Pyroptóza

Pyroptóza je typ  programované nekrotické buněčné smrti , při které je v důsledku aktivace kaspázy 1 narušena integrita plazmatické membrány a obsah buňky se rychle uvolňuje ven. Charakteristickým znakem pyroptózy je aktivní sekrece interleukinů IL-1β a IL-18 buňkou závislá na kaspáze 1 , která vede k zánětu . Pyroptóza slouží jako ochranný mechanismus vrozené imunity , omezuje množení intracelulárních patogenů , nicméně tento typ buněčné smrti není omezen na bakteriální infekce [1] .

Historie

Fenomén pyroptózy poprvé popsal Arturo Zichlinski a kolegové v roce 1992, když studovali lytickou formu smrti makrofágů infikovaných Shigella flexneri . Nejprve byl tento typ buněčné smrti mylně považován za apoptózu , protože se ukázalo, že je charakterizován některými rysy, které jsou vlastní apoptóze: fragmentace DNA, jaderná kondenzace a závislost na kaspázách . V poslední době se objevila forma buněčné smrti makrofágů infikovaných Salmonella enterica subsp. enterica ( Typhimurium serovar ); ukázalo se, že je závislý na kaspáze 1 a zcela odlišný od apoptózy. V roce 2001 pro ni byl navržen termín „pyroptóza“ [1] . Řecký kořen „pyro“ znamená „oheň“, což naznačuje zánětlivou povahu této formy smrti, a kořen „ptosis“ („pád“) se používá ve jménech jiných forem buněčné smrti [2] .

Klíčové vlastnosti

Pyroptóza je určena řadou kritérií. Za prvé, pyroptóza je naprogramována zánětlivými kaspázami. Pyroptóza vyžaduje proteolytickou aktivitu kaspáz, nikoli však autoproteolytické zpracování (tj. vzájemné řezání kaspázami, což vede k jejich aktivaci). Ve většině případů pyroptózy jsou kaspázy aktivovány odlišně, to znamená nikoli vzájemným řezáním, ale přímou účastí speciálního komplexu, zánětu obsahujícího doménu CARD . Za druhé, aktivace zánětlivých kaspáz vede k tvorbě pórů v plazmatické membráně a buňka se stává propustnou pro nízkomolekulární barviva , pro která je membrána nepropustná, jako je: 7-aminoaktinomycin D (7-AAD) bromid ethidium (EtBr) a propidium jodid (PI). Tyto póry mají zjevně průměr 1,1–2,4 nm. Při apoptóze naopak zůstává buněčná membrána intaktní a buňka se rozpadá na apoptotická tělíska, která se nebarví 7-AAD nebo PI [2] .

Po porušení celistvosti membrány se do buňky vrhnou ionty a voda, v důsledku čehož buňka nabobtná a podstoupí lýzu a uvolní svůj obsah ven. Po zničení membrány je vnitřní strana plazmatické membrány vystavena extracelulární tekutině, a proto může být obarvena annexinem V , který se váže na fosfatidylserin (PS), fosfolipid nacházející se pouze na vnitřní straně membrány. buněčná membrána. Během apoptózy přemístí flippasa PS do vnější vrstvy membrány, což umožňuje barvení annexinem V. Barvení annexinem V tedy neumožňuje odlišit apoptózu od pyroptózy [2] .

Za třetí, během pyroptózy dochází v buňkách k fragmentaci DNA a analýza TUNEL poskytuje pozitivní výsledek, ale ne tak intenzivní jako během apoptózy. Navíc je slabě vyjádřen „žebříkový efekt“ DNA ( DNA laddering ) při pyroptóze.  Stejně jako při apoptóze dochází ke kondenzaci chromatinu , ale jádro zůstává nedotčeno. Během apoptózy je poškození DNA zprostředkováno kaspázou aktivovanou DNázou (CAD), zatímco během pyroptózy zůstává tento enzym vázán na svůj inhibitor ICAD (ačkoli kaspáza 1 může za podmínek in vitro štěpit ICAD). Destrukce DNA však není pro pyroptózu nezbytná a potlačení fragmentace DNA pomocí inhibitorů nukleáz nezabrání buněčné lýze [2] .

