Erytropoetin (hemopoetin) (také anglicky erythropoetin, EPO ) je jeden z ledvinových hormonů (vylučovaný také v perisinusoidálních buňkách jater), který řídí erytropoézu , tedy tvorbu červených krvinek (erytrocytů). Chemicky se jedná o glykoprotein . Používá se jako lék . Ve sportu je to doping . Hmotnost lidského EPO je ~34 kDa.
Exogenní erytropoetin je produkován molekulárním klonováním v buněčné kultuře.
V roce 1905 Paul Carnot, profesor medicíny v Paříži, a jeho asistentka Clotilde Deflandre navrhli, že hormony regulují produkci červených krvinek. Po provedení experimentů na králících, kteří byli vykrveni, Carnot a Deflandre zjistili u králíků zvýšení počtu erytrocytů hematopoetického faktoru zvaného hematopoetin. Eva Bonsdorff a Eva Jalavisto pokračovaly ve studiu tvorby červených krvinek a později pojmenovaly hemotropní látku erytropoetin. Další výzkum K. R. Reismana a Allana J. Ersleva o existenci EPO ukázal, že v krvi cirkuluje určitá látka, která může stimulovat tvorbu červených krvinek a zvýšení hematokritu. Tato látka byla nakonec purifikována a potvrzeno, že jde o erytropoetin, čímž se otevřely nové možnosti pro použití EPO u nemocí, jako je anémie.
Hematolog John Adamson a nefrolog Joseph W. Eshbach pozorovali různé formy selhání ledvin a roli přirozeného hormonu EPO při tvorbě červených krvinek. Studiem ovcí a dalších zvířat v 70. letech dva vědci zjistili, že erytropoetin stimuluje tvorbu červených krvinek v kostní dřeni a může vést k léčbě anémie u lidí. V roce 1968 začali Goldwaser a Kung pracovat na čištění lidského EPO. Do roku 1977 se jim podařilo dosáhnout toho, že i velmi malé množství látky v řádu miligramů bylo možné vyčistit na devadesát pět procent čistoty. Čistý EPO umožňuje identifikaci aminokyselinové sekvence a izolaci genu. Později výzkumník na Kolumbijské univerzitě financovaný z NIH objevil způsob, jak syntetizovat erytropoetin. Technika byla patentována Columbia University a licencována Amgen (americká nadnárodní biofarmaceutická společnost). Začaly spory o spravedlivé rozdělení cen, protože práce Amgenu byla financována NIH a nikdo nefinancoval práci Goldwassera.
V roce 1980 provedli Adamson, Joseph W. Eshbach, Joan S. Egri, Michael R. Downing a Jeffrey K. Brown klinickou studii v Northwest Kidney Centers [1] s umělou formou hormonu epogenu (epoetinu alfa) vyrobeného od Amgen [2] . Experiment byl úspěšný a výsledky byly publikovány v New England Journal of Medicine v lednu 1987.
V roce 1985 Lin et al izolovali lidský gen erytropoetinu z fágové genomové knihovny a byli schopni jej charakterizovat pro výzkum a produkci. Jejich výzkum ukázal, že gen pro erytropoetin kóduje produkci EPO v savčích buňkách, který je biologicky aktivní in vivo i v umělém prostředí . Průmyslová výroba rekombinantního lidského erytropoetinu (RhEpo) pro léčbu anemických pacientů začala krátce poté.
V roce 1989 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv použití epogenu v klinické praxi, který se používá dodnes.
Erytropoetin je fyziologický stimulant erytropoézy . Vylučuje se v ledvinách a v perisinusoidálních buňkách jater. Produkce erytropoetinu játry převažuje během fetálního a perinatálního období, zatímco renální sekrece převažuje v dospělosti. Aktivuje mitózu a zrání erytrocytů z progenitorových buněk erytrocytů. Sekrece erytropoetinu ledvinami se zvyšuje se ztrátou krve, různými anemickými stavy (chudokrevnost z nedostatku železa, kyseliny listové a B12, anémie spojená s lézemi kostní dřeně atd.), s renální ischemií (například s traumatickým šokem), s hypoxickými stavy .
Sekrece erytropoetinu ledvinami se zvyšuje také vlivem glukokortikoidů , což je jeden z mechanismů rychlého zvýšení hladiny hemoglobinu a zásobování krve kyslíkem za stresových podmínek. Hladina hemoglobinu a počet erytrocytů v krvi se zvýší během několika hodin po zavedení exogenního erytropoetinu.
Erytropoetin způsobuje zvýšenou spotřebu železa , mědi , vitaminu B12 a folátu kostní dření , což vede ke snížení plazmatických hladin železa, mědi a vitaminu B12 a také ke snížení hladin transportních proteinů – feritinu a transkobalaminu .
