlosti glomerulární filtrace a analýzy denní moči [8] .

Mozek a nervový systém

Fabryho choroba má mnoho neurologických projevů. Pacienti si stěžují na závratě, bolesti hlavy. Porušení cerebrální cirkulace v důsledku akumulace sfingolipidů má za následek přechodné ischemické ataky , mrtvice . Někdy je časná cévní mozková příhoda prvním a jediným příznakem Fabryho choroby, což je třeba vzít v úvahu při vyšetřování příčin všech raných cévních mozkových příhod u žen a mužů [9] . Mozková ischemie je hlavním mechanismem poškození centrálního nervového systému u Fabryho choroby; charakteristické ischemické mrtvice , hlavně ve vertebrobazilárním povodí [10] .

Fáma

Nemoc může ovlivnit sluch. Pacienti si mohou stěžovat na zvonění v uších a v některých případech dochází ke ztrátě sluchu, která může pomalu progredovat nebo se objevit náhle.

Problémy v psycho-emocionální sféře

Život se syndromem silné bolesti často negativně ovlivňuje psychický stav pacientů. Časté deprese, úzkostné poruchy. Podle výsledků studie z roku 2014 prokazují pacienti mužského pohlaví pokles rychlosti zpracování informací a schopnosti cílevědomě pracovat [11] .

Diagnostika

Diagnostika Fabryho choroby zahrnuje komplexní posouzení klinického obrazu, laboratorní testy a další studie (například vyšetření biopsie ledviny na přítomnost podocytů, jejichž lysozomy jsou vyplněny specifickým substrátem charakteristickým pro Fabryho chorobu).

Na MRI mozku mohou být přítomny známky charakteristické pro Fabryho chorobu: na T2 obraze může být hyperintenzivní signál v bílé hmotě frontálního a parietálního laloku. Na T1 váženém snímku je vysoký signál z šedé hmoty hlubokých struktur, zejména zadního colliculus thalamu . Izolovaná léze zadního tuberkulu thalamu je považována za patognomickou pro Fabryho chorobu [12] . Na MRI jsou také časté cévní malformace, reprezentované především dolichoektáziemi vertebrobazilární tepny.

EKG ukazuje hypertrofii levé komory, zkrácení PR intervalu (v časných stadiích onemocnění) a atrioventrikulární blokádu (v pozdějších stadiích). Echokardiografie : převážně koncentrická hypertrofie levé komory a v některých případech hypertrofie pravé komory a papilárního svalu. Na MRI srdce je pozorován pozdní vstup kontrastu (gadolinia) do vnitřní stěny levé komory [13] .

Jsou vyvíjeny speciální dotazníky, které s vysokou senzitivitou a specificitou umožňují lékařům identifikovat pacienty s vysokou pravděpodobností Fabryho choroby [14] .

Pro laboratorní diagnostiku Fabryho choroby se používají následující studie:

Stanovení aktivity alfa-galaktosidázy (enzymodiagnostika)

U Fabryho choroby je aktivita alfa-galaktosidázy v krvi u mužů vždy snížena a u žen může být aktivita GLA blízko spodní hranice normy, mírně pod ní nebo normální, proto je enzymová analýza pro ženy neindikuje přítomnost/nepřítomnost Fabryho choroby. Jako materiál pro výzkum se používá jak tekutá krev (ve zkumavce s heparinem nebo EDTA ), tak suché krevní skvrny. Posledně jmenované jsou velmi vhodné pro screeningové studie (například novorozenecký screening ), protože zaschlé krevní skvrny se snadno získávají, skladují a přepravují. Aktivita enzymu se stanoví fluorimetricky nebo pomocí MS-MS .

Sekvenování exonů a exonových oblastí intronů genu GLA (DNA diagnostika)

Bylo identifikováno přes čtyři sta mutací , které vedly k rozvoji Fabryho choroby, z nichž většina je jedinečná pro každou rodinu . U nemocného muže je mutace detekována v hemizygotním stavu, u ženy - v heterozygotním stavu. Sekvenování DNA genu GLA je nejpřesnější metodou pro diagnostiku Fabryho choroby, ale není použitelné pro plošný screening a nelze jej použít jako primární test pro jeho vysokou cenu (asi 5x dražší než enzymová diagnostika). U žen je vhodnější provádět diagnostiku DNA, protože. Ne vždy enzymodiagnostika nemoc odhalí. Při potvrzení diagnózy a identifikaci mutace u probanda je vhodné vyšetřit na přítomnost této mutace všechny příbuzné probanda, kteří s ním mohou nést stejný chromozom X.

