Ganciklovir

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 7. listopadu 2020; kontroly vyžadují 6 úprav .
Ganciklovir
Ganciklovir
Chemická sloučenina
IUPAC 2-amino-1,9-dihydro-9-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxymethyl-6H-purin-6-on
Hrubý vzorec C9H13N5O4 _ _ _ _ _ _ _
Molární hmotnost 255,23 g/mol
CAS 82410-32-0
PubChem 3454
drogová banka APRD00263
Sloučenina
Klasifikace
ATX J05AB06 , S01AD09
Farmakokinetika
Biologicky dostupný 5 % (uvnitř)
Metabolismus guanylátkináza (CMV UL97 genový produkt)
Poločas rozpadu 2,5-5 hodin
Vylučování ledviny
Lékové formy
lyofilizát pro přípravu infuzního roztoku
Způsoby podávání
intravenózně , ústy, intravitreálně
Ostatní jména
Tsimeven
 Mediální soubory na Wikimedia Commons

Ganciklovir  je antivirotikum používané při léčbě a prevenci cytomegalovirové infekce (CMV). Vyvinutý kanadským vědcem Kelvinem K. Ogilviem . [1] Používá se jako sodná sůl ( Ganciclovir sodium ) pod obchodními názvy Cytovene a Cymevene ( Roche ). Ganciklovir pro oční praxi se také vyrábí pod obchodními známkami Vitrasert ( Bausch & Lomb ).

Lékařské aplikace

Ganciklovir je indikován pro [2] :

Používá se také pro akutní CMV kolitidu u HIV /AIDS a CMV pneumonitidu u imunokompromitovaných pacientů.

Existují případy jeho úspěšného použití při léčbě infekcí způsobených lidským herpesvirem 6 [3] .

Ganciklovir se ukázal jako účinná léčba epiteliální keratitidy způsobené virem herpes simplex [4] [5] .

Vedlejší účinky

Ze strany krvetvorných orgánů

Neutropenie a granulocytopenie ( bolest v krku , hypertermie , zimnice ), trombocytopenie (krvácení, krvácení); méně často - anémie (nadměrná únava nebo slabost), pancytopenie , splenomegalie .

Ze strany kardiovaskulárního systému

Arytmie , labilita krevního tlaku , hluboká žilní tromboflebitida , vazodilatace .

Ze strany nervového systému

Obsedantní stavy, "noční můry" sny, ataxie , kóma , zmatenost, nespavost , neuropatie , porucha myšlení, závratě , bolest hlavy , migréna , úzkost, labilita nálady, nervozita , parestézie , hyperkineze , psychóza , epileptické záchvaty .

Ze smyslových orgánů

Zhoršení zraku při injekci do sklivce - bakteriální endoftalmitida , mírné zjizvení spojivek , pocit cizího tělesa v oku, odchlípení sítnice u pacientů s AIDS s CMV retinitidou, injekce sklerálních cév nebo subkonjunktivální krvácení, bolest očí a uší, amblyopie , ztráta zraku zraku, konjunktivitida , perverze chuti, ztráta sluchu.

Z trávicího systému

říhání , ezofagitida , nevolnost , zvracení , sucho v ústech, ztráta chuti k jídlu , aftózní stomatitida , průjem , plynatost , gastralgie , fekální inkontinence , hepatitida ( žloutenka , zvýšená aktivita „jaterních“ transamináz a alkalické fosfatázy), krvácení z gastrointestinálního traktu, bolest v břiše, zánět slinivky břišní .

Ze strany pohybového aparátu

Myasthenie , myalgie , artralgie , ossalgie , křeče v lýtkových svalech , bolesti zad , třes .

Z urogenitálního systému

Hematurie , edém , zvýšené močení, infekce močových cest, porucha funkce ledvin ( hyperkreatininémie , zvýšená koncentrace močoviny ), snížené libido ; ve vysokých dávkách - nevratné potlačení spermatogeneze u mužů a fertility u žen.

alergické reakce

Svědění , makulopapulózní vyrážka , kopřivka , zimnice, eozinofilie , pyrexie .

Místní reakce

Bolest podél žíly, flebitida .

jiný

Přichycení infekcí, flegmóna , akné , bolest na hrudi, hypoglykémie , alopecie , hubnutí, dušnost , karcinogenita .

