Fosfasid

Stabilní verze byla zkontrolována 8. září 2022 . Existují neověřené změny v šablonách nebo .
Fosfasid
Chemická sloučenina
IUPAC

3'-azido-3'-deoxythymidin-5'-

fosfonát sodný; 3'-azido-3'-deoxythymidin-5'-fosfonát sodný
Hrubý vzorec C10H13N5O6P Na _ _ _ _ _ _ _ _
Molární hmotnost 353,21
CAS 124930-59-2
PubChem 6334639
Sloučenina
Klasifikace
Pharmacol. Skupina Prostředky pro léčbu infekce HIV
ATX J05AX
MKN-10 B 20 , B 21 , B 22 , B 23 , B 24
Farmakokinetika
Biologicky dostupný 83,7 %
Poločas rozpadu 3-4 h
Vylučování ledviny
Lékové formy
Tablety
Způsoby podávání
ústní
Ostatní jména
Nikavir® _
 Mediální soubory na Wikimedia Commons

Fosfasid (FAZT) , lat. - Fosfazid (PhAZT) - nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI), antivirotikum používané jako součást kombinované antiretrovirové terapie, účinné proti HIV a hepatitidě B.

Historie

Fosfazid (obchodní název monoléku je Nikavir ® ) je originální ruský lék proti HIV, který prošel celým rozsahem preklinických a klinických studií a byl registrován v Ruské federaci v roce 1999 [1] . Během užívání se lék etabloval jako účinný antivirový dobře tolerovaný prostředek. Droga byla oceněna Státní cenou Ruské federace v oblasti vědy a techniky za rok 2000 .

Výzkum drog

V letech 1997–1999 byly provedeny předregistrační zkoušky fosfazidu. jako multicentrická klinická studie, koordinovaná Federálním vědeckým a metodickým centrem pro prevenci a kontrolu AIDS. Republikánská klinická infekční nemocnice (Leningradská oblast), regionální centra pro prevenci a kontrolu AIDS a infekčních nemocí Tver, Nižnij Novgorod a Ťumeň se účastnila studie jako místní centra.

  • V první fázi studie byl jako monoterapie použit fosfazid. Studie zahrnovala 103 pacientů (75 mužů a 28 žen, průměrný věk 26 let). V souladu s ruskou klinickou klasifikací infekce HIV (Pokrovsky V.I., 1989) byla stadia 2B nebo 2C diagnostikována u 69,9 % pacientů, ZA u 23,3 %, ST a 3C u 6,8 %. Délka léčebného cyklu byla 12 týdnů. Pacienti dostávali od 0,4 do 1,2 g fosfazidu denně. Účinnost léčby byla hodnocena podle klinických kritérií - progrese onemocnění nebo jeho absence; imunologické - změna počtu CD4-lymfocytů v 1 μl krve; virologické - změna hladiny HIV RNA v 1 ml plazmy. Během terapie žádný z pacientů nevykazoval progresi HIV infekce. Ve všech případech bylo během léčby zaznamenáno zvýšení počtu krevních destiček a vymizení známek toxicity. V průběhu studie nedošlo k významným změnám parametrů biochemického krevního testu. Studie prokázala dobrou účinnost a snášenlivost monoterapie fosfazidem a umožnila doporučit lékový režim 0,4 g 2krát denně.
  • V další fázi studie byla studována možnost nahrazení zidovudinu fosfazidem, vzhledem k rozvoji nežádoucích účinků 2–4 stupňů toxicity. U žádného pacienta nebyly pozorovány závažné nežádoucí účinky při užívání fosfazidu a v žádném případě nebyla léčba přerušena. Navíc 36–48 týdnů po nahrazení zidovudinu fosfazidem bylo zjištěno zvýšení počtu CD4 lymfocytů o 70–100 buněk/µl.
Klinické aplikace

V roce 1999 bylo v Ruské federaci schváleno klinické použití fosfazidu pro chemoterapii pacientů s infekcí HIV.

