Endogenní plynný oxid dusnatý (II) hraje v biologických organismech mnoho různých rolí .
Enzym syntáza oxidu dusnatého ( NOS ) syntetizuje metastabilní volný radikál oxid dusnatý (II) ( NO ). Existují tři izoformy tohoto enzymového proteinu - endoteliální forma (eNOS nebo NOS-3), neuronální forma (nNOS nebo NOS-1) a indukovatelná forma (iNOS nebo NOS-2). Každý z nich plní své fyziologické funkce. Neuronální izoforma (NOS-1, nNOS) a endoteliální izoforma (NOS-3, eNOS) jsou závislé na vápníku a jsou schopny tvořit relativně malá množství oxidu dusnatého jako signální molekulu ( přenašeč plynu ).
Indukovatelná izoforma syntázy oxidu dusnatého (iNOS nebo NOS-2) je nezávislá na vápníku a je schopná produkovat velká množství oxidu dusnatého, který může vykazovat cytotoxickou, baktericidní, antifungální a antiprotozoální aktivitu.
Syntáza oxidu dusnatého oxiduje guanidinovou skupinu L-argininu v procesu, který plýtvá pěti elektrony a produkuje oxid dusnatý (II) a ekvimolární množství L-citrulinu. Tento proces zahrnuje oxidaci NADP-H + a redukci molekulárního kyslíku. K této přeměně dochází v katalytickém místě enzymu umístěném v blízkosti specifického vazebného místa L-argininu. [jeden]
Oxid dusnatý (II) je nejdůležitějším regulátorem a mediátorem mnoha procesů v nervovém , imunitním a kardiovaskulárním systému. K jím regulovaným procesům patří zejména uvolnění hladkého svalstva stěn cév, což vede k vazodilataci a zvýšení průtoku krve. [2]
Oxid dusnatý (II) je také důležitým neurotransmiterem a jeho působení je spojováno s neuronální aktivací as různými fyziologickými funkcemi, jako je vyhýbavé učení. Oxid dusnatý (II) také částečně zprostředkovává cytotoxicitu makrofágů proti mikroorganismům a maligním buňkám . Kromě zprostředkování normálních fyziologických funkcí oxidem dusnatým hrají poruchy metabolismu oxidu dusnatého (II) roli v patogenezi takových různých patologických stavů, jako je sepse a septický šok, arteriální hypertenze , ischemická choroba srdeční , mrtvice , srdeční selhání , diabetes mellitus , neurodegenerativní onemocnění. [3]
Svou roli hrají také exogenní zdroje oxidu dusnatého (II), a to jak ve formě oxidu dusnatého (II), běžně obsaženého v atmosféře v malých množstvích, tak ve formě donorů oxidu dusnatého z potravy a jeho prekurzory (dusičnany a dusitany). důležitou roli v jeho normálním metabolismu. Význam mají i v klinické praxi, zejména při onemocněních, při kterých tělo není schopno syntetizovat dostatečné množství endogenního oxidu dusnatého k uspokojení fyziologických potřeb pro adekvátní vazodilataci (například u ischemické choroby srdeční, srdečního selhání, plicní hypertenze, hypertenze, diabetes diabetes, vaskulární ateroskleróza, erektilní dysfunkce). Vědci proto neustále zkoumají různé metody, jak efektivněji dopravit oxid dusnatý (II) do orgánů trpících jeho nedostatkem a nedostatečnou vazodilatací, jako jsou noví dárci a prekurzory NO (zejména nové varianty dusičnanů a dusitanů), NO- uvolňovací zařízení, zlepšenou biologickou dostupnost, vstřebatelnost a další farmakologické vlastnosti lékových forem již existujících donorů a prekurzorů NO. [4] Je důležité si uvědomit, že některé endogenní a exogenní sloučeniny, kromě L-argininu, který je prekurzorem NO v „normální“ biosyntetické dráze, mohou sloužit jako donory nebo prekurzory NO, nebo dokonce přímo způsobit NO. -jako fyziologické reakce v těle. Důležitými příklady takových sloučenin jsou S-nitrosothioly, některé organické a anorganické dusičnany a dusitany, nitrosylované komplexy přechodných kovů, zejména dinitrosylželezné komplexy, a za hypoxických podmínek také dusitanové ionty (NO 2 − ). [5] [6] Kromě toho některé další endogenní plynné sloučeniny, jako je endogenní oxid uhelnatý , endogenní sirovodík a endogenní oxid sírový (IV) , mohou působit jako zvláštní mimetika NO, slabí agonisté NO, zvláště při nízkých koncentracích NO, což způsobuje fyziologické změny podobné NO, zejména vazodilatace. Zároveň některé z nich (např. oxid uhelnatý) mohou mít při vyšších koncentracích NO opačný, antagonistický účinek na cévní tonus, soutěží s NO o vazbu na guanylátcyklázu a tím omezují sílu odpovědi NO.
