Cholinesteráza

Cholinesterázy (z cholin  - řecky χολή " žluč " a esterázy ) jsou skupinou enzymů z třídy hydroláz karboxylových kyselin , jejichž substráty jsou cholinestery s kyselinou octovou, propionovou nebo máselnou. Jednou z důležitých kvalitativních reakcí na enzym je inhibice alkaloidem eserinem v koncentraci 10 -5  - 10 -8 M.

Nomenklatura cholinesteráz

• Název první podskupiny hydroláz je acetylcholinacetylhydroláza ( kód enzymu 3.1.1.7 ) [3]

Často se používají triviální názvy - acetylcholinesteráza , acetylcholinhydroláza nebo cholinesteráza I. Tento podtyp enzymů hydrolyzuje acetylcholin .

• Název druhé podskupiny hydroláz je acetylcholin-acylhydroláza ( kód enzymu 3.1.1.8 ) a triviální název je cholinesteráza se synonymy pseudocholinesteráza, butyrylcholinesteráza , cholinesteráza II, propionylcholinesteráza. Hydrolyzuje butyrylcholin, propionylcholin atd.

Biologická role

• Acetylcholinesteráza (EC 3.1.1.7) hraje klíčovou roli v procesech neurohumorálního a synaptického přenosu: v cholinergních synapsích katalyzuje hydrolýzu acetylcholinu a v důsledku toho zastavuje účinek tohoto mediátoru na cholinergní receptor odpovědný za excitaci. z nervového vlákna . Při inhibici AChE dochází k uvolňování receptorů z acetylcholinu velmi pomalu (pouze difúzí ) a blokování přenosu nervových vzruchů na úrovni: neurotransmiter <-> postsynaptická membrána . To způsobuje dezorganizaci mnoha tělesných procesů a v některých případech, například při těžké otravě , mohou zejména organofosforové sloučeniny (viz otrava organofosforem ) vést ke smrti.

• Sérová cholinesteráza (EC 3.1.1.8.) plní v těle ochranné funkce. Zejména chrání acetylcholinesterázu před inaktivací, protože vysokou rychlostí hydrolyzuje inhibitor tohoto enzymu, butyrylcholin [4] . Bylo zjištěno, že zavedení koňské sérové ​​cholinesterázy nebo rekombinantní lidské cholinesterázy do krve zvířat je 100% chrání před smrtelnými dávkami sarinu , somanu a Vx-plynů . Cholinesteráza je hlavním enzymem, který metabolizuje kokain a jeho deriváty na netoxické produkty rozkladu, takže v případě předávkování touto psychoaktivní látkou lze použít léky na bázi cholinesterázy . [5]

Interakce cholinesterázy s inhibitory a reaktivátory

Inhibitor  je látka, která snižuje aktivitu enzymů ( katalytických jedů ). Inhibitory cholinesterázy jsou některé přírodní a syntetické sloučeniny: organofosforové sloučeniny (OP), estery N-alkylkarbamových kyselin (karbamáty), kvartérní amoniové báze, heterocyklické sloučeniny obsahující terciární nebo kvartérní atom dusíku. Některé charakteristiky těchto látek jsou uvedeny v tabulce. 1. FOS a karbamáty jsou někdy označovány jako "polosubstráty" nebo "špatné substráty" [4] .

• FOS jsou hydrolyzovány v aktivním centru enzymu, fosforylový zbytek interaguje s OH skupinou serinu aktivního centra za vzniku "fosforylového enzymu". Další fáze katalýzy – hydrolýza „fosforylenzymu“ vodou a tvorba volného enzymu – probíhá velmi pomalu, takže nedochází k obnovení aktivity enzymu. Proces je nevratný. Aktivita "fosforylového enzymu" může být obnovena pomocí reaktivátorů (například dipiroxim ), které vytěsní fosforylový zbytek z vazby cholinesterázy a molekula enzymu se uvolní, aby interagovala se substrátem. Organofosforové sloučeniny mají na tělo silný toxický účinek . Příčinou otravy je nahromadění nehydrolyzovaného acetylcholinu, což vede nejprve k urychlení vedení nervových vzruchů (excitace) a následně k zablokování přenosu nervových vzruchů ( paralýza ). FOS se používá jako chemické bojové látky (CWA), insekticidy a léky [6] .