Konečně, při neprogramované nekrotické lytické buněčné smrti, poškození DNA aktivuje ADP-ribóza polymerázu (PARP), která spotřebovává NAD + , čímž se snižuje hladina ATP v buňce. Efektorové kaspázy apoptózy štěpí a inaktivují PARP, přičemž udržují hladinu ATP v buňce dostatečnou pro další průběh apoptózy. Nicméně pyroptóza vyvolaná Salmonella typhimurium neinaktivuje PARP, i když in vitro kaspáza 1 může PARP štěpit. Není známo, zda kaspáza 11 může štěpit ICAD nebo PARP in vitro jako kaspáza 1. Makrofágy postrádající PARP úspěšně prošly pyroptózou, takže PARP není pro pyroptózu vyžadována. Bylo ukázáno, že in vitro PARP-1 může působit jako kofaktor jaderného faktoru-KB ( NF-KB ) při regulaci transkripce kaspázy 11 indukované lipopolysacharidem (LPS) . Knockdown shRNA PARP-1 však neměl žádný účinek na transkripci kaspázy 11 indukovanou interferonem-γ (IFN-γ) , takže se nezdá, že by se PARP-1 podílela na pyroptóze zprostředkované kaspázou 11. Pyroptóza se také liší od programované nekrotické buněčná smrt ( nekropóza ); klíčové rozdíly mezi pyroptózou, apoptózou a nekroptózou jsou shrnuty v tabulce níže [2] [3] .

Molekulární mechanismy

Pyroptóza je spouštěna nebezpečnými signály, které jsou rozpoznávány v extra- a intracelulárním prostředí dvěma skupinami receptorů pro rozpoznávání vzorů : Nod-like receptory (NLR) umístěné v cytoplazmě a Toll-like receptory (TLR) umístěné v plazmatické membráně [5] ] . Tyto nebezpečné signály mohou být uvolněny patogenními organismy při poškození tkání [6] . Když se na NLR navážou intracelulární bakteriální, virové nebo nebezpečné signály patřící buňce samotné  , začíná sestavení multiproteinového komplexu  , inflammasom (z anglického  zánět - zánět). Sestavení inflamasomu vede k aktivaci kaspázy 1, která je nezbytná pro tvorbu a uvolňování prozánětlivých cytokinů [7] . Nejlépe prozkoumaný inflammasom, NLRP3 , má tři hlavní typy domén: domény bohaté na leucin [en] (LRR), oligomerizační doménu vázající nukleotid NBD) a N-terminální pyrinovou doménu ( PYD) [8] . Kaspáza 1 a NLRP3 interagují prostřednictvím adaptorového proteinu ASC . ASC obsahuje doménu aktivace a náboru kaspázy (doména CARD ), která se váže na prokaspázu 1 a usnadňuje její aktivaci prostřednictvím interakce s její doménou CARD [9] . Výsledkem je, že prokaspázy 1 se k sobě přibližují, dimerizují a štěpí se na fragmenty p10 a p20, které jsou schopné zpracovat pro-IL-lp a pro-IL-18. V jiných případech inflammasom aktivuje kaspázu 1 prostřednictvím jiných proteinů obsahujících doménu CARD nebo PYD [10] .

Klíčová role kaspázy 1 v pyroptóze byla prokázána v roce 1995 [11] v experimentech s kaspázou 1 knockout myší : jejich buňky nebyly schopné pyroptózy. V roce 2011 se však ukázalo, že všechny tyto myši také nesly souběžnou mutaci v genu kaspázy 11 . Proto kaspáza 11 ( lidské orthology  jsou kaspázy 4 a 5 ) také hraje důležitou roli v pyroptóze a přirozené obraně proti intracelulárním patogenům. Kromě toho může kaspáza 11 zvýšit aktivaci kaspázy 1 u gramnegativních bakteriálních infekcí , takže obě tyto kaspázy mohou iniciovat pyroptózu [1] .