Oxid dusnatý (II) je kritický pro regulaci normálního vaskulárního tonu jako mediátor vazodilatace (vazodilatace). Produkce oxidu dusnatého (II) se zvyšuje pod vlivem různých faktorů, jako je hypoxie , poškození tkání (zejména poškození cévního endotelu) atd. Prostřednictvím řady mezistupňů to vede ke změně aktivity kontraktilních proteinů buňky hladkého svalstva. Konečným výsledkem je relaxace buněk hladkého svalstva, vazodilatace a zvýšený průtok krve. [2] Vazodilatační účinek oxidu dusnatého na renální glomeruly hraje klíčovou roli v renální regulaci obsahu extracelulární tekutiny v těle a při udržování adekvátní rychlosti glomerulární filtrace, která je zase důležitá pro regulaci celkového cirkulačního krevní objem (CBV), systémový průtok krve a hladina krevního tlaku. [7] Vazodilatační účinek oxidu dusnatého je také důležitý pro erekci penisu .
Různé faktory vylučované krevními destičkami , zejména některé prostaglandiny , mechanické poškození vaskulárního endotelu, hypoxie, expozice endogenním vazodilatátorům, jako je acetylcholin , adenosin , histamin , řada cytokinů , stimulace β-adrenergních receptorů nebo 5-HT 1A receptorů stěny krevních cév vedou ke zvýšení aktivity endoteliální syntázy oxidu dusnatého (eNOS) a ke zvýšení biosyntézy oxidu dusnatého (II). Vazodilatační působení acetylcholinu, histaminu, adenosinu a prostaglandinů je tedy realizováno částečně zvýšením biosyntézy NO (ačkoli to není jediný mechanismus jejich vazodilatačního působení). Naopak stimulace α-adrenergních receptorů nebo 5-HT 2 receptorů ve stěnách krevních cév vede ke snížení biosyntézy NO, což je jeden z mechanismů vazokonstrikce způsobené katecholaminy a serotoninem , i když opět ne jediný .
Endoteliální syntáza oxidu dusnatého syntetizuje oxid dusnatý (II) z koncového guanidinového dusíku L-argininu, přičemž jako vedlejší produkt reakce vzniká L-citrulin. Tvorba oxidu dusnatého (II) endoteliální syntázou oxidu dusnatého vyžaduje účast tetrahydrobiopterinu, NADP, vápníku a kalmodulinu a řady dalších kofaktorů.
Oxid dusnatý (II), vysoce reaktivní volný radikál, difunduje přes buněčné membrány buněk hladkého svalstva krevních cév a interaguje s hemovou protetickou skupinou rozpustné guanylátcyklázy, nitrosyluje ji a vede k přerušení vazby hemového železa s proximálním valinu a změnou konfigurace enzymu, což vede k jeho aktivaci. Aktivace guanylátcyklázy vede ke zvýšení tvorby sekundárního posla v buňce - cyklický GMP ( cGMP ) - (3',5'-guanosinmonofosfát) z GTP (guanosintrifosfát). Kromě toho oxid dusnatý (II) také nitrosyluje hemové skupiny dalších důležitých enzymů obsahujících železo, zejména cytochromů a cytochromoxidáz, což vede k inhibici jejich aktivity, zpomalení rychlosti oxidačního metabolismu v mitochondriích a snížení spotřeby kyslíku hladkou svalové buňky (což je důležité za hypoxických podmínek). Nahromaděný v buňce cGMP aktivuje cGMP-dependentní proteinkinázu G a řadu dalších cGMP-dependentních proteinů a enzymů. Proteinkináza G zase fosforyluje řadu důležitých intracelulárních proteinů, které regulují intracelulární koncentraci vápníku a aktivitu draslíkového kanálu. To vede ke zvýšení zpětného vychytávání vápníku z cytoplazmy do intracelulárního ukládání v mitochondriích a endoplazmatickém retikulu , ke snížení hladiny cytoplazmatického vápníku a citlivosti buněk na vápníkové signály (desenzibilizace buněk na vápník) a k otevření vápníku závislého draslíkové iontové kanály a vstup draslíkových iontů do buňky. A příchozí proud draselných iontů vede k hyperpolarizaci buňky a snížení její bioelektrické aktivity. A pokles koncentrace intracelulárního vápníku vede k deaktivaci kalcium-dependentních aktinových a myosinkináz, v důsledku čehož nelze myosin redukovat a aktinová mikrofilamenta nelze reorganizovat. Konečným výsledkem působení je relaxace buněk hladkého svalstva, vazodilatace a zvýšení průtoku krve, odstranění tkáňové hypoxie a snížení vysokého krevního tlaku. [osm]