Kvantifikace sfingolipidů

Relativně nový test doporučený pro použití při komplexní laboratorní diagnostice Fabryho choroby. Kvantitativní stanovení globotriasylsfingosinu (Lyso-GB3, Lyso-GL3) je více objevné než stanovení globotriasylceramidu (GB3, GL3). Test umožňuje nejen objasnit obtížné diagnostické případy onemocnění, ale také určit nejpravděpodobnější formu onemocnění (klasickou či neklasickou) [15] . Užitečné pro monitorování pacienta jako bylo prokázáno, že zlepšení na pozadí patogenetické terapie je doprovázeno poklesem obsahu Lyso-GL3 v plazmě pacientů [16] [17] . Jako materiál pro studium můžete použít nejen krevní plazmu, ale také pohodlnější suché krevní skvrny. Stanovení Lyso-GL3 v suché krevní skvrně provádí laboratoř ARCHIMEDlife (Vídeň, Rakousko) [18] .

Diagnóza Fabryho choroby v Rusku

V Rusku se enzymová a genetická diagnostika Fabryho choroby provádí v laboratoři dědičných metabolických onemocnění Moskevského státního vědeckého centra Ruské akademie lékařských věd [19] a v laboratoři molekulárně genetické diagnostiky Vědeckého centra pro zdraví dětí. [20] .

Léčba

U Fabryho choroby se používá symptomatická terapie (například analgetika , antikonvulziva , NSAID lze použít k úlevě od bolesti ) a etiotropní enzymatická substituční terapie (ERT), která je zaměřena na snížení závažnosti a prevenci příznaků Fabryho choroby. V Rusku jsou registrovány dva léky na ERT Fabryho choroby: agalsidáza-beta [21] (Fabrazim ® , Genzyme) a agalsidáza alfa [22] (Replagal ® , Shayer).

Další léky: migalastat .

Předpověď

S včasným přístupem k ERT, správným sledováním onemocnění a dodržováním lékařských doporučení je prognóza příznivá.

Ženy s Fabryho chorobou mohou mít děti. Nedávná studie ukázala, že některé příznaky Fabryho choroby mohou komplikovat těhotenství a poporodní období (bolestivé gastrointestinální příznaky, akroparestézie, proteinurie, bolesti hlavy a poporodní deprese). Přestože nebyly identifikovány život ohrožující komplikace těhotenství a porodu, byl prokázán statisticky významný nárůst výskytu hypertenze u těhotných žen s Fabryho chorobou [23] .

