| kyselina valproová | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | kyselina 2-propylpentanová |
| Hrubý vzorec | C8H16O2 _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 144,211 g/mol |
| CAS | 99-66-1 |
| PubChem | 3121 |
| drogová banka | DB00313 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | N03AG01 |
| Farmakokinetika | |
| Biologicky dostupný | 100 % (75 % u prodloužených forem) |
| Metabolismus | játra (30-50 %), mitochondriální β-oxidace (více než 40 %) |
| Poločas rozpadu | 8-20 hodin |
| Vylučování | ve formě metabolitů . Méně než 3 % se vyloučí v nezměněné podobě ledvinami. |
| Lékové formy | |
| tablety , enterosolventní tablety a kapsle, 150, 200, 300 a 500 mg; 5% sirup a 30% perorální roztok v 60ml lahvičkách; lyofilizovaný prášek pro injekci 400 mg. | |
| Způsoby podávání | |
| orálně , nitrožilně (proud nebo kapání) | |
| Ostatní jména | |
| Apilepsin , Depakine , Orfiril , Konvuleks , Enkorat | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Kyselina valproová je lék na bázi mastných kyselin primárně používaný jako antiepileptikum a také k léčbě bipolární poruchy a k prevenci migrény . Je užitečný při prevenci záchvatů u pacientů s částečnými záchvaty a generalizovanými záchvaty. Může být podáván intravenózně nebo perorálně. Existují formulace dlouhodobě a krátkodobě působících tablet.
Časté nežádoucí účinky zahrnují nevolnost , zvracení , ospalost a sucho v ústech. Závažné nežádoucí účinky mohou zahrnovat problémy s játry, proto se doporučuje pravidelné sledování jaterních testů. Mezi další závažná rizika patří pankreatitida . Je známo, že lék způsobuje vážné poškození dítěte, pokud je užíván během těhotenství. Z tohoto důvodu se obvykle nedoporučuje ženám v plodném věku, které mají migrény.
Není jasné, jak přesně valproát působí. Navrhované mechanismy zahrnují ovlivnění hladin GABA , blokování napěťově řízených sodíkových kanálů a inhibici histonových deacetyláz . Kyselina valproová je rozvětvená mastná kyselina s krátkým řetězcem , n- propyl derivát kyseliny valerové .
Valproát byl poprvé vyroben v roce 1881 a v lékařství se začal používat v roce 1962. Je dostupný jako generický lék. Mechanismus jeho terapeutického účinku není zcela objasněn, předpokládá se, že lék může působit zvýšením hladiny kyseliny gama-aminomáselné v mozku nebo změnou vlastností sodíkových kanálů.
Kyselina valproová je zařazena na seznam životně důležitých a nezbytných léků .
Používá se především k léčbě epilepsie a bipolární poruchy. Používá se také jako prevence proti migrénám.
Valproát má široké spektrum antikonvulzivní aktivity, i když se primárně používá jako léčba první linie u tonicko-klonických záchvatů, absenčních záchvatů a myoklonických záchvatů a jako léčba druhé linie u parciálních záchvatů a infantilních spazmů. Byl také úspěšně podáván intravenózně k léčbě status epilepticus.
Bipolární porucha
Přípravky obsahující valproát se také používají k léčbě manických nebo smíšených epizod bipolární poruchy.
Ve studiích zkoumajících účinek haloperidolu na úlevu od akutního manického stavu, provedených za účasti 2022 pacientů, bylo možné prokázat, že neexistují žádné zvláštní rozdíly v účinnosti haloperidolu, risperidonu , olanzapinu , karbamazepinu a valproátu, nicméně při užívání haloperidolu byl vyšší výskyt poruch hybnosti [1] .
V systematickém přehledu kyseliny valproové, valproátu a divalproxu v udržovací léčbě bipolární poruchy z roku 2013 výsledky naznačují, že kvalita studií z hlediska designu nebyla příliš dobrá, což znamená, že účinky některých léků mohly být přeceňovány. Souhrnné studie naznačují, že valproát může pomoci zabránit opakování bipolární poruchy, zejména depresivních epizod. Vzhledem k omezeným důkazům však nelze závěry týkající se valproátu versus placeba a solí lithia (nebo jiných účinných látek) učinit s rozumnou mírou jistoty. Lidé, kteří užívali valproát po dlouhou dobu, měli větší pravděpodobnost, že budou pokračovat v užívání předepsaných léků, než pacienti, kterým bylo podáváno lithium [2] .