Vazodilatační účinek oxidu dusnatého (II) hraje roli při nástupu a dalším udržení erekce penisu během masturbace nebo pohlavního styku . Rozšíření cév zásobujících kavernózní tělíska penisu při současné blokádě venózního odtoku způsobí přetékání kavernózních tělísek krví, jejich nadbytek a v důsledku toho vznik erekce. Sildenafil (Viagra) a jeho analogy zvyšují erekci blokováním izoenzymu fosfodiesterázy-5 (PDE-5), který je přítomen především v buňkách hladkého svalstva cév penisu a přeměňuje cGMP zpět na GTP (tato přeměna vede ke snížení v aktivitě proteinkinázy G, zastavení signálu zprostředkovaného NO, zvýšená intracelulární koncentrace vápníku a snížená koncentrace draslíku, fosforylace aktinu a myosinu, kontrakce buněk hladkého svalstva a v důsledku toho vazokonstrikce, snížený průtok krve a zastavení erekce ). Sildenafil tedy zvyšuje koncentraci cGMP v buňkách hladkého svalstva cév penisu blokováním destrukce cGMP a zesiluje signál zprostředkovaný NO, čímž zvyšuje vazodilataci, průtok krve do penisu a v konečném důsledku i sílu a trvání. erekce.
Významné množství PDE-5 se také nachází v buňkách hladkého svalstva plicních cév , takže další použití sildenafilu a dalších inhibitorů fosfodiesterázy-5 je při léčbě plicní hypertenze a výškové nemoci.
Makrofágy a některé další buňky imunitního systému produkují velké množství oxidu dusnatého (II), aby zabily napadající patogeny, jako jsou bakterie, houby, prvoci, a také zničily maligní buňky vytvořené v těle samotném. Za to je zodpovědná jiná izoforma syntázy oxidu dusnatého, tzv. indukovatelná syntáza oxidu dusnatého (iNOS).
Mechanismy poškození buněk bakterií, hub, prvoků a maligních nádorů oxidem dusnatým (II) zahrnují reakci se superoxidem nebo peroxidem vodíku za vzniku vysoce toxického silného oxidačního činidla peroxydusitanu , tvorbu volných radikálů, oxidativní nitrosylaci proteinů obsahujících kov ( zejména enzymy), zejména obsahující železo nebo hem, S-nitrosylaci aminokyselinových zbytků obsahujících síru v různých proteinech, tvorbu nitrosothiolů a nitrosaminů a v důsledku toho poškození proteinů a DNA. V reakci na to si mnoho mikroorganismů vyvinulo mechanismy rezistence vůči oxidu dusnatému (II).
Mechanismus baktericidního a antiprotozoálního účinku metronidazolu a dalších derivátů nitroimidazolu na anaerobní a mikroaerofilní mikroorganismy (například Helicobacter pylori ) a na prvoky, jako je améba , lamblia , je takový, že během metabolismu sloučeniny v bakteriální nebo prvokové buňce , vzniká volný oxid dusík (II). Aerobní mikroorganismy jsou přirozeně odolné vůči nitroimidazolům, protože se v nich při metabolismu nitroimidazolů netvoří NO a také proto, že NO vzniklý v bakteriální buňce nebo přijatý zvenčí v důsledku činnosti imunitních buněk se rychle oxiduje na relativně neškodné dusičnany . Stejný mechanismus pro zvýšení tvorby volného NO v buňkách je základem dobře známé vlastnosti vysokých dávek metronidazolu (~10krát vyšších, než jaké se obvykle používají při léčbě anaerobních infekcí) působit jako radiosenzibilizátor a zvyšovat citlivost maligních onemocnění. nádorových buněk k radioterapii . Částečně se tento mechanismus (vznik volného NO) podílí i na mechanismu baktericidního působení derivátů nitrofuranu, jako je furatsilin , furazolidon , i když tento mechanismus u nich není hlavní.