• Karbamáty , stejně jako FOS, jsou hydrolyzovány v aktivním místě enzymu, odštěpený zbytek karbamové kyseliny interaguje s OH skupinou serinu za vzniku „karbamoylového enzymu“. Další fáze katalýzy – její hydrolýza vodou a tvorba volného enzymu – je rychlejší než hydrolýza „fosforylenzymu“, ale pomalejší než přirozené „acylové enzymy“. Aktivita cholinesterázy je blokována karbamáty na několik hodin a poté obnovena. Jedná se o reverzibilní typ inhibice. Karbamáty jsou široce používány jako léky pro léčbu neurodegenerativních onemocnění, paralýzy a dalších onemocnění [7] . Rozsáhlé použití fysostigminu  , reverzibilního inhibitoru cholinesterázy, bylo také popsáno jako profylaktikum proti možné otravě BOV. V roce 1991, během války v Adenském zálivu, byl fysostigmin podán 400 000 amerických vojáků k rychlému blokování (a tedy ochraně před inaktivací) acetylcholinesterázy a cholinesterázy, protože se očekával útok irácké armády pomocí nervových plynů [8] .

Tabulka 1. Inhibitory cholinesterázy a jejich působení

Role aktivity cholinesterázy v anesteziologii

Potřeba studovat varianty cholinesterázy vyvstala v polovině 60. let 20. století . V té době se začalo v chirurgii používat myorelaxancium sukcinylcholin při krátkodobé zástavě dechu u pacientů na 3–10 minut. Výpočet byl proveden na osobě s normální aktivitou sérové ​​cholinesterázy, ale nastaly komplikace - pokud je aktivita cholinesterázy u pacienta snížena nebo chybí, pak se množství myorelaxancia ovlivňujícího nervosvalové spojení výrazně zvyšuje a doba apnoe může být několik hodin (zaznamenán případ 9hodinové apnoe), což může ohrozit život pacienta [8] . Během chirurgických operací je 4 až 7 % pacientů citlivých na sukcinylcholin . V Dánsku bylo v roce 1972 založeno Výzkumné centrum cholinesterázy a do roku 2000 bylo vyšetřeno 2 300 pacientů z 62 rodin .

Změny v aktivitě cholinesterázy u různých onemocnění

Aktivita cholinesterázy klesá s:

• městnání v játrech (v důsledku hemodynamických poruch , nefritida , nefrotický syndrom );
• mechanická (obstrukční) žloutenka ;
• cholelitiáza ;
• cholecystitidu ;
• cholangitida ;
• cirhóza jater ;
• zánětlivé procesy v játrech (agresivní, akutní hepatitida  - výrazně);
• infarkt myokardu ;
• zhoubné novotvary ;
• revmatismus ;
• zánětlivé léze kůže a svalů ( dermatomyositida );
• svalová dystrofie ;
• chronické onemocnění ledvin ;
• pozdní těhotenství ;
• stavy spojené s poklesem plazmatických hladin albuminu ( cholinesteráza je syntetizována v jaterních buňkách společně s albuminovou frakcí);
• otravy některými insekticidy a pesticidy ( organofosforové sloučeniny a karbamáty ) používanými v zemědělství; houby , arsen , myorelaxancia ;
• použití inhibitorů ovulace ;
• použití glukokortikoidů v protizánětlivé léčbě nebo jako imunosupresiv .

V mnoha případech je snížení aktivity sérové ​​cholinesterázy způsobeno snížením syntetizační funkce jater.

Aktivita cholinesterázy se zvyšuje s:

• hyperlipoproteinémie typu IV

• bronchiální astma
• těžké onemocnění ledvin
• obezita
• alkoholismus
• peptický vřed a zánětlivá onemocnění tenkého střeva
• děložní myom .

Obrázky

• lat.  Acetylcholin

• lat.  cholin

Poznámky

1. ↑ Vydání InterPro 2019-Nov-12 - 2019-11-12 - 2019.
2. ↑ Swiss Prot - 1986.
3. ↑ D. G. Knorre. "Biologická chemie: Proc. pro chemické, biol. a med. specialista. univerzity“ . - 3. - M .: "Vysoká škola" , 2000 . - S. 457. - ISBN 5-06-003720-7 .
4. ↑ 1 2 A. P. Brestkin, A. P. Kuzněcovová. „Cholinesterázy u suchozemských a vodních živočichů“ . - Vladivostok : "Vysoká škola" , 1997 . - S. 15.
5. ↑ Starostina V.K.; Degteva S.A. Cholinesteráza: Metody analýzy a diagnostické významnosti (PDF). asld.baikal.ru 8. ZAO Vector-Best (2008). (neurčitý)
6. ↑ Stručná chemická encyklopedie. - 1. - M.: Sovětská encyklopedie, 1961. - T. 1. - S. 282.
7. ↑ Maškovskij M.D. Léky. - M.: Nová vlna, 2002. - S. 201.
8. ↑ 1 2 Starostina V.K., Degteva S.D. Cholinesteráza: metody analýzy a diagnostická hodnota. - Novosibirsk: Vector-Best, 2008. - S. 14.

Odkazy

• O Cholinesterase na medportal.org

Slovníky a encyklopedie	Velký Rus Britannica (online) Brockhaus
V bibliografických katalozích	BNF : 120005286 J9U : 987007285756805171 LCCN : sh85024659 NKC : ph910019