Proteolytická aktivita kaspáz je nezbytná pro průchod pyroptózy a během pyroptózy dochází k destrukci nebo narušení řady proteinů nezbytných pro fungování a přežití buňky. K dnešnímu dni je známo mnoho cílů kaspázy 1. Mezi nimi jsou proteiny cytoskeletu , intracelulární transport, translace a klíčové metabolické dráhy (například glykolytické enzymy aldoláza , trióza fosfát izomeráza , glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenáza , enoláza a pyruvátkináza ). Kromě toho kaspáza 1 také zpracovává další kaspázy: 4, 5 a 7. Ačkoli kaspáza 7 je efektorová kaspáza apoptózy , její aktivace pro pyroptózu je volitelná, což ukazuje na rozdíly v signálních drahách těchto dvou typů buněk smrt [12] .

Časným krokem pyroptózy je tvorba malých pórů propustných pro kationty v buněčné membráně . To narušuje iontovou rovnováhu buňky a vede k jejímu otoku a lýze . Těmito póry vstupují do buňky ionty Ca 2+ , které se účastní mnoha buněčných dějů spojených s kaspázou 1. Lyzi buňky předchází jaderná kondenzace , fragmentace DNA a také sekrece IL-1β a IL- 18. Vápník také podporuje exocytózu lysozomů , které „uzavírají“ mezery v membráně a umožňují uvolňování antimikrobiálních sloučenin. Tyto sloučeniny zabíjejí bakterie v intracelulárním prostředí. Kromě toho jsou fagocytované částice a intracelulární patogeny uvolňovány exocytózou před lýzou buněk [12] .

Při pyroptóze se z buňky uvolňují tzv. molekulární vzory spojené s poškozením (DAMP) , které působí silné  prozánětlivé faktory v extracelulárním prostředí. Patří mezi ně ATP , DNA , RNA , proteiny tepelného šoku . DAMP spouští zánětlivé procesy v buňkách, aktivuje uvolňování cytokinů a zvyšuje cílení T buněk na specifické cíle. Jeden z DAMP, HMGB1 , hraje zvláštní roli v pyroptóze. HMGB1 je jaderný transkripční faktor , který se uvolňuje ven během pyroptózy a aktivuje buněčné receptory TLR4 a RAGE , které zase aktivují uvolňování cytokinů a migraci buněk. Ukázalo se, že samotný HMGB1 bez IL-1β, IL-18 a dalších DAMP může způsobit zánět [12] .

Signální lipidy skupiny eikosainoidů , jako jsou leukotrieny a prostaglandiny , zvyšují propustnost krevních cév a podporují zánět. V roce 2012 se ukázalo, že influx vápníku po aktivaci kaspázy 1 může indukovat syntézu eikosainoidů. Současně glycin , který inhibuje buněčnou lýzu, ale ne sekreční cesty spojené s kaspázou 1, neblokoval uvolňování eikosanoidů, což potvrzuje, že jsou skutečně secernovány a pasivně neunikají do vnějšího prostředí se zvýšením membrány propustnost. Eikosainoidní signální dráhy nejsou vždy spojeny s aktivací kaspázy 1, ale představují velmi rychlý a silný prozánětlivý signál spouštěný kaspázou 1 [12] .

Několik studií ukázalo, že aktivace kaspázy 1 a autofagie jsou vzájemně antagonistické: aktivní kaspáza 1 potlačuje autofagii, zatímco autofagie interferuje s aktivací kaspázy 1 a snižuje množství IL-1β a zánětů v cytosolu [12] .

Pyroptóza a patogeny

Význam pyroptózy jako mechanismu, který odstraňuje patogeny z extracelulárního prostředí, pro které jsou adaptovány, je podporován skutečností, že mnoho patogenů má mechanismy, jak se této vrozené imunitní reakci vyhnout. Tyto patogeny zahrnují jak bakterie , tak viry . Obecně existují tři hlavní směry, na kterých jsou tyto mechanismy vyhýbání se pyroptóze založeny.

• Patogeny mohou omezit expresi ligandu aktivujícího záněty do kompartmentů, které jsou pro zánětlivé buňky nedostupné, nebo znemožnit, aby se ligand vázal na NLR.
• Patogeny modifikují strukturu ligandu tak, že ho zánětlivé buňky nemohou rozpoznat;
• Patogeny přímo blokují fungování zánětů.

Je vhodné zdůraznit, že v závislosti na patogenu může být důležité, aby blokoval nejen pyroptózu, ale také sekreci interleukinů IL-1b a/nebo IL-18 (nebo pouze on, aniž by blokoval pyroptózu) [2] .