Schizofrenie
Systematický přehled z roku 2016 porovnával účinnost valproátu jako doplňku pro lidi se schizofrenií , údaje ze zahrnutých studií ukázaly, že účastníci, kteří užívali valproát a antipsychotika, měli lepší klinickou odpověď ve srovnání s těmi, kteří užívali antipsychotikum plus placebo. Když však byly z analýzy vyloučeny nekvalitní studie, tato výhoda byla ztracena. Bylo také zjištěno, že valproát je účinný při kontrole vzrušení a agrese. Přijatelnost a celková snášenlivost kombinované terapie byly ve skupinách podobné a nevedly k nárůstu hmotnosti. Přidání valproátu však způsobilo větší sedaci a závratě. Žádná ze studií neuvedla vliv na kvalitu života . Důkazy jsou omezené a nelze vyvozovat jednoznačné závěry. Autoři přehledu hodnotili kvalitu důkazů pro hlavní výsledky jako nízkou nebo velmi nízkou kvůli metodologickým nedostatkům v zahrnutých studiích [3] .
V systematickém přehledu použití valproátu proti agitovanosti u demence z roku 2016 výsledky ukazují, že valproát s touto poruchou nepomáhá. Zvýšené riziko nežádoucích účinků, včetně závažných [4] .
syndrom dysregulace dopaminu
Na základě pěti případů může kyselina valproová účinně kontrolovat příznaky syndromu dysregulace dopaminu , ke kterému dochází při léčbě Parkinsonovy choroby levodopou .
Valproát se také používá k prevenci migrén. Protože tento lék může být potenciálně škodlivý pro plod, valproát by měl být zvažován pouze u těch, které mohou otěhotnět po prodiskutování rizik.
V systematickém přehledu valproátových přípravků pro prevenci záchvatů migrény u dospělých z roku 2013 výsledky ukazují, že ve srovnání s placebem snížil valproát frekvenci migrén asi čtyřikrát za měsíc (dvě studie, 63 účastníků). Pacienti měli také více než dvojnásobnou pravděpodobnost snížení migrény o 50 % nebo více u valproátu než u placeba (pět studií, 576 účastníků). Nežádoucí účinky spojené s valproátem byly časté, ale obecně mírné; Valproát však může způsobit vrozené vady, proto by měl být u žen ve fertilním věku používán s opatrností [5] .
V systematickém přehledu kyseliny valproové a valproátu sodného pro neuropatickou bolest a fibromyalgii z roku 2011 výsledky naznačují, že neexistují dostatečné důkazy na podporu použití kyseliny valproové nebo valproátu sodného jako léčby první volby pro neuropatickou bolest.
Lék byl testován při léčbě AIDS a rakoviny pro svůj inhibiční účinek na histondeacetylázu.
Možné nežádoucí účinky: nevolnost, zvracení, průjem , bolest žaludku, anorexie nebo zvýšená chuť k jídlu, ospalost, alergické kožní reakce. Tyto jevy jsou zpravidla dočasné, lze je oslabit nebo eliminovat předepisováním léku během jídla, postupným snižováním dávek, užíváním antispasmodik, obalujících nebo antialergických látek.
Při dlouhodobém užívání velkých dávek kyseliny valproové je možné dočasné vypadávání vlasů.
Vzácné, ale nejzávažnější nežádoucí účinky kyseliny valproové jsou zhoršená funkce jater, funkce slinivky břišní a porucha srážení krve. Hepatotoxický účinek je pravděpodobnější při současném podávání kyseliny valproové s fenobarbitalem , difeninem , karbamazepinem , klonazepamem . K prevenci těchto závažných komplikací je nutné pečlivé sledování funkcí jater, slinivky břišní a systému srážení krve. Před léčbou, se zvyšujícími se dávkami, stejně jako každé 2-3 měsíce udržovací léčby, je stanoven obsah jaterních enzymů a bilirubinu v krevním séru ; provést počet krevních destiček.
Droga může způsobit jevy obecného útlaku a únavy. To je třeba vzít v úvahu při jeho předepisování osobám vykonávajícím namáhavou fyzickou a duševní práci. Během léčby není povolen alkohol.
Je třeba mít na paměti, že u pacientů s diabetem může kyselina valproová zkreslit výsledky testů moči a zvýšit obsah ketolátek.
Zvláště pečlivé sledování vyžadují pacienti, kteří dříve měli onemocnění jater a slinivky břišní.