Za určitých okolností může mít zvýšená produkce volného NO v důsledku imunitních reakcí, zánětu nebo infekce škodlivé následky. Těžká fulminantní sepse, těžká pneumonie nebo jiná podobná závažná infekce vede k velmi silnému zvýšení tvorby oxidu dusnatého (II), což vede k nadměrné vazodilataci a prudkému poklesu krevního tlaku, to znamená k rozvoji hypotenze , kolapsu bakteriální toxický šok a zhoršení prokrvení životně důležitých orgánů ( mozek , játra , ledviny , srdce ) s možným rozvojem víceorgánového selhání . Nadměrná produkce NO navíc poškozuje nejen patogenní mikroorganismy, ale i hostitelské buňky, což může při hnisavých procesech vést k nadměrnému zánětu nebo nadměrné expanzi nekrózní zóny.
Oxid dusnatý (II) je také neurotransmiter , to znamená, že se podílí na přenosu signálu mezi neurony . To je součástí jeho funkce přenašeče plynu a účastníka redoxního signalizačního systému. Na rozdíl od většiny ostatních neurotransmiterů, které jsou schopny přenášet informace v chemických synapsích pouze jedním směrem - z presynaptického neuronu na postsynaptický neuron prostřednictvím specializovaných transmembránových buněčných receptorů , oxid dusnatý (II), velmi malý, nenabitý, stejně rozpustný ve vodě a v lipidech molekula nepotřebuje specializované transmembránové receptory, protože může snadno a volně difundovat a pronikat do buněk přes biologické membrány a může přenášet informace v obou směrech . Navíc díky své vysoké rozpustnosti a penetrační schopnosti může oxid dusnatý (II) přenášet informace nejen mezi dvěma buňkami přímo spojenými synapsí, ale mezi několika nebo dokonce celými skupinami blízko sebe umístěných nervových buněk současně. Vysoká chemická reaktivita NO a jeho velmi krátký poločas ve volném stavu zároveň přispívají k tomu, že jeho působení je omezeno na dosti úzkou skupinu těsně rozmístěných nervových buněk v určitém malém poloměru, aniž by bylo nutné pro specifické enzymatické mechanismy štěpení v buňkách (jako v případě monoaminů - monoaminooxidázou nebo v případě acetylcholinu cholinesterázou ) nebo specifické mechanismy zpětného vychytávání k zastavení signálu, který ztratil svůj význam. Oxid dusnatý (II) snadno reaguje s dalšími volnými radikály, lipidy a proteiny, a proto jeho působení samovolně ustává.
Signální kaskáda oxid dusnatý (II) - guanylátcykláza - cGMP - proteinkináza G - výměna vápníku a draslíku v buňce - se podílí na mechanismech učení a paměti , protože usnadňuje udržení dlouhodobých potenciálů. [9] [10]
Kromě toho je oxid dusnatý (II) také důležitým neadrenergním a necholinergním mediátorem v gastrointestinálním traktu , dýchacích orgánech a dalších orgánech hladkého svalstva. Způsobuje zejména bronchodilataci, uvolňuje bronchospasmus a zlepšuje výměnu plynů při zátěži, hypoxii a v dalších situacích, kdy je potřeba zvýšená spotřeba kyslíku. Působí také protikřečově na hladké svaly trávicího traktu (podporuje jejich relaxaci). Zejména v žaludku pomáhá uvolnit jeho fundus a zvýšit jeho kapacitu a schopnost pojmout více potravy a tekutin.
Silný antispasmodický účinek oxidu dusnatého (II) na hladké svalstvo vnitřních orgánů (a nejen cév) je důvodem časté účinnosti nitrátů, jako je nitroglycerin a nitrosorbid, nejen na anginu pectoris, ale i na ledviny , jaterní , střevní kolika, astmatické záchvaty , zvýšený tonus dělohy a hrozba potratu nebo předčasného porodu a důvod jejich off-label použití u těchto akutních stavů.
Antispasmodický účinek oxidu dusnatého (II) na hladkou svalovinu vnitřního svěrače řitního otvoru slouží jako základ pro lokální aplikaci nitroglycerinové masti na anální fisury .