Níže uvedená tabulka shrnuje strategie, které různé patogeny používají, aby se vyhnuly pyroptóze [2] .

Kromě výše uvedených bakterií mají takové bakterie jako Anaplasma phagocytophilum , Burkholderia thailandensis , Burkholderia pseudomallei [10] mechanismy, jak se vyhnout pyroptóze . Kromě toho jsou záněty spojeny s rozvojem některých protozoálních infekcí , jako jsou infekce způsobené Trypanosoma cruzi , Toxoplasma gondii , Plasmodium spp. a Leishmania [13] .

Fyziologický a klinický význam

Jak již bylo zmíněno výše, pyroptóza je důležitým obranným mechanismem přirozené imunity, protože spouští zánětlivý proces. Kromě toho pyroptóza spolu s nekroptózou slouží jako důležitý mechanismus pro eliminaci infikovaných buněk. U systémových infekcí se to však vztahuje také na hematopoetické kmenové a progenitorové buňky , což má za následek zhoršenou krvetvorbu, cytopenii a imunosupresi [14] . Přetrvávající zánět je však spojen s mnoha onemocněními, včetně metabolických poruch, autoinflamatorních poruch a poškození jater [15] .

Úroveň exprese NLRP3 inflammasomu a kaspázy 1 přímo souvisí se závažností symptomů takových metabolických poruch , jako je obezita a diabetes mellitus 2. typu . To je způsobeno účinkem kaspázy 1 na hladiny IL-1p a IL-18, které zhoršují sekreci inzulínu . Když je kaspáza 1 nadměrně exprimována, snižuje se buněčný příjem glukózy a nastává stav známý jako inzulínová rezistence [16] . Dále se dále zhoršuje, protože IL-1β indukuje destrukci pankreatických β-buněk [17] .

Mutace v genech kódujících složky zánětu vedou k rozvoji autoinflamatorních onemocnění známých jako kryopyrinopatie. Mezi tato onemocnění patří Muckle-Walesův syndrom , chladová alergie a novorozenecké multisystémové zánětlivé onemocnění [18] . Všechny se vyznačují náhlými záchvaty horka a horečkou a lokalizovanými záněty; tyto účinky jsou způsobeny nadměrnou tvorbou IL-1β [19] .

Existují důkazy, že kaspáza 1 se podílí na patogenezi dalších onemocnění spojených s buněčnou smrtí a zánětem, jako jsou: infarkt myokardu , cerebrální ischemie , neurodegenerativní onemocnění , zánětlivé onemocnění střev a endotoxinový šok [10] . Je možné, že pyroptóza souvisí s rozvojem systémového lupus erythematodes [20] . Poškození jater při úpalu je způsobeno pyroptózou [21] .

Studie z roku 2014 ukázala, že u infekce HIV je pyroptóza základem snížení počtu CD4+ T buněk a zánětu [22] [23]  , dvou charakteristických jevů, ke kterým dochází během přechodu infekce HIV do stadia AIDS . Kvůli pyroptóze při infekci HIV vzniká „začarovaný kruh“: T buňky, které odumírají pyroptózou, uvolňují prozánětlivé signály, které přitahují další T buňky do infikované lymfoidní tkáně , kde také umírají; tak vzniká chronický zánět a destrukce tkáně. Je možné, že bezpečné a účinné inhibitory kaspázy 1 by mohly tento cyklus přerušit. Tyto látky by se mohly stát novými léky proti HIV, které nepůsobí na samotný virus, ale na hostitelský organismus. Je zajímavé, že myši s deficitem kaspázy 1 nevykazují viditelné abnormality a nevyvíjejí se normálně, takže inhibice tohoto proteinu nebude mít u lidí infikovaných HIV významné vedlejší účinky [24] [11] [22] .