Existují důkazy, že kyselina valproová může způsobit předčasnou osifikaci růstové ploténky u dětí a dospívajících, což vede ke snížení výšky [6] [7] [8] [9] . Kyselina valproová může také způsobit mydriázu , rozšíření zornic [10] . Existují důkazy, které naznačují, že kyselina valproová může zvýšit riziko syndromu polycystických ovarií (PCOS) u žen s epilepsií nebo bipolární poruchou. Studie prokázaly, že riziko rozvoje PCOS je vyšší u žen s epilepsií ve srovnání s ženami s bipolární poruchou [11] . Možné je i zvýšení hmotnosti [12] .
Valproát způsobuje vrozené vady; expozice během těhotenství je spojena s asi třikrát větším počtem závažných stavů než obvykle, zejména s rozštěpem páteře, s riziky souvisejícími se silou užívaných léků a užíváním více než jednoho léku. Méně často s řadou dalších defektů, včetně „valproátového syndromu“. Mezi příznaky tohoto valproátového syndromu patří obličejové rysy, které mají tendenci se vyvíjet s věkem, včetně trojúhelníkového čela, vysokého čela s bifrontálním zúžením, epikantických záhybů, deficitu mediálního obočí, plochého nosního hřbetu, širokého nosního kořene, předního nosu, mělkého filtru, dlouhého horního rtu a tenké červovité okraje, tlustý spodní ret a malá dolů otočená ústa. Ačkoli je opoždění vývoje obvykle spojeno se změněnými fyzickými vlastnostmi (dysmorfními rysy), není tomu tak vždy.
Děti matek užívajících valproát během těhotenství jsou ohroženy snížením IQ. Užívání valproátu matkou během těhotenství bylo spojeno s významně vyšší pravděpodobností autismu u potomků. Studie z roku 2005 zjistila, že autismus mezi dětmi vystavenými valproátu sodného před narozením byl ve sledované skupině 8,9 %. Normální výskyt autismu v běžné populaci se odhaduje na méně než jedno procento. Studie z roku 2009 zjistila, že 3leté děti těhotných žen užívajících valproát měly o devět bodů IQ nižší než dobře sladěná kontrolní skupina. Je však zapotřebí dalšího výzkumu u starších dětí a dospělých.
Valproát sodný je spojován se vzácným dětským paroxysmálním tonickým stavem, známým také jako Ovrier-Bilsonův syndrom, z dětství nebo prenatální expozice. Tento stav vymizel po přerušení léčby valproátem.
Ženy, které plánují otěhotnět, by měly pokud možno přejít na jiný lék nebo snížit dávku valproátu. Ženy, které otěhotní během užívání valproátu, by měly být varovány, že způsobuje vrozené vady a kognitivní poruchy u novorozenců, zejména při vysokých dávkách (ačkoli valproát je někdy jediným lékem, který může kontrolovat záchvaty, a záchvaty během těhotenství mohou mít horší výsledky). Studie ukázaly, že užívání kyseliny listové může snížit riziko vrozených vad neurální trubice.
Valproát u starších lidí s demencí způsoboval zvýšenou ospalost. Z tohoto důvodu mnoho lidí přestalo užívat své léky. Polovina lidí, u kterých způsobila ospalost, měla i další vedlejší účinky (úbytek hmotnosti a snížený příjem potravy) [13] .
Lék je kontraindikován při poruchách jater a slinivky břišní, hemoragické diatéze . Lék byste neměli předepisovat v prvních 3 měsících těhotenství (později se předepisuje ve snížených dávkách pouze v případě neúčinnosti jiných antiepileptik). Při užívání valproátu sodného (stejně jako kyseliny valproové a divalproexu sodného) během těhotenství existuje zvýšené riziko rozvoje defektů neurální trubice, kraniofaciálních defektů, anomálií kardiovaskulárního systému a dalších vrozených vad. Literatura poskytuje údaje o případech teratogenního účinku při použití kyseliny valproové a jejích solí během těhotenství. Je také třeba mít na paměti, že lék přechází do mléka kojících žen. Valproát by neměl být podáván pacientům s podezřením na mitochondriální onemocnění [14] [15] .