  • Zařazení fosfazidu do HAART režimů umožnilo zhodnotit účinnost a bezpečnost léku jako součásti kombinované antiretrovirové terapie. První studie fosfazidového režimu, prováděná podle doporučení správné klinické praxe (GCP), byla studie kombinace tří inhibitorů reverzní transkriptázy HIV. Cílem studie bylo zhodnotit bezpečnost a účinnost kombinovaného léčebného režimu sestávajícího ze dvou nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (fosfazid a didanosin) a nenukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy (nevirapinu) u pacientů s infekcí HIV, kteří dříve neužívali antiretrovirová terapie. Snášenlivost kombinované antiretrovirové terapie zahrnující fosfazid, didanosin a nevirapin byla uspokojivá.
  • V letech 2001–2002 Výzkumníci z Federálního vědeckého a metodologického a moskevského regionálního centra pro prevenci a kontrolu AIDS provedli studii k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti HAART, která zahrnovala dva nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (fosfazid a didanosin) a zesílený inhibitor proteázy (sachinavir + ritonavir), u pacientů infikovaných HIV, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirovou léčbou. Kombinovaná terapie s fosfazidem byla bezpečná. Většina nežádoucích účinků byla z gastrointestinálního traktu, byla mírná a přechodná.
  • V letech 2008–2009 Na základě Permského regionálního centra pro prevenci a kontrolu AIDS a infekčních nemocí byla studována klinická účinnost HAART s použitím fosfazidů. Hodnocení účinnosti HAART režimů bylo hodnoceno jak imunologickými parametry - počtem CD4 buněk v 1 μl krve, tak i poklesem hladiny virové zátěže před jmenováním terapie a po 4, 12, 24, 36 a 48 týdnů od jeho zahájení. Všichni pacienti byli pod dohledem lékařů. Hodnocení úspěšnosti HAART bylo určováno klinickými, imunologickými a virologickými kritérii Výsledky získané ve schématech zahrnujících fosfazid ukázaly vyšší účinnost u anémie, hepatitidy, jaterní cirhózy, tuberkulózy a také v případech, kdy je nutná rychlá virologická odpověď.
  • O bezpečnosti fosfazidu svědčí výsledky získané pracovníky Výzkumného ústavu virologického. DI. Ivanovského, když studoval účinek tohoto léku u pacientů s akutní virovou hepatitidou B. Terapie fosfazidem u pacientů s akutní hepatitidou B poskytla příznivý klinický průběh onemocnění a byla doprovázena významným zkrácením trvání ikterického období, a výrazně rychlejší pokles aktivity sérových enzymů (AcAt, AlAt, alkalická fosfatáza, GGTP) a dřívější eliminace sérových markerů akutní hepatitidy B (HBeAg, HBsAg, HBV DNA).
  • Jednou z významných výhod fosfazidu je bezpečnost jeho použití u pacientů s onemocněním jater virové etiologie, protože většina pacientů infikovaných HIV trpí také chronickou hepatitidou B nebo C. Na základě Krasnojarského regionálního centra prevence a Control of AIDS, byla provedena studie účinnosti a bezpečnosti HAART režimů včetně fosfazidu. Na stejném místě byla později hodnocena frekvence hematologických poruch a možnost získání rychlé a časné virologické odpovědi (RVO, resp. PVR) na léčbu chronické virové hepatitidy C u pacientů s infekcí HIV, kteří dostávají antiretrovirovou terapii (ARVT) byl ukázán. Provedené klinické studie rozšířily záběr fosfazidu a v současnosti je indikován k léčbě virové hepatitidy B u pacientů s mírnou a středně těžkou (ikterickou) formou.
  • Na základě Petrohradského centra pro prevenci a kontrolu AIDS a infekčních nemocí a specializovaného oddělení pro léčbu tuberkulózy u HIV infikovaných pacientů Městské tuberkulózní nemocnice č. 2 St. výsledky použití fosfazidu u pacientů s infekcí HIV a tuberkulózou.