Farmakologické působení

Nukleosid (analogický guaninu ), chemickou strukturou podobný acykloviru . Má antivirovou aktivitu. Je účinný proti cytomegaloviru , viru Herpes simplex typu 1 a 2 , viru Epstein-Barrové , viru Varicella zoster a viru hepatitidy B. Pod vlivem virem kódované thymidinkinázy je ganciklovir rychle fosforylován na monofosfátovou formu a poté pod působením buněčných kináz se postupně mění na difosfát a trifosfát. Ganciklovir trifosfát působí jako substrát a inkorporuje se do DNA , kompetitivně inhibuje DNA polymerázu , což vede k potlačení syntézy DNA v důsledku inhibice prodlužování řetězce DNA. Inhibuje virovou DNA polymerázu aktivněji než buněčnou polymerázu. S poklesem koncentrace ganciklovirtrifosfátu se obnovuje prodlužování řetězce DNA. Účinek se rozvíjí po 7-10 dnech. Kritériem účinnosti, kromě zlepšení stavu pacienta, je snížení koncentrace CMV DNA alespoň 1000krát a více nebo její úplné vymizení z krve. Použití CMV retinitidy vede v 80-90% případů ke zlepšení nebo stabilizaci stavu (přestávají se objevovat nová ložiska, retinální vaskulitida , papilémy , hemoragie mizí, dřívější ložiska ztrácejí ostrost, jednostranným procesem druhé oko není zapojena). Účinnost při porážce CMV gastrointestinálního traktu ( ezofagitida , kolitida ) je 70-85%, při léčbě CMV pneumonie u HIV -infikovaných - 60-65%, po transplantaci kostní dřeně , ledvin , srdce  - 65-75 %.

Farmakokinetika

Po požití se pomalu a neúplně vstřebává. Biologická dostupnost po užití nalačno - 5%, během jídla - 6-9%. TCmax v plazmě při perorálním podání nalačno  - 1,8 hodiny při užívání s jídlem - 3 hodiny Cmax při perorálním podání 3 g / den - 1-1,2 μg / ml; s intravenózním podáním 5 mg / kg / den po dobu 1 hodiny Cmax - 8,3-9 μg / ml. Komunikace s plazmatickými proteiny - 1-2%, distribuční objem po intravenózním podání - 0,74 l / kg. Distribuováno ve všech tkáních těla. Prochází hematoencefalickou bariérou (obsah v mozkomíšním moku se podle různých zdrojů pohybuje od 7 do 67 %), placentou proniká do oční bulvy . Prakticky není metabolizován. Téměř 100 % se vylučuje v nezměněné podobě glomerulární filtrací a tubulární sekrecí . T1/2 závisí na způsobu podání a funkci ledvin. Při intravenózním podání T1 / 2 u dospělých - 2,5-3,6 hodiny (průměr 2,9 hodiny); s CC 20-50 ml / min - 9-30 hodin; T1 / 2 u novorozenců - 2,4 hodiny Po požití T1 / 2 - 3,1-5,5 hodiny; s CC 10-50 ml / min - 15,7-18,2 hod. T1 / 2 ze sklivce  - 13 hod. Po hemodialýze (do 4 hodin) klesá plazmatická koncentrace o 50 %.

Indikace

CMV infekce ( retinitida , kolitida , ezofagitida , pneumonie , polyradikulopatie atd.) u lidí s oslabeným imunitním systémem (léčba a prevence) - s AIDS , imunosupresivní terapie (včetně po transplantaci orgánů), chemoterapie zhoubných novotvarů .

Kontraindikace

Hypersenzitivita , vrozená nebo neonatální CMV infekce, závažná suprese krvetvorby kostní dřeně ( neutropenie  - méně než 500 / μl, trombocytopenie  - méně než 25 tisíc / μl), období laktace , věk dětí (do 12 let).

S opatrností

Myelodeprese (včetně na pozadí souběžného ozařování a / nebo chemoterapie), chronické selhání ledvin , stáří (nad 65 let - žádné údaje o účinnosti a bezpečnosti), těhotenství (jmenování je možné pouze pro "životně důležité" indikace).

Dávkovací režim

IV, 5 mg/kg konstantní rychlostí po dobu 1 hodiny každých 12 hodin (denní dávka - 10 mg/kg). Kurz je 14-21 dní. Dlouhodobá udržovací terapie: 6 mg/kg/den 5 dní v týdnu nebo 5 mg/kg/den denně. Podpůrná léčba se provádí u pacientů s rizikovými imunodeficity , zejména s možností recidivy CMV retinitidy. S progresí retinitidy může pacient opakovat kúru podle výše uvedeného úplného schématu (bez ohledu na udržovací terapii). Úvod do sklivce - 200 mcg 2x týdně po dobu 3 týdnů. Dávky pro pacienty s renální insuficiencí: při koncentraci kreatininu 125-225 µmol/l - 2,5 mg/kg každých 12 hodin; 225-398 umol/l - 2,5 mg/kg po 24 hodinách; více než 398 µmol / l - 1,25 mg / kg po 24 hodinách Úvod do sklivce - 200 µg jednou týdně. Pravidla pro přípravu a podávání infuzního roztoku: potřebná dávka léčiva se odebere z lahvičky a přidá se do 100 ml základního infuzního roztoku ( 0,9% roztok NaCl , 5% roztok dextrózy , Ringerův roztok , Ringer-laktát ) . Vstupte na 1 hodinu do velkých žil , nedoporučujeme používat roztok s koncentrací vyšší než 10 mg/ml. Uvnitř během jídla: pro pacienty s CMV retinitidou, stabilizované na pozadí indukční terapie, je doporučená udržovací dávka 1 g 3krát denně nebo 0,5 g 6krát denně (během bdělosti). Pro prevenci CMV infekce se předepisuje 1 g 3krát denně. Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou předepisováni v závislosti na hodnotách CC: s CC nejméně 70 ml / min - 3 g / den; 50-69 ml / min - 1,5 g / den; 25-49 ml / min - 1 g / den; 10-24 ml / min - 0,5 g / den; méně než 10 ml / min - 0,5 g 3krát týdně. Ukazatele koncentrace kreatininu nebo CC se stanovují každé 2 týdny.