Dusičnany a dusitany v potravě jsou také důležitým zdrojem biosyntézy oxidu dusnatého (II) u savců. Zelená listová zelenina a kulinářská zelenina (koření), jako je hlávkový salát , špenát , šťovík , výhonky zelené cibule , česnek , petržel , kopr , koriandr , celer a některá kořenová zelenina, jako je řepa , jsou obzvláště bohaté na dusičnany a dusitany [11 ] . Po požití a absorpci do systémového oběhu se dusičnany a dusitany hromadí ve slinách , kde je jejich koncentrace asi 10krát vyšší než v krvi. Tam procházejí dusičnany anaerobní redukcí na dusitany a následně na oxid dusnatý (II) saprofytickými fakultativními anaerobními bakteriemi žijícími v dutině ústní, zejména na zadní faryngeální ploše jazyka, kde tvoří tenký biofilm [12] . Obsah oxidu dusnatého (II) ve slinách je spolu s přítomností protilátek třídy IgA, lysozymu a dalších biologicky aktivních látek ve slinách důvodem vysoké baktericidní aktivity slin. Saprofytické mikroorganismy žijící v dutině ústní a jimi produkovaný dusitan a oxid dusnatý (II) z dusičnanů potravy tak přispívají k ochraně zvířete před bakteriálními patogeny, když zvíře olizuje ránu. Dusičnany, a zejména dusitany, které nebyly orálními mikroby přeměněny na oxid dusnatý (II), jsou polykány se slinami a při vstupu do žaludku reagují s kyselinou chlorovodíkovou v žaludku a s redukčními činidly, jako je kyselina askorbová , což vede k tvorba velkého množství oxidu dusnatého (II). Biologický význam tohoto mechanismu spočívá v tom, že baktericidní aktivita NO vznikajícího v žaludku chemicky sterilizuje potravu a zabraňuje otravě jídlem a toxickým infekcím, zatímco vazodilatační účinek NO zvyšuje průtok krve v žaludeční a střevní sliznici (což je důležité pro urychlení vstřebávání živin vzniklých při hydrolýze potravy) a zvyšuje sekreci jak ochranných hlenů, tak trávicích enzymů a kyselin (v žaludku) či zásad (ve střevech) - protože při nedostatečném prokrvení jde vylučování trávicích látek špatně. A kromě toho antispasmodický účinek oxidu dusnatého (II) uvolňuje stěny fundu žaludku a podporuje vstřebávání a retenci bez pocitu plnosti v žaludku, nadměrné sytosti a zvracení, více jídla [13] .
Předpokládá se, že podobný mechanismus pomáhá chránit kůži před plísňovými a bakteriálními infekcemi: dusičnany vylučované potem a kožním mazem (v koncentraci 10krát vyšší než v krvi) jsou saprofytickými mikroby žijícími na kůži redukovány na dusitany a oxid dusnatý (II). a poté jsou dusitany přeměněny na oxid dusnatý (II) v důsledku přítomnosti redukčních činidel v potu, jako je aceton , a v důsledku normálně mírně kyselé reakce povrchu kůže (pH přibližně 5,5). Dusitany na povrchu kůže vystavené slunečnímu záření navíc podléhají fotolýze působením UV záření za vzniku volného oxidu dusnatého (II) [14] . Oxid dusnatý (II) se snadno vstřebává z povrchu kůže a může mít systémový účinek způsobující vazodilataci a antispasmodický účinek v orgánech vzdálených od kůže. Toho se využívá terapeuticky, jak ve formě opalování a UV záření, které se osvědčilo pro kardiaky, diabetiky a další pacienty trpící nedostatkem NO v těle, tak ve formě transdermálních aplikací, náplastí a mastí s látky uvolňující oxidy dusík (II), zejména organické dusičnany, jako je nitroglycerin, nitrosorbid [15] .
Oxid dusnatý (II) také ovlivňuje myokard . Nízké koncentrace oxidu dusnatého zvyšují kontraktilní funkci myokardu, srdeční výdej (jak srdeční frekvenci , tak i mrtvici a srdeční objem), což kompenzuje hypotenzi jím způsobenou v důsledku vazodilatace a v kombinaci s vazodilatací a bronchodilatací způsobenou oxid dusnatý, umožňuje eliminovat hypoxii, zlepšit dodávku kyslíku do tkání. Vyšší koncentrace oxidu dusnatého naopak omezují práci srdce, snižují jeho kontraktilní funkci, frekvenci a sílu srdečních kontrakcí a snižují spotřebu kyslíku myokardem současně se zvýšením koronárního průtoku krve. Tyto vlastnosti slouží jako základ pro použití organických nitrátů při ischemické chorobě srdeční a srdečním selhání. Za fyziologických podmínek je oxid dusnatý (II) jedním z důležitých regulátorů kontraktilní funkce myokardu a spotřeby kyslíku myokardem. Hromadné důkazy naznačují, že ischemická choroba srdeční a srdeční selhání jsou spojeny s abnormalitami metabolismu oxidu dusnatého (II) nebo jeho účinkem na tělo [16] . Snížené hladiny vydechovaného endogenního oxidu dusnatého jsou pozorovány ve znečištění ovzduší z průmyslových a automobilových exhalací, což může mít nepříznivý vliv na organismus, zejména na kardiovaskulární systém (vazokonstrikce, zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění) a dýchací systém (bronchospasmus). [17] .