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 Vanden Berghe T. , Linkermann A. , Jouan-Lanhouet S. , Walczak H. , Vandenabeele P. Regulovaná nekróza: rozšiřující se síť cest neapoptotické buněčné smrti.  (anglicky)  // Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. - 2014. - Sv. 15, č. 2 . - S. 135-147. doi : 10.1038 / nrm3737 . — PMID 24452471 .
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Jorgensen I. , Miao EA Pyroptotická buněčná smrt brání intracelulárním patogenům.  (anglicky)  // Imunologické recenze. - 2015. - Sv. 265, č.p. 1 . - S. 130-142. - doi : 10.1111/imr.12287 . — PMID 25879289 .
3. ↑ Kaczmarek A. , Vandenabeele P. , Krysko DV Nekroptóza: uvolnění molekulárních vzorců spojených s poškozením a její fyziologický význam.  (anglicky)  // Imunita. - 2013. - Sv. 38, č.p. 2 . - S. 209-223. - doi : 10.1016/j.immuni.2013.02.003 . — PMID 23438821 .
4. ↑ Sosna J. , Voigt S. , Mathieu S. , Lange A. , Thon L. , Davarnia P. , Herdegen T. , Linkermann A. , Rittger A. , Chan FK , Kabelitz D. , Schütze S. , Adam D Nekroptóza indukovaná TNF a nekróza zprostředkovaná PARP-1 představují odlišné cesty k programované nekrotické buněčné smrti  . (anglicky)  // Buněčné a molekulární biologické vědy: CMLS. - 2014. - Sv. 71, č.p. 2 . - S. 331-348. - doi : 10.1007/s00018-013-1381-6 . — PMID 23760205 .
5. ↑ Bortoluci KR , Medzhitov R. Kontrola infekce pyroptózou a autofagií: role TLR a NLR.  (anglicky)  // Buněčné a molekulární biologické vědy: CMLS. - 2010. - Sv. 67, č.p. 10 . - S. 1643-1651. - doi : 10.1007/s00018-010-0335-5 . — PMID 20229126 .
6. ↑ Matzinger P. Model nebezpečí: obnovený pocit sebe sama.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 2002. - Sv. 296, č.p. 5566 . - S. 301-305. - doi : 10.1126/science.1071059 . — PMID 11951032 .
7. ↑ Ogura Y. , Sutterwala FS , Flavell RA Inflammasom : první linie imunitní odpovědi na buněčný stres.  (anglicky)  // Cell. - 2006. - Sv. 126, č.p. 4 . - S. 659-662. - doi : 10.1016/j.cell.2006.08.002 . — PMID 16923387 .
8. ↑ Kufer TA , Sansonetti PJ Snímání bakterií: NOD osamělá práce.  (anglicky)  // Současný názor v mikrobiologii. - 2007. - Sv. 10, č. 1 . - S. 62-69. - doi : 10.1016/j.mib.2006.11.003 . — PMID 17161646 .
9. ↑ Franchi L. , Warner N. , Viani K. , Nuñez G. Funkce nod-like receptorů v mikrobiálním rozpoznávání a obraně hostitele.  (anglicky)  // Imunologické recenze. - 2009. - Sv. 227, č.p. 1 . - S. 106-128. - doi : 10.1111/j.1600-065X.2008.00734.x . — PMID 19120480 .
10. ↑ 1 2 3 Yang Y. , Jiang G. , Zhang P. , Fan J. Programovaná buněčná smrt a její role při zánětu.  (anglicky)  // Vojenský lékařský výzkum. - 2015. - Sv. 2. - S. 12. - doi : 10.1186/s40779-015-0039-0 . — PMID 26045969 .
11. ↑ 1 2 Li P. , Allen H. , Banerjee S. , Franklin S. , Herzog L. , Johnston C. , McDowell J. , Paskind M. , Rodman L. , Salfeld J. Myši s deficitem IL-1 beta- konvertující enzymy jsou defektní v produkci zralého IL-1 beta a jsou odolné vůči endotoxickému šoku.  (anglicky)  // Cell. - 1995. - Sv. 80, č. 3 . - S. 401-411. — PMID 7859282 .