Obecné informace

Léčivá látka fosfazid patří do skupiny inhibitorů reverzní transkriptázy (revertázy) retrovirů a je modifikovaným analogem přirozeného thymidinnukleosidu. Kompetitivní inhibiční aktivita azidothymidintrifosfátu proti HIV reverzní transkriptáze je přibližně 100krát vyšší než u DNA polymerázy lidských buněk, takže fosfazid neovlivňuje normální metabolismus lidského těla. Nízká toxicita a dobrá snášenlivost fosfazidu umožňuje jeho použití v různých režimech HAART [2] , při léčbě infekce HIV [3] [4] , v kombinaci s léčbou chronické virové hepatitidy C [5] a tuberkulózy [6] , k prevenci přenosu infekce HIV z matky na dítě [7]

Lék fosfazid - Nikavir ® (tablety 200 mg a 400 mg) je zařazen na seznam životně důležitých a nezbytných léků, schválený nařízením vlády Ruské federace ze dne 07.12.2011 č. 2199-r.

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Fosfasid, který pronikl do infikované buňky, je dvakrát fosforylován na aktivní metabolit, azidothymidintrifosfát, který je místo thymidintrifosfátu vložen do provirového řetězce DNA syntetizovaného reverzací, což vede k inhibici reverzace, ukončení řetězce DNA a zastavení reprodukce virové částice.terapeutický účinek je založen na tomto mechanismu.lék na snížení koncentrace HIV v krvi pacienta.

Inhibuje také replikaci některých dalších savčích virů, jako je virus hepatitidy B.

Farmakokinetika

Fosfasid se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu. Doba úplného vstřebání je 3-3,5 hodiny; poločas rozpadu z těla - 3-4 hodiny; maximální koncentrace fosfazidu v krevní plazmě - 19-22 mcg / ml je dosaženo po 4-5 hodinách.

Biologická dostupnost pro perorální podání je 20 %. Relativní biologická dostupnost fosfazidu je 83,7 %. Fosfasid proniká hematoencefalickou bariérou a nachází se v mozkomíšním moku v koncentraci 15-64 % původní dávky. Účinná látka dobře proniká placentou, v důsledku čehož je její koncentrace v krvi pupeční šňůry srovnatelná s koncentrací v krvi matky. Metabolismus fosfazidu probíhá v játrech za tvorby glukuronidu, který se vylučuje z těla ledvinami močí.

Aplikace

Indikace pro použití

Léčba infekce HIV u dospělých v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky.

Nouzová prevence infekce HIV v případě rizika infekce injekcemi, řezy, kontaktem se sliznicemi a poškozením kůže. Léčba akutní hepatitidy B v mírné a středně těžké formě (ikterické období).

Kontraindikace

Hypersenzitivita na fosfazid nebo na kteroukoli pomocnou látku léčiva. Děti do 3 let (dle indikace - léčba HIV infekce v kombinaci s jinými ARV léky), děti do 18 let (dle jiné indikace).

S opatrností

Těžká nauzea, zvracení, anémie (koncentrace hemoglobinu pod 50 g/l), zvýšená aktivita transamináz (více než 5násobek horní hranice normy), hyperkreatininémie, neuropenie, trombocytopenie.

Použití během těhotenství a během kojení

HIV infikovaným těhotným ženám se nedoporučuje užívat lék před 14. týdnem těhotenství; v případě potřeby použití léku během laktace, je nutné vyřešit otázku ukončení kojení.

Způsob podání a dávky

Užívejte perorálně. Denní dávka pro infekci HIV je 800-1200 mg ve 2 nebo 3 dávkách. Doporučuje se užívat lék před jídlem a vypít sklenici vody. Lék je předepsán na dlouhou, téměř neomezenou dobu. V případě potřeby lze kurz přerušit, ale jeho trvání by mělo být nejméně 12 týdnů s přestávkou mezi kurzy - ne více než 12 týdnů.