Kyselina valproová může zvýšit účinek jiných antiepileptik ( fenytoin , lamotrigin atd.), antidepresiv , antipsychotik . V případě potřeby by proto měla být dávka těchto léků snížena. Fenytoin snižuje koncentraci kyseliny valproové v krevní plazmě , což vede k nepředvídatelným interakcím. V kombinaci s primidonem se zvyšuje pravděpodobnost toxicity. Kombinované užívání s felbamátem zvyšuje nežádoucí vedlejší účinky [16] :289-290 .
Kombinace kyseliny valproové s léky tlumícími centrální nervový systém nebo s inhibitory MAO vede ke zvýšení sedace, kombinace s klonazepamem vede k prodloužení záchvatů [16] :290 .
Antikoagulancia , kyselina acetylsalicylová a kyselina valproová vzájemně posilují inhibiční účinek na agregaci trombocytů , což vyžaduje přísnou kontrolu systému srážení krve při užívání těchto léků, protože se zvyšuje riziko krvácení [16] :289 . Kyselina acetylsalicylová vytěsňuje kyselinu valproovou z její asociace s proteiny, a to vede k prudkému zvýšení hladiny její volné frakce v krevní plazmě, ke zvýšení nežádoucích účinků kyseliny valproové a možným projevům její toxicity [17] .
Riziko krvácení se vyskytuje také při kombinovaném použití kyseliny valproové s dipyridamolem, sulfinpyrazonem [16] :289-290 .
Při kombinovaném použití kyseliny valproové s antacidy obsahujícími hliníkové ionty se dyspeptické poruchy vyskytují méně často [16] :289 .
Kombinace kyseliny valproové s hepatotoxickými látkami, isoniazidem , karbamazepinem , léky obsahujícími alkohol a nápoji zvyšuje riziko poškození jater [16] :289 .
Kombinované použití kyseliny valproové a didanosinu vede k toxickému účinku na kostní dřeň [16] :289 .
Meflochin snižuje účinek kyseliny valproové, kyselina valproová snižuje účinek benzoátu sodného [16] :289 .
Nadměrné množství kyseliny valproové může vést k ospalosti, třesu, strnulosti, respirační depresi, kómatu, metabolické acidóze a smrti. Obecně jsou kontrolované sérové nebo plazmatické koncentrace kyseliny valproové během kontrolované terapie v rozmezí 20–100 mg/l, po akutní otravě však mohou dosáhnout 150–1500 mg/l. Monitorování hladiny v séru se často provádí pomocí komerčních imunoanalytických metod, i když některé laboratoře používají plynovou nebo kapalinovou chromatografii. Na rozdíl od jiných antiepileptik je v současné době k dispozici jen málo příznivých důkazů pro monitorování léčiv působících ve slinách. Hladiny kyseliny valproové ve slinách dobře nekorelují s hladinami v séru, částečně kvůli slabé kyselosti valproátu (pKa 4,9).
Při těžké intoxikaci může být hemoperfuze nebo hemofiltrace účinným prostředkem k urychlení eliminace léku z těla. U všech pacientů, u kterých došlo k předávkování, by měla být poskytnuta udržovací léčba a měl by být monitorován výdej moči. Doplňkový L-karnitin je indikován u pacientů s akutním předávkováním a také profylakticky u vysoce rizikových pacientů. Acetyl-L-karnitin snižuje hyperamonémii méně výrazně než L-karnitin.
Většina metod syntézy kyseliny valproové je založena na alkylaci esterů derivátů kyseliny octové obsahujících snadno odstranitelný elektrony přitahující substituent propylhalogenidy, výtěžky kyseliny valproové v této skupině metod přesahují 80 %.
Jednou z hlavních metod syntézy je tedy alkylace ethylesteru kyseliny kyanooctové propylbromidem v přítomnosti ethoxidu sodného s další hydrolýzou a dekarboxylací alkylačního produktu za vzniku nitrilu kyseliny valproové a následnou hydrolýzou nitrilu na kyselinu valproovou [ 18] :
Příbuzným způsobem je alkylace esteru kyseliny acetoctové propylbromidem za vzniku esteru kyseliny 2,2-dipropylacetoctové s jeho dalším retroklasinovým štěpením působením hydroxidu sodného; způsob syntézy alkylací esteru kyseliny malonové s další hydrolýzou a dekarboxylací vzniklého 2. Je také popsán ester 2-dipropylmalonové kyseliny.
V hotových lékových formách se používá jak ve formě kyseliny, tak ve formě její sodné soli (valproát sodný). VPA je při pokojové teplotě kapalná, ale může reagovat s bází, jako je hydroxid sodný, za vzniku sodné soli valproátu, což je pevná látka.
