| baloxavir marboxil | |
|---|---|
| baloxavir marboxil | |
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | ({(12aR ) -12-[( 11S )-7,8-difluor-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl]-6,8-dioxo-3,4,6, 8,12,12a-hexahydro- lH- [l,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,l-f][l,2,4]triazin-7-yl}oxy)methylmethylkarbonát |
| Hrubý vzorec | C27H23F2N3O7S _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 1985606-14-1 |
| PubChem | 124081896 |
| drogová banka | 13997 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| Pharmacol. Skupina | antivirová činidla |
| ATX | J05AX25 |
| Lékové formy | |
| tablety | |
| Způsoby podávání | |
| orálně | |
| Ostatní jména | |
| Xofluza | |
Baloxavir marboxil ( anglicky baloxavir marboxil , S-033188 ) je antivirotikum pro léčbu a prevenci chřipky , inhibitor enzymu, který syntetizuje messengerovou RNA viru [1] . Je první v této třídě léků [2] . Užívá se jednorázově perorálně, u dospělých při léčbě chřipky, zastavuje uvolňování viru za 1 den, zmírňuje příznaky chřipky po 2 dnech. [3] .
Baloxavir marboxil byl vyvinut jako proléčivo a jeho metabolismus uvolňuje účinnou látku, kyselinu baloxavirovou (BXA). BXA pak působí jako enzymový inhibitor ovlivňující endonukleázovou aktivitu viru chřipky závislou na čepičce, která se používá při „zachycení čepičky“ polymerázového komplexu viru, který je důležitý pro jeho životní cyklus [ 4 ] .
Díky svému specifickému účinku na chřipkový virus má příznivý bezpečnostní profil – v klinických studiích byly nežádoucí účinky při užívání baloxaviru kvantitativně méně časté než ve skupině s placebem. [5] .
Baloxavir (Baloxavir marboxil) byl vyvinut japonskou společností Shionogi & Co. ( Eng. Shionogi & Co. ). Vyrábí ho švýcarská farmaceutická společnost Roche , která v roce 2016 uzavřela licenční smlouvu se společností Sionogi and Co. Vývojář jej staví jako spolehlivý nástroj proti chřipkovým virům typu A a B [1] .
Lék se vyrábí pod obchodním názvem Xofluza. V Japonsku je schválen pro léčbu chřipky od února 2018 [6] [1] , v USA od října 2018 [2] .
V září 2020 byla Xofluza registrována v Rusku pro léčbu chřipky u pacientů ve věku 12 let. [6] .
Baloxavir marboxil byl schválen k prodeji v Japonsku v únoru 2018 [7] . V říjnu 2018 jej FDA schválil pro léčbu akutní nekomplikované chřipky u lidí ve věku dvanácti let a starších, kteří měli příznaky méně než 48 hodin [8] [9] . Žádost FDA o baloxavir marboxil byla v USA upřednostněna a schválení pro Xofluza bylo uděleno společnosti Shionogi & Co., Ltd. v říjnu 2018 [8] [9] . FDA zejména schválila použití baloxaviru marboxilu u lidí s vysokým rizikem komplikací souvisejících s chřipkou [10] . V říjnu 2019 FDA schválila aktualizovanou indikaci pro léčbu akutní nekomplikované chřipky u lidí ve věku dvanácti let a starších, kteří jsou ohroženi chřipkovými komplikacemi [11] . V listopadu 2020 schválil FDA aktualizovanou indikaci, která zahrnuje postexpoziční profylaxi chřipky (chřipky) pro osoby ve věku dvanáct let a starší po expozici osobě, která má chřipku [5] .
Baloxavir marboxil byl schválen pro lékařské použití v Austrálii v únoru 2020.
Baloxavir marboxil je lék proti chřipce, antivirotikum [12] [13] pro lidi ve věku dvanáct let a starší [12] , kteří mají příznaky této infekce ne déle než 48 hodin [12] [14] . V září 2020 byla Xofluza registrována v Rusku pro léčbu chřipky u pacientů ve věku 12 let, včetně těch, u kterých existuje riziko rozvoje chřipkových komplikací Archivováno 28. ledna 2021 na Wayback Machine .
V říjnu 2019 FDA schválila aktualizovanou indikaci pro léčbu akutní nekomplikované chřipky u lidí ve věku dvanácti let a starších, kteří jsou ohroženi chřipkovými komplikacemi [11] .