K prevenci infekce virem lidské imunodeficience se doporučuje začít s užíváním 400 mg 3x denně po dobu 4 týdnů co nejdříve, nejpozději však 72 hodin po případné infekci.

Při akutní hepatitidě je lék předepsán 400 mg 2krát denně po dobu 20 dnů.

Vedlejší účinek

V prvních dnech užívání léku - nevolnost, bolest hlavy, těžkost v epigastriu, průjem. Na straně hematopoetických orgánů: anémie, granulocytopenie.

Interakce s jinými drogami

Kombinované použití fosfazidu se zidovudinem, stavudinem, vede k vzájemnému snížení aktivity proti HIV.

Kombinované užívání s interferonem alfa, didanosinem, lamivudinem, foscarnetem vede k vzájemnému zvýšení aktivity proti HIV.

Kombinované použití s ​​doxorubicinem, interferonem alfa, amfotericinem-B, co-trimoxazolem, vinblastinem, vinkristinem, ganciklovinormem, dapsonem, sulfadiazinem a dalšími sulfonamidy může vést ke vzájemnému zvýšení myelotoxicity, proto je nutné další sledování koncentrace hemoglobinu a granulocytů.

Speciální pokyny

S projevem některých nežádoucích účinků v raných fázích podávání by neměl být zrušen, doporučuje se pokračovat v léčbě pod dohledem lékaře.

Porušení režimu léčby drogami může vést k rozvoji rezistence retrovirů na ni, což povede ke snížení účinnosti terapie a nutnosti nahradit lék.

Terapie tímto lékem nesnižuje riziko přenosu HIV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krevní transfuzí.

Toxicita fosfátů

Fosfasid je málo toxická látka. Jeho toxicita je 5-6krát nižší než toxicita zidovudinu . Při posuzování snášenlivosti léku je třeba vzít v úvahu, že tyto nežádoucí účinky a další příznaky a syndromy mohou být projevy nejen terapie, ale i samotné HIV infekce a doprovodných onemocnění.

Formulář uvolnění

Tablety 200 mg a 400 mg.

Farmaceutické přípravky z fosfazidů

Typ Jméno výrobku Výrobce
Monopreparace Nikavir ® [8] AZT Pharma K.B.

Viz také


Poznámky

  1. ↑ Fosfazid je domácí lék k léčbě infekce HIV. Druhé narození _ _ _
  2. ↑ Studie použití fosfazidu v alternativních režimech ART u pacientů s infekcí HIV ( HIV infekce a imunosuprese - 2013 - č. 4 - S.57-62) Archivní kopie z 8. srpna 2014 na Wayback Machine
  3. ↑ Retrospektivní analýza použití domácího léku fosfazid u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí ( HIV infekce a imunosuprese - 2012 - č. 4 - S.57-62) Archivováno 8. srpna 2014 na Wayback Machine
  4. ↑ Použití fosfazidu u pacientů s pokročilou infekcí HIV
  5. ↑ Použití léčiva fosfazid v režimech ARVT u pacientů s infekcí HIV a chronickou hepatitidou C, kteří byli léčeni CHC ( infekce HIV a imunosuprese - 2012 - č. 2 - str. 64-73) Archivní kopie z 8. srpna 2014 na Wayback Machine
  6. ↑ Výsledky použití fosfazidu (Nikavira ® ) u pacientů s infekcí HIV a tuberkulózou ( HIV infekce a imunosuprese - 2010 - č. 2 - str. 75-80) Archivní kopie z 8. srpna 2014 na Wayback Machine
  7. ↑ Výsledky retrospektivní studie použití fosfazidu a azidothymidinu k prevenci přenosu infekce HIV z matky na dítě ( HIV infekce a imunosuprese - 2013 - č. 1 - S. 90-97) Archivní kopie z 8. srpna, 2014 na Wayback Machine
  8. ↑ Nikavir ® , 200 mg a 400 mg tablety ( Státní registr léčiv) Archivní kopie ze 4. března 2016 na Wayback Machine