Předávkovat

Příznaky: reverzibilní neutropenie . Léčba: hemodialýza, faktory stimulující kolonie.

Interakce

Léky, které blokují tubulární sekreci, snižují clearance gancikloviru a zvyšují jeho T1/2. Dapson , pentamidin , fluorocytosin , vinkristin , vinblastin , adriamycin , amfotericin B , cyklosporin , trimethoprim a jeho kombinace se sulfonamidy zvyšují toxicitu. Zidovudin zvyšuje riziko rozvoje neutropenie, kombinace imipenemu a cilastatinu  – generalizované záchvaty. Zvyšuje riziko toxických účinků didanosinu . Nefrotoxické léky zvyšují riziko poškození funkce ledvin. Radiační terapie zvyšuje závažnost myelodepresivního účinku.

Speciální pokyny

Před zahájením terapie je nutné získat laboratorní potvrzení diagnózy CMV infekce. Neutropenie se obvykle rozvíjí 1-2 týdny po zahájení léčby (před zavedením celkové dávky 200 mg / kg). Počet neutrofilů se normalizuje obvykle během 2-5 dnů po vysazení nebo snížení dávky. Pacienti s počtem krevních destiček pod 100 000/mcL nebo pacienti s iatrogenní imunosupresí jsou ohroženi rozvojem trombocytopenie. Pacienti s těžkou neutropenií (počet neutrofilů nižší než 500 / μl) a / nebo trombocytopenií (počet krevních destiček nižší než 25 tisíc / μl) musí léčbu ukončit, dokud se neobjeví známky normalizace krvetvorby. Monitorování obrazu periferní krve by mělo být prováděno každé 2 týdny; u pacientů, u kterých se v minulosti vyskytla leukopenie během léčby ganciklovirem nebo jinými nukleosidovými analogy nebo kteří měli na začátku léčby méně než 1 000 neutrofilů/μl, alespoň 1krát týdně. Oftalmologické vyšetření by mělo být prováděno jednou týdně na začátku léčby a každé 4 týdny během udržovací léčby; frekvence studie se může lišit v závislosti na prevalenci onemocnění, aktivitě procesu a blízkosti léze k makule a hlavici zrakového nervu . Intravenózní kapání by mělo být doprovázeno přiměřeným zatížením vodou (clearance závisí na intenzitě diurézy ). Rychlé intravenózní podání léku tryskem se nedoporučuje, protože je možné zvýšení toxicity. Vzhledem k vysoké toxicitě a mutagenní aktivitě mužů a žen v reprodukčním věku během terapie je nutné používat účinné metody antikoncepce . Mužům se také doporučuje používat bariérové ​​metody antikoncepce po dobu 90 dnů po ukončení léčby. Neutropenické a trombocytopenické účinky mohou vést ke zvýšení frekvence mikrobiálních infekcí dutiny ústní, krvácení dásní , zpomalení procesu regenerace, proto se během léčby doporučuje věnovat náležitou pozornost ústní hygieně. Infuzní roztok obsahující ganciklovir by měl být použit do 24 hodin po naředění, infuzní roztok by měl být uchováván v chladničce . Při práci s lékem se vyhněte tomu, aby se lék dostal na kůži a sliznice.

Poznámky

  1. ↑ Ogilvie KK. Životopis - Kelvin K. Ogilvie [webová stránka]. Wolfville (NS): Univerzita Acadia; c2003. [aktualizováno 17. září 2003; citováno 28. května 2006]. Dostupné z: http://ace.acadiau.ca/science/chem/faculty/kko/Biography.html Archivováno 11. ledna 2008 na Wayback Machine
  2. ↑ Rossi S, redaktor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. ISBN 0-9757919-2-3
  3. ↑ Nakano (2009). „Detekce a identifikace mutací genu U69 kódovaných lidským herpesvirem 6 odolným vůči gancikloviru pomocí denaturační vysokoúčinné kapalinové chromatografie“.
  4. ↑ Wilhelmus KR (leden 2015). „Antivirová léčba a další terapeutické intervence pro epiteliální keratitidu viru herpes simplex“ . Cochranova databáze systematických recenzí . 1 : CD002898. DOI : 10.1002/14651858.CD002898.pub5 . PMC  4443501 . PMID  25879115 .
  5. ↑ Antivirová léčba a další terapeutické intervence u epiteliální keratitidy způsobené virem herpes simplex. . Cochranova knihovna .

Odkazy

Antivirová léčba a další terapeutické intervence u epiteliální keratitidy způsobené virem herpes simplex. / Cochrane