V listopadu 2020 schválil FDA aktualizovanou indikaci, která zahrnuje postexpoziční profylaxi chřipky (chřipky) pro osoby ve věku dvanáct let a starší po expozici osobě, která má chřipku [5] .
Baloxavir markboxil je dostupný ve formě tablet, 20 mg a 40 mg, v balení po 2 tabletách, které se užívají perorálně jednorázově v závislosti na tělesné hmotnosti. [2]
Jednou, během prvních 48 hodin po nástupu příznaků chřipky [15] .
U 2,2 % příjemců baloxaviru ve studii fáze II a přibližně u 10 % příjemců baloxaviru ve studii fáze III se infekční kmen chřipky stal rezistentním vůči léku v důsledku polymerázových proteinových variant vykazujících substituce isoleucinem-38, zejména I38T, Mutace I38M nebo I38F [16] . Vznik rezistentních kmenů je typickým jevem pro přímá antivirotika a je neustále sledován. [17]
Baloxavir marboxil by se neměl užívat při přecitlivělosti na složky léku, s laxativy nebo antacidy obsahujícími polyvalentní kationty, stejně jako s doplňky stravy obsahujícími železo, zinek, selen, vápník, hořčík; s intolerancí laktózy, nedostatkem laktázy, malabsorpcí glukózy-galaktózy; děti do 12 let. [3]
Mezi běžné vedlejší účinky po užití jedné dávky baloxavir marboxil patří průjem, bronchitida, nachlazení, bolest hlavy a nevolnost [13] [14] [8] . Díky svému specifickému účinku na chřipkový virus má příznivý bezpečnostní profil – v klinických studiích byly nežádoucí účinky při užívání baloxaviru kvantitativně méně časté než ve skupině s placebem. [3]
Užívání baloxavir marboxilu bylo doprovázeno takovými nežádoucími účinky jako: průjem 3 %, bronchitida 3 %, nauzea 2 %, sinusitida 2 % a bolest hlavy 1 %. Frekvence těchto nežádoucích účinků ve skupině s placebem byla 4 %, 4 %, 3 %, 3 % a 1 %. [čtyři]
Baloxavir marboxil je proléčivo – látka, která se v těle přeměňuje na baloxavir – inhibitor endonukleázy závislé na čepičce , což je enzym specifický pro chřipkový virus v jeho RNA polymerázovém komplexu potřebném pro virovou transkripci . Na rozdíl od inhibitorů neuraminidázy ( oseltamivir , zanamivir , peramivir a laninamivir ), které zabraňují oddělení nových virionů z povrchu infikovaných buněk, čímž omezují šíření infekce v těle, baloxavir inhibuje replikaci viru chřipky . Molekula inhibuje iniciaci syntézy mRNA , první fázi proliferace viru po vstupu do buňky, v důsledku čehož je nemožné vytvořit proteiny nezbytné pro tvorbu virové částice [18] .
Baloxavir marboxyl je substituovaný pyridonový derivát z polycyklické rodiny, o kterém bylo hlášeno, že je chemicky syntetizován několika způsoby jeho objevitelem Shionogi and Co. z Japonska (ale i jiných); Zprávy Shionogi se v letech 2016 až 2019 několikrát objevily v japonské patentové literatuře a poskytly vhled do možných metod průmyslové syntézy, které lze použít [19] [20] [21] [22] [23] [24] .
Baloxavir marboxyl (BXM) je proléčivo, jehož účinná látka, kyselina baloxavirová (BXA), se rychle uvolňuje in vivo, protože hydrolýza BXM je katalyzována arylacetamid deacetylázami v krevních buňkách, játrech a lumen tenkého střeva [25] [26 ] ] [27] . Čísla sloučenin pro BXM a BXA použitá v publikacích Shionogi a dalších v době objevu a vývoje (před jménem USAN) byla S-033188 a S-033447 [28] .