Erytropoetin zvyšuje systémový krevní tlak . Zvyšuje také viskozitu krve zvýšením poměru červených krvinek k plazmě.
Určujícím faktorem pro tvorbu erytropoetinu je kyslíkový režim v celém těle a zejména ledvinách. Strukturálním základem pro provádění této funkce je protein obsahující hem - cytochrom . Oxyforma tohoto proteinu inhibuje produkci IGF-1 (faktor indukovaný hypoxií), ke kterému dochází při poklesu tlaku v ledvinách ze 40 na 20 mm Hg. Umění.
Redukovaná forma vede ke zvýšení aktivity IGF-1, v důsledku čehož se rozvíjí exprese erytropoetinu. Prostřednictvím aktivace enzymů ( fosfolipázy , která zvyšuje aktivitu prostaglandinů) je stimulována tvorba erytropoetinu.
Bylo prokázáno, že erytropoetin uplatňuje své účinky vazbou na erytropoetinový receptor (EpoR) .
Erytropoetin je vysoce glykosylovaný (40 % celkové molekulové hmotnosti); poločas v krvi je asi pět hodin. Poločas se může lišit u endogenních a různých rekombinantních forem.
EPO se váže na erytropoetinový receptor na povrchu progenitorových buněk a aktivuje signální kaskádu JAK2 [3] .
Vysoce aktivní exprese erytropoetinového receptoru lokalizuje erytroidní progenitorové buňky.
Progenitorové buňky mají vysokou úroveň citlivosti k erytropoetinu. Přestože existují důkazy, že erytropoetinové receptory se nacházejí v řadě dalších tkání (v srdci, ve svalech, v ledvinách, v nervové tkáni), spolehlivost výsledků těchto studií je zkreslena přítomností protilátek (anti- EpoR). Experimenty prováděné za kontrolovaných podmínek přítomnost receptoru v těchto tkáních nepotvrdily. Červené krvinky samy v krvi nereagují na erytropoetinový receptor. Byla však zjištěna nepřímá závislost délky života erytrocytů v krvi na hladině erytropoetinu v krevní plazmě.
Rekombinantní erytropoetin alfa je široce používán ke korekci anémie u různých onemocnění [4] :
Používá se pod dohledem lékaře. Úvod - intravenózně a subkutánně. Cílem terapie je dosažení hladiny hematokritu 30–35 % a hladiny hemoglobinu 110–125 g/l. Tyto krevní obraz by měl být sledován jednou týdně. Dávka léku by se neměla zvyšovat více než jednou za 14-30 dní, přičemž maximální dávka by neměla překročit 900 IU / kg / týden (300 IU 3krát týdně). Po dosažení cílové hladiny hemoglobinu se dávka snižuje. Při užívání tohoto léku může být po 2 měsících užívání zjištěn nedostatek železa, kyseliny listové a vitaminu B 12 (upravuje se léky). Je nutná kontrola arteriálního tlaku.
Uvádí se o použití erytropoetinových preparátů při přípravě na operace orgánů trávicího traktu bez použití složek dárcovské krve [5] [6] .
Erytropoetin je nelegálně používán jako stimulant ( doping ) v některých sportech (cyklistika, dostihy, box, běh, závodní chůze, běh na lyžích, biatlon, triatlon a další). Schopnost svalů vydržet vytrvalostní zátěž závisí na přísunu kyslíku. Proto je hlavním důvodem, proč sportovci používají tento stimulant, zlepšit dodávku kyslíku do svalů.
V důsledku užívání erytropoetinu byl slavný americký cyklista Lance Armstrong v roce 2012 doživotně diskvalifikován za doping a od roku 1998 mu byly odebrány všechny tituly [7] . Americká antidopingová agentura (USADA) zveřejnila v říjnu 2012 více než 200stránkovou zprávu [8] , která podrobně vysvětluje schémata podvádění dopingových testů a použití erytropoetinu a další. Kromě toho zpráva uvádí, že Lance Armstrong byl také distributorem dopingových léků mezi svými kolegy [9] .
| Endokrinní systém : peptidové a steroidní hormony | |||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| endokrinní žlázy |
| ||||||||||||||||||
| Neendokrinní. žlázy | Gastroenteropankreatický endokrinní systém Žaludek gastrin ghrelin 12-kroužkové CCK gip sekretin motilin Vasoaktivní střevní peptid (VIP) Ileum enteroglukagon Játra / jiné Růstový faktor podobný inzulínu IGF-1 , IGF-2 Tuková tkáň leptin adiponektin resistin Kostra Osteokalcin ledviny JGA renin peritubulární buňky EPO kalcitriol prostaglandin Srdce natriuretický peptid ANP , BNP | ||||||||||||||||||
| Antianemika - ATC kód: B03 | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ||||||||||||
| ||||||||||||
| ||||||||||||