Bakterie Deinococcus radiodurans je schopna odolat extrémním úrovním záření, desítkykrát vyšším, než při kterých většina ostatních mikroorganismů umírá (37 % těchto bakterií přežije ozáření dávkou 15 000 Gy , zatímco dávka 4 000 Gy zabije téměř 100% E. coli ) a navíc je extrémně odolný vůči řadě dalších nepříznivých vlivů, jako jsou extrémní hodnoty pH prostředí, vakuum, sušení, mrazení, zahřívání. Tato bakterie je tedy polyextremofilní. V roce 2009 se ukázalo, že oxid dusnatý (II) hraje důležitou roli v přežití těchto bakterií po ultravysokých dávkách ionizujícího záření. Vznik tohoto plynu se ukázal jako nezbytný pro udržení schopnosti bakterií dělit se a množit se poté, co bylo opraveno poškození DNA způsobené ionizujícím zářením. U těchto bakterií byl popsán gen, který zvyšuje produkci oxidu dusnatého (II) po ultrafialovém nebo ionizujícím záření. Bakterie bez tohoto genu byla schopna přežít a obnovit DNA po extrémně vysokých dávkách záření, ale poté nebyla schopna reprodukce [18] .
Pacienti s diabetem mají obvykle nižší hladiny endogenního oxidu dusnatého (II) než zdraví jedinci nebo nediabetičtí pacienti. [19] Snížená produkce oxidu dusnatého (II) je jednou z příčin poškození a zánětu cévního endotelu, zejména cév ledvin , sítnice , koronárních cév a cév dolních končetin u diabetes mellitus a jednou z důvody pro rozvoj tak dobře známých komplikací diabetu, jako je diabetická nefropatie, diabetická retinopatie, diabetická noha, polyneuropatie, diabetická kardiomyopatie, nehojící se trofické vředy. To zase u těchto pacientů vytváří zvýšené riziko amputace končetiny .
Nitroglycerin , nitroprusid sodný , nitrosorbid (isosorbiddinitrát), amylnitrit ("poppers") a jeho analogy, jako je isopropylnitrit, isobutylnitrit atd., jakož i další dusičnany a dusitany, jsou široce používány při léčbě koronárního srdečního onemocnění. onemocnění a chronického srdečního selhání a také k rychlé úlevě od hypertenzních krizí (intravenózní infuze roztoku nitroglycerinu nebo nitroprusidu sodného), plicního edému, akutního srdečního selhání, renální, jaterní, střevní koliky, těžkých záchvatů bronchiálního astmatu, prevence hrozil potrat. Tyto sloučeniny se v těle přeměňují na oxid dusnatý (II) (přesné metabolické cesty ještě nebyly plně objasněny). Vzniklý oxid dusnatý (II) rozšiřuje koronární cévy srdce a zároveň snižuje kontraktilitu myokardu, frekvenci a sílu srdečních kontrakcí a spotřebu kyslíku myokardem, což pomáhá odstraňovat nerovnováhu mezi prokrvením a jeho potřebou, odstraňovat ischemii a zmírnit bolest, zlepšit toleranci cvičení. Současně se rozšiřují periferní cévy, zejména žíly, což přispívá ke snížení celkového odporu periferních cév, snížení krevního tlaku, snížení venózního návratu krve do srdce a snížení preloadu a afterloadu na myokard, snížení ventrikulární distenze krví (což na oplátku také pomáhá snižovat spotřebu kyslíku myokardem). Tento efekt periferní vazodilatace a snížení venózního návratu, pre- a afterloadu zlepšuje stav pacientů s akutním a chronickým srdečním selháním a přispívá ke zmírnění plicního edému. Silný antispasmodický účinek NO pomáhá zmírňovat záchvaty průduškového astmatu, ledvinové, jaterní a střevní koliky, uvolňuje dělohu a zabraňuje potratu nebo předčasnému porodu. [dvacet]
Plynný oxid dusnatý (II) ve velmi nízkých koncentracích, v hotových lahvích smíchaných s kyslíkem, se používá v některých situacích, kdy závislost účinnosti léčby na aktivitě metabolismu „proléčiva“, jako je nitroglycerin, na farmakologicky aktivní NO je nepřijatelný a účinek je potřeba rychle - zejména u novorozenců a kojenců (jejichž metabolismus dusičnanů a dusitanů je stále nedokonalý) s vrozenými "modrými" srdečními vadami, vrozenou plicní hypertenzí, s plicním edémem. Někdy se v nouzových situacích a u dospělých používá off-label plynný oxid dusnatý (II) smíchaný s kyslíkem - ve všech situacích, ve kterých lze použít nitroglycerin nebo jiné dusičnany a dusitany.