Viz také

Poznámky

  1. ↑ Fabryho nemoc: Perspektivy 5 let FOS . Získáno 3. října 2017. Archivováno z originálu 10. listopadu 2021.
  2. ↑ James, William D.; Berger, Timothy G.; a kol. Andrewsovy nemoci kůže: klinická  dermatologie . - Saunders Elsevier, 2006. - S.  538 . - ISBN 0-7216-2921-0 .  (Angličtina)
  3. ↑ 1 2 3 4 5 Volgina S. Ya. Fabryho nemoc // Praktická medicína (vědecký a praktický lékařský časopis), 2012, 62, 7, 75-79 . pmarchive.ru. Získáno 29. listopadu 2014. Archivováno z originálu 5. prosince 2014.
  4. ↑ synd/1761 na téma Kdo to pojmenoval?  (Angličtina)
  5. ↑ Mehta A., Ricci R., Widmer U., et al. Fabryho choroba definovaná: výchozí klinické projevy 366 pacientů ve Fabryho Outcome Survey  // European  Journal of Clinical Investigation : deník. - 2004. - březen ( roč. 34 , č. 3 ). - str. 236-242 . - doi : 10.1111/j.1365-2362.2004.01309.x . — PMID 15025684 .  (Angličtina)
  6. ↑ Masahisa Kobayashi a kol. Frekvence de novo mutací u japonských pacientů s Fabryho chorobou . ELSEVIR (2014). Získáno 23. července 2015. Archivováno z originálu dne 24. září 2015.
  7. ↑ David G. Warnock, MD. Fabryho nemoc: Role nefrologa (3. října 2012). Získáno 9. ledna 2015. Archivováno z originálu 9. ledna 2015.
  8. ↑ Fabryho nemoc a ledviny (odkaz není k dispozici) . Emory Lysosomal Storage Disease Center. Získáno 9. ledna 2015. Archivováno z originálu 14. března 2016. 
  9. ↑ Cévní mozková příhoda u Fabryho choroby se často vyskytuje před diagnózou a při absenci jiných klinických příhod .
  10. ↑ Dr. Bruno Di Muzio a Dr. Frank Gaillard a kol. Fabryho nemoc . radiopedie . Získáno 31. srpna 2015. Archivováno z originálu dne 26. srpna 2015.
  11. ↑ Sigmundsdottir L. Kognitivní a psychologické fungování u Fabryho choroby (ENG) // Arch Clin Neuropsychol.. - 2014. - Listopad ( vol. 29 , č. 7 ). - S. 642-650 .
  12. ↑ David F. Moore a kol. Zvýšená intenzita signálu v pulvinaru na T1-vážených snímcích: Patognomonický MR Imaging Sign of Fabry Disease (ENG) // AJNR. - 2003. - T. 24 . - S. 1096-1101 . Archivováno z originálu 31. prosince 2016.
  13. ↑ Zaheer Yousef, Perry M. Elliott, Franco Cecchi, Brigitte Escoubet, Ales Linhart, Lorenzo Monserrat, Mehdi Namdar, Frank Weidemann. Hypertrofie levé komory u Fabryho choroby: praktický přístup k diagnostice (ENG) // European Heart Journal. - 2012. - 2. června. Archivováno z originálu 19. září 2016.
  14. ↑ Arning K a kol. FabryScan: screeningový nástroj pro včasnou detekci Fabryho choroby (ENG) // J Neurol.. - 2012. - Listopad ( vol. 259(11) ). - S. 2393-2400 . Archivováno z originálu 28. května 2016.
  15. ↑ Bouwien E Smid a kol. Plazmatický globotriaosylsfingosin ve vztahu k fenotypům Fabryho choroby (ENG) // J Med Genet. - 2015. - leden.
  16. ↑ Brandy Young-Gqamana a kol. Migalastat HCl snižuje globotriaosylsfingosin (Lyso-Gb3) u Fabryho transgenních myší a v plazmě pacientů s Fabryho chorobou (ENG) // PLOS One . - Public Library of Science , 2013. - Březen ( roč. 8 , č. 3 ).
  17. ↑ Mariëlle J. van Breemen a kol. Snížení zvýšeného plazmatického globotriaosylsfingosinu u pacientů s klasickou Fabryho chorobou po enzymatické substituční terapii (ENG) // Biochimica et Biophysica Acta. - 2010. - S. 70-76 .
  18. ↑ První CE-IVD test na lyso-GL-3 (odkaz není k dispozici) (28. července 2015). Získáno 26. srpna 2015. Archivováno z originálu 19. května 2016. 
  19. ↑ LABORATOŘ DĚDIČNÝCH ONEMOCNĚNÍ METABOLISMU . Získáno 9. ledna 2015. Archivováno z originálu 10. ledna 2015.
  20. ↑ Federální státní rozpočtová vědecká instituce „Vědecké centrum pro zdraví dětí“ . Získáno 9. ledna 2015. Archivováno z originálu 10. ledna 2015.
  21. ↑ Agalsidase beta (Agalsidase beta): návod, aplikace a vzorec . Získáno 9. ledna 2015. Archivováno z originálu 9. ledna 2015.
  22. ↑ Agalsidáza alfa: návod, aplikace a vzorec . Získáno 9. ledna 2015. Archivováno z originálu 10. ledna 2015.
  23. ↑ Alexandrea Holmes a Dawn Laney. Retrospektivní průzkum studující dopad Fabryho choroby na těhotenství (ENG) // JIMD. - 2015. - únor ( vol. 21 ). - S. 57-63 .

Odkazy

  Přejděte na položku Wikidata  Slovníky a encyklopedie
V bibliografických katalozích