Má antikonvulzivní (antiepileptické), centrální myorelaxační a sedativní účinky. Zlepšuje také psychický stav a náladu pacientů a má antiarytmickou aktivitu (zřejmě díky aktivaci centrálního inhibičního stres-limitujícího GABAergního systému a také přímému kardiotropnímu účinku ).
Vykazuje výrazné normothymické vlastnosti. Mimo jiné má antiandrogenní a antiprogestogenní účinky [19] .
Lék se při perorálním podání snadno vstřebává, biologická dostupnost je 100 %. Maximální plazmatická koncentrace je pozorována po 2 hod. Poločas je přibližně 8 hod. Vylučuje se převážně močí ve formě konjugátů nebo oxidačních produktů.
Rovnovážné koncentrace je dosaženo 2. – 4. den léčby v závislosti na dávkovacích intervalech.
Aplikuje se u dospělých a dětí s různými typy epilepsie: s různými formami generalizovaných záchvatů - malé ( absence , petit mal), velké (konvulzivní, grand mal) a polymorfní; s fokálními záchvaty (motorické, psychomotorické atd.). Lék je nejúčinnější při záchvatech absence a dočasné pseudoabsenci.
Užívejte kyselinu valproovou perorálně během jídla nebo bezprostředně po jídle. Začněte užíváním malých dávek, postupně je zvyšujte po dobu 1-2 týdnů, dokud není dosaženo terapeutického účinku; poté zvolte individuální udržovací dávku.
Denní dávka pro dospělé je na začátku léčby 0,3-0,6 g (1-2 tablety), poté se postupně zvyšuje na 0,9-1,5 g. Jednorázová dávka 0,3-0,45 g. Nejvyšší denní dávka 2,4 g.
Dávka pro děti se volí individuálně v závislosti na věku, závažnosti onemocnění, terapeutickém účinku. Obvykle je denní dávka pro děti 20-50 mg na 1 kg tělesné hmotnosti, nejvyšší denní dávka je 60 mg/kg. Začněte léčbu dávkou 15 mg/kg, poté zvyšujte dávku týdně o 5-10 mg/kg, dokud není dosaženo požadovaného účinku. Denní dávka je rozdělena do 2-3 dávek. Dětem je vhodné předepisovat lék ve formě tekuté lékové formy - acediprol sirup 5% (Sirupus Acediproli 5%), obsahující 50 mg léčiva v 1 ml. Potřebné množství sirupu se odměřuje dávkovací lžičkou s dílky po 2 5 a 5 ml.
Kyselina valproová může být použita samostatně nebo v kombinaci s jinými antiepileptiky.
U malých forem epilepsie je použití pouze kyseliny valproové obvykle omezené.
Různé zahraniční společnosti vyrábějí lék ve formě tablet (konvulsofin - dihydrát valproátu vápenatého - 300 mg každá), potahované tablety rozpustné ve střevě, obsahující 150, 200 nebo 300 mg kyseliny valproové / valproátu sodného, stejně jako 500 mg ( depakin -500, encorate chrono 200, 300, 500 mg), dlouhodobě působící potahované tablety (convulex - valproát sodný - každá 300, 500 mg); ve formě kapslí (convulex - kyselina valproová - 150, 300, 500 mg každá), ve formě sirupu (convulex - sirup pro děti), obsahující 50 mg valproátu sodného na 1 ml, ve formě roztoku (kapka) pro perorální podání, obsahující 300 mg kyseliny valproové v 1 ml a jako roztok pro intravenózní podání (convulex) obsahující 100 mg/ml v 5 ml ampulích [21] .
V roce 2012 společnost Abbott Pharmaceutical Corporation souhlasila s tím, že u soudu zaplatí 1,6 miliardy dolarů za nelegální propagaci kyseliny valproové pro použití mimo označení (ne pro vládou schválené indikace). Kyselina valproová byla nelegálně propagována, včetně v pečovatelských ústavech pro použití u starších osob, jako sedativum a antiagresivní činidlo [22] [23] .
| Antiepileptika - ATC kód N03A | |
|---|---|
| Barbituráty a jejich deriváty |
|
| Deriváty hydantoinu |
|
| Oxazolidinové deriváty |
|
| Deriváty sukcinimidu |
|
| benzodiazepinové deriváty | |
| Karboxamidové deriváty |
|
| Deriváty mastných kyselin |
|
| jiný |
|
| * — lék není registrován v Rusku | |