Terapeutická aktivita některých léků je zcela nebo částečně způsobena jejich účinkem na stejnou intracelulární signální kaskádu, která je ovlivněna endogenním oxidem dusnatým (II). Zejména sildenafil a jeho analogy jsou tedy inhibitory fosfodiesterázy-5, a tak zvyšují hladinu cGMP (stejným způsobem jako NO) a zvyšují vazodilatační odpověď na signál NO, čímž zlepšují erekci a snižují tlak v plicní tepny, kde se tato izoforma fosfodiesterázy vyskytuje převážně. Kofein , aminofylin , pentoxifylin , theofylin a další methylxantiny jsou neselektivními inhibitory různých typů fosfodiesteráz a právě to způsobuje jejich vazodilatační, bronchodilatační, diuretický účinek. Drotaverin je inhibitor fosfodiesterázy-4, který částečně určuje jeho vazodilatační a antispasmodické vlastnosti. Další dobře známý vazodilatátor, vinpocetin , je inhibitor fosfodiesterázy-1. Dipyridamol, stejně jako sildenafil a jeho analogy, je kromě jiných vlastností inhibitorem fosfodiesterázy-5, který také přispívá k jeho vazodilatačnímu a protidestičkovému účinku. Některé inhibitory fosfodiesterázy-4, jako je ibudilast, apremilast, se používají jako protizánětlivá činidla, protidestičková činidla, neuroprotektivní činidla a imunomodulátory (viz související vlastnosti NO).
Bronchodilatační a děložní relaxační aktivita salbutamolu a dalších β-agonistů je částečně (nejedná se o jediný mechanismus) spojena s jejich vlivem zvýšením aktivity syntázy oxidu dusnatého, produkce NO a aktivity guanylátcyklázy.
Silná hypotenzní, antispasmodická, bronchodilatační, děložně relaxační a antianginózní aktivita blokátorů kalciových kanálů je spojena s jejich schopností snižovat hladinu intracelulárního vápníku a tím snižovat fosforylaci aktinu a myosinu, což vede k nemožnosti jejich kontrakce a k relaxace buněk hladkého svalstva, vazodilatace a pokles arteriálního krevního tlaku, eliminace bronchospasmu, snížení tonusu dělohy, zlepšení prokrvení myokardu a snížení jeho potřeby kyslíku. Blokátory vápníkových kanálů tedy působí na jeden z terminálních článků signální kaskády zprostředkované NO.
Antihypertenzivum minoxidil obsahuje radikál NO a je schopen kromě přímého ovlivnění aktivity draslíkových kanálů působit jako agonista NO.
Hypotenzní účinek diety bez soli a diuretik je způsoben mimo jiné mechanismy (snížení objemu cirkulující krve, snížení citlivosti stěn cév se snížením obsahu sodíku v nich na presorické účinky , jako je angiotensin , noradrenalin ), i tím, že s poklesem obsahu sodíku ve stěnách cév se v nich zvyšuje tvorba NO. Částečně podobný mechanismus (zvýšení tvorby NO v cévním endotelu s poklesem α-adrenergní nebo sympatické stimulace) je způsoben hypotenzní a vazodilatační aktivitou α-blokátorů, sympatolytik, ganglioblokátorů aj. není jediným mechanismem jejich hypotenzního a vazodilatačního účinku.
Vzhledem k tomu, že intracelulární signální kaskády sirovodíku a oxidu dusnatého (II) se z velké části překrývají (křížová komunikace), a protože sirovodík má také vazodilatační, kardioprotektivní, angioprotektivní, protidestičkový a protizánětlivý účinek, pak „sirovodíková terapie“ kardiovaskulárních onemocnění s česnekem nebo látkami zvyšujícími tvorbu endogenního sirovodíku v těle, jako je diallyltrisulfid, lze s jistou mírou konvenčnosti považovat i za zprostředkované NO-terapií.