Ministerstvo zdravotnictví, práce a sociálních věcí Japonska (JMHLW) a Food and Drug Administration (FDA) schválily baloxavir marboxil na základě důkazů o jeho účinnosti a bezpečnosti ve dvou klinických studiích u dospělých a dětí starších 12 let s chřipkou (CAPSTONE -1 a CAPSTONE-2). [3] [29]
CAPSTONE-1 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost baloxaviru při léčbě chřipky u dospělých a dospívajících bez rizikových faktorů, CAPSTONE-1 byla provedena ve Spojených státech a Japonsku s celkem 1 064 pacientů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba od zahájení léčby během studie do doby všech 7 příznaků chřipky (kašel, bolest v krku, bolest hlavy, ucpaný nos, horečka nebo zimnice, bolest svalů nebo kloubů a slabost) byly pacientem hodnoceny jako nepřítomné nebo nevýznamné po dobu alespoň 21,5 hodiny. Výsledkem studie bylo, že baloxavir zmírnil systémové a respirační příznaky v průměru za 54 hodin, což bylo o 33 % rychleji než placebo (p<0,001). Medián doby do zastavení vylučování viru byl 24 hodin u pacientů léčených baloxavirem ve srovnání se 72 hodinami ve skupině s oseltamivirem (p < 0,001) a 96 hodinami ve skupině s placebem (p < 0,001). [3]
CAPSTONE-2 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III prováděná za účelem vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti baloxaviru oproti placebu nebo oseltamiviru při léčbě chřipky u pacientů s vysokým rizikem rozvoje chřipkových komplikací. Studie zahrnovala 1 16 3 pacientů. Při léčbě baloxavirem byla doba do zmírnění příznaků 73 hodin u pacientů s rizikem komplikací chřipky, o 28 % rychlejší než u placeba. Baloxavir zkrátil vylučování viru z těla na 48 hodin ve srovnání s 96 hodinami ve skupině s placebem a oseltamivirem (p<0,0001). V důsledku léčby baloxavirem se chřipkové komplikace vyskytly u 2,8 % pacientů ve srovnání s 10,4 % ve skupině s placebem (p<0,0001). [29]
Na základě výsledků studií baloxaviru u pacientů s chřipkou bez rizikových faktorů byla publikována metaanalýza zahrnující 22 studií v porovnání s inhibitory neuraminidázy (oseltamivir, zanamivir, peramivir, laninamivir). Bylo zjištěno, že baloxavir je účinnější při kontrole virové zátěže (doba do zastavení vylučování viru a změna virového titru po 24 hodinách ve srovnání s výchozí hodnotou) ve srovnání s jinými antivirotiky. Bezpečnostní profil baloxaviru je srovnatelný s profilem inhibitorů neuraminidázy. [třicet]
Bezpečnost a účinnost baloxavir marboxilu pro domácí profylaxi po expozici chřipce je podpořena jednou randomizovanou, dvojitou, placebem kontrolovanou studií, ve které se zúčastnilo 750 lidí všech věkových kategorií, včetně dětí do 12 let, kteří byli v kontaktu s osobou chřipku v jejich rodině, dostali jednu dávku baloxaviru nebo placebo [5] . Ze 750 lidí užívalo 374 baloxavir a 375 placebo. [5] . Primárním cílovým parametrem studie byl podíl nemocných v kontaktu s domácnostmi s potvrzenou diagnózou chřipky od 1. do 10. dne [5] . Z těch, kteří dostávali baloxavir marboxil, se chřipka vyvinula pouze u 1 % ve srovnání s 13 % ve skupině s placebem. [5] .
V říjnu 2018 FDA oznámila schválení přípravku Xofluza pro použití proti chřipce a uvedla, že bezpečnost a účinnost léku byla prokázána ve dvou randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u 1832 pacientů, kterým byl předepsán buď baloxavir marboxil, placebo nebo jiná antivirová léčba. chřipka.do 48 hodin od nástupu příznaků chřipky. V obou studiích došlo u pacientů léčených přípravkem Xofluza ke zkrácení doby do nástupu příznaků ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Ve druhé studii nebyl žádný rozdíl v načasování příznaků mezi pacienty, kteří dostávali přípravek Xofluza, a těmi, kteří dostávali jinou léčbu chřipky. [31]
Ačkoli je studován na COVID-19 , od 8. dubna 2020 nejsou zveřejněny žádné důkazy o jeho použití [32] [33] .
| Antivirotika pro systémové použití - ATC- J05 | ||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Podle klasifikace ATC | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Další neklasifikované drogy | ||||||||||||||||||||||||||