Inhibitory integrázy (IIs)

Inhibitory integrázy (II) jsou třídou antiretrovirových léků , které jsou navrženy tak, aby blokovaly působení integrázy , virového enzymu, který vkládá virový genom do DNA hostitelské buňky .

Protože integrace je zásadním krokem v replikaci retroviru, její zablokování může zastavit další šíření viru. Inhibitory integrázy byly původně vyvinuty k léčbě infekce HIV, ale byly aplikovány i na jiné retroviry. V medicíně je široce používána třída inhibitorů integrázy nazývaná inhibitory přenosu vláken integrázy (INSTI) . Jiné třídy, jako jsou inhibitory vazby integrázy (INBI) , jsou stále experimentální.

Vývoj inhibitorů integrázy vedl 12. října 2007 k prvnímu schválení této třídy Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA) v USA pro raltegravir (obchodní název Isentress) [1] . Studie publikované v té době podpořily závěr, že „raltegravir plus optimalizovaná základní terapie poskytuje lepší virovou supresi než optimalizovaná základní terapie po dobu alespoň 48 týdnů“ [2] .

Protože se inhibitory integrázy zaměřují na specifickou fázi životního cyklu retroviru , lze je užívat v kombinaci s jinými typy léků proti HIV, aby se minimalizovala adaptace viru [3] . Jsou také užitečné v záchranné terapii u pacientů, jejichž virus zmutoval a stal se odolným vůči jiným lékům.

Léky v užívání a ve vývoji

Aktuálně používané

• Raltegravir , značka pro Isentress vyvinutá farmaceutickou společností Merck & Co. , byla prvním INSTI schváleným FDA v říjnu 2007. V současnosti jsou dostupné dvě formy raltegraviru: 400 mg tablety (jedna tableta dvakrát denně) a 600 mg tablety (dvě tablety jednou denně).
• Dne 27. srpna 2012, po úspěšné klinické studii fáze 3 [4] , byl Elvitegravir (obchodní název Vitekta), licencovaný společností Gilead Sciences z Japan Tobacco , schválen FDA pro použití u dospělých pacientů, kteří poprvé zahajují léčbu HIV jako kombinace fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru disoproxilu ( Stribild ). Elvitegravir je malá molekula, vysoce selektivní inhibitor integrázy, který sdílí strukturu s chinolonovými antibiotiky . Podobná fixní kombinace dávek obsahující tenofovir-alafenamid místo tenofovir-disoproxilu se prodává pod obchodním názvem Genvoya. V každém případě se elvitegravir podává společně s posilovací dávkou kobicistatem (rovněž součástí fixních kombinací Stribild a Genvoya). Zesílení elvitegraviru s kobicistatem je podobné posílení ze strany inhibitorů proteázy ritonavirem.
• Dolutegravir , obchodní značka Tivicay licencovaná farmaceutickou společností ViiV Healthcare , byla schválena FDA v roce 2013 a nedávno získala evropské schválení v lednu 2014. Dolutegravir se prodává jako 50 mg tablety (užívané jednou nebo dvakrát denně) jako součást kombinované terapie ART spolu se dvěma NRTI. Jedna dávka denně je často dostačující, i když v případech virové rezistence se doporučuje denní režim dvou dávek užívaných s jídlem, aby se dále zvýšila biologická dostupnost . Dolutegravirová fixní kombinovaná terapie s NRTI abakavirem a lamivudinem je dostupná pod obchodním názvem Triumeq a představuje kompletní ART režim v jedné tabletě jednou denně.
• Bictegravir , známý jako GS-9883, byl navržen společností Gilead Sciences . Kombinovaný lék bictegravir/emtricitabin/tenofovir alafenamid (Biktarvy), vyráběný společností Gilead Sciences, byl schválen pro použití ve Spojených státech v roce 2018 [5] .
• Cabotegravir , vyvinutý společností ViiV Healthcare, byl schválen FDA v lednu 2021 v kombinaci s rilpivirinem jako injekce jednou měsíčně pro léčbu HIV.

Ve vývoji

• B.I. 224436
• MK-2048 je inhibitor integrázy druhé generace, který má zřejmě trvání účinku až čtyřikrát delší než raltegravir.

Poznámky

1. ↑ "Schválení Isentress (raltegravir) FDA" . US Food and Drug Administration (12. října 2007). Získáno 21. května 2021. Archivováno z originálu 12. ledna 2017. (neurčitý)
2. ↑ Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, et al. (červenec 2008). „Raltegravir s optimalizovanou základní terapií pro rezistentní infekci HIV-1“ . N. Engl. J. Med . 359 (4): 339-54. DOI : 10.1056/NEJMoa0708975 . PMID  18650512 .
3. ↑ USA (2014). "Antiretrovirová terapie: Současné léky" . Infekční kliniky Severní Ameriky . ncbi.nlm.nih.gov. 28 (3): 371-402. DOI : 10.1016/j.idc.2014.06.001 . PMC  4143801 . PMID  25151562 .
4. ↑ „Gilead zahajuje fázi III klinického hodnocení Elvitegraviru, vyšetřovacího inhibitoru integrázy pro HIV“ . eleconomista.es (23. 7. 2008). Získáno 21. května 2021. Archivováno z originálu dne 21. května 2021. (neurčitý)
5. ↑ „Americký úřad pro potraviny a léčiva schvaluje přípravek Gilead's Biktarvy® (Bictegravir, Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide) pro léčbu infekce HIV-1“ . businesswire.com (7. února 2018). Získáno 21. května 2021. Archivováno z originálu dne 21. května 2021. (neurčitý)