Jak již bylo zmíněno, baktericidní a antiprotozoální aktivita nitroimidazolů, jako je metronidazol, je spojena s tvorbou volného oxidu dusnatého (II) v bakteriální nebo protozoální buňce za anaerobních podmínek. Do určité míry tento mechanismus hraje roli také v případě nitrofuranů, jako je furazolidon.
Na počátku 90. let bylo učiněno několik důležitých objevů týkajících se role oxidu dusnatého (II) v rostlinách, které jasně ukázaly, že oxid dusnatý (II) je důležitou signální molekulou také v rostlinách. [21] Oxid dusnatý (II) se podílí na regulaci velkého množství různých fyziologických procesů rostliny, jako je regulace obranných reakcí rostlin na napadení patogenními mikroorganismy – bakterie, viry, houby, napadení hmyzem, mechanické poškození, vyvolání přecitlivělosti rostlin, regulace symbiotické interakce (například s bakteriemi fixujícími dusík v kořenových uzlinách luskovin nebo se symbiotickou houbou u některých dřevin), vývoj kořenů a kořenových vlásků, stonků, květů, listů . Oxid dusnatý (II) v rostlinách je produkován různými intracelulárními organelami , včetně mitochondrií , peroxisomů a chloroplastů . Hraje roli jak v antioxidační ochraně (díky svým vlastnostem působit jako redukční činidlo, tedy dále oxidovat na dusičnany), tak naopak při tvorbě volných radikálů a reaktivních forem kyslíku (díky svým vlastnostem působí jako oxidační činidlo, zejména nitrosylátové hemové skupiny a další ionty přechodných kovů). [22] Oxid dusnatý interaguje se signálními cestami mnoha důležitých fytohormonů , jako jsou auxiny , [23] cytokininy . [24] Tyto objevy podnítily další studium role oxidu dusnatého (II) ve fyziologii rostlin.
Atmosférický oxid dusnatý (II) proniká do kořenů, stonků, listů a dalších částí rostlin a v malých koncentracích pomáhá zvyšovat vitalitu rostlin (např. řezané květiny déle stojí a nevadnou). Ve vysokých koncentracích však může mít negativní účinek, který se liší v závislosti na dávce a délce expozice, od jednoduchého vadnutí, kroucení nebo opadávání listů a okvětních lístků až po inhibici růstu rostlin nebo výskyt poleptání a ložisek nekrózy a dokonce úplnou smrt rostliny. [25]
Původní název „endoteliální vazodilatační faktor“ byl navržen pro obecný název několika chemických sloučenin, které mají být endogenními vazodilatačními faktory produkovanými vaskulárním endotelem, jako jsou prostaglandiny (jejichž chemická povaha tehdy ještě nebyla plně stanovena). Později bylo zjištěno, že hlavním, hlavním endogenním vazodilatačním faktorem produkovaným vaskulárním endotelem je oxid dusnatý (II), a že vazodilatační účinek řady dalších endogenních vazodilatátorů, oba produkovaných samotným vaskulárním endotelem (například prostaglandiny) a pocházející z nervových buněk nebo s krevním řečištěm (například acetylcholin, histamin) je z velké části zprostředkován buď indukcí biosyntézy NO, nebo účinkem na stejnou intracelulární signalizační kaskádu guanylátcykláza-proteinkináza-vápník. Od té doby se pojem "endoteliální vazodilatační faktor" přestal používat.
Objev důležité biologické role endogenního oxidu dusnatého (II) a dokonce i samotný fakt jeho produkce v těle vyšších živočichů (spíše než bakterií) byl neočekávaný. Výsledkem bylo, že v roce 1992 vlivný časopis Science jmenoval oxid dusnatý (II) "Molecule of the Year", výzkum "Society of Nitric Oxide Researchers" ( Nitric Oxide Society ) a specializovaný vědecký časopis, který se výhradně věnuje publikacím o biologická úloha oxidu dusnatého (II ), jeho farmakologie atd. V roce 1998 Nobelova komise udělila Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu Feridu Muradovi, Robertu Farchgotovi a Luisi Ignarrovi za objev signálních vlastností oxidu dusnatého (II. ). Badatel Salvador Moncada, který také identifikoval „endoteliální vazodilatační faktor“ jako molekulu NO, nebyl oceněn hlavně z byrokratických důvodů – kvůli politice Nobelovy komise by za každý objev neměli být oceněni více než tři objevitelé, i když několik pracovali na tom lidé nebo několik nezávislých výzkumných skupin. Podle odborníků je ročně publikováno asi 3000 článků o biologické úloze oxidu dusnatého (II).