12. ↑ 1 2 3 4 5 LaRock CN , Cookson BT Vypalování domu: buněčné akce během pyroptózy.  (anglicky)  // PLoS patogeny. - 2013. - Sv. 9, č. 12 . — P. e1003793. - doi : 10.1371/journal.ppat.1003793 . — PMID 24367258 .
13. ↑ Zamboni DS , Lima-Junior DS Inflammasomy v reakci hostitele na parazity prvoků.  (anglicky)  // Imunologické recenze. - 2015. - Sv. 265, č.p. 1 . - S. 156-171. - doi : 10.1111/imr.12291 . — PMID 25879291 .
14. ↑ Croker B.A. , Silke J. , Gerlic M. Boj nebo útěk: regulace nouzové krvetvorby pyroptózou a nekroptózou.  (anglicky)  // Současný názor v hematologii. - 2015. - Sv. 22, č. 4 . - S. 293-301. - doi : 10.1097/MOH.0000000000000148 . — PMID 26049749 .
15. ↑ Davis BK , Wen H. , Ting JP Zánětlivé NLR v imunitě, zánětech a souvisejících onemocněních.  (anglicky)  // Každoroční přehled imunologie. - 2011. - Sv. 29. - S. 707-735. - doi : 10.1146/annurev-immunol-031210-101405 . — PMID 21219188 .
16. ↑ Vandanmagsar B. , Youm YH , Ravussin A. , Galgani JE , Stadler K. , Mynatt RL , Ravussin E. , Stephens JM , Dixit VD Zánětlivý nádor NLRP3 vyvolává zánět vyvolaný obezitou a inzulínovou rezistenci.  (anglicky)  // Nature medicine. - 2011. - Sv. 17, č. 2 . - S. 179-188. - doi : 10,1038/nm.2279 . — PMID 21217695 .
17. ↑ Strovig T. , Henao-Mejia J. , Elinav E. , Flavell R. Inflammasomes in health and disease.  (anglicky)  // Nature. - 2012. - Sv. 481, č.p. 7381 . - S. 278-286. - doi : 10.1038/příroda10759 . — PMID 22258606 .
18. ↑ Neven B. , Prieur AM , Quartier dit Maire P. Kryopyrinopatie: aktuální informace o patogenezi a léčbě.  (anglicky)  // Příroda klinická praxe. Revmatologie. - 2008. - Sv. 4, č. 9 . - S. 481-489. - doi : 10.1038/ncprheum0874 . — PMID 18665151 .
19. ↑ Church LD , Cook GP , McDermott MF Primer: záněty a interleukin 1beta u zánětlivých poruch.  (anglicky)  // Příroda klinická praxe. Revmatologie. - 2008. - Sv. 4, č. 1 . - S. 34-42. - doi : 10.1038/ncprheum0681 . — PMID 18172447 .
20. ↑ Magna M. , Pisetsky DS Role buněčné smrti v patogenezi SLE: Je pyroptóza chybějící článek?  (anglicky)  // Skandinávský žurnál imunologie. - 2015. - Sv. 82, č.p. 3 . - S. 218-224. - doi : 10.1111/sji.12335 . — PMID 26118732 .
21. ↑ Geng Y. , Ma Q. , Liu YN , Peng N. , Yuan FF , Li XG , Li M. , Wu YS , Li BL , Song WB , Zhu W. , Xu WW , Fan J. , Su L. Heatstroke indukuje poškození jater prostřednictvím IL-lp a HMGB1-indukované pyroptózy.  (anglicky)  // Journal of hepatology. - 2015. - Sv. 63, č.p. 3 . - S. 622-633. - doi : 10.1016/j.jhep.2015.04.010 . — PMID 25931416 .
22. ↑ 1 2 Doitsh G. , Galloway NL , Geng X. , Yang Z. , Monroe KM , Zepeda O. , Hunt PW , Hatano H. , Sowinski S. , Muñoz-Arias I. , Greene WC Buněčná smrt pyroptózou řídí CD4 Deplece T-buněk při infekci HIV-1.  (anglicky)  // Nature. - 2014. - Sv. 505, č.p. 7484 . - S. 509-514. - doi : 10.1038/příroda12940 . — PMID 24356306 .
23. ↑ Monroe KM , Yang Z. , Johnson JR , Geng X. , Doitsh G. , Krogan NJ , Greene WC IFI16 DNA senzor je nutný pro smrt lymfoidních CD4 T buněk abortivně infikovaných HIV.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 2014. - Sv. 343, č.p. 6169 . - S. 428-432. - doi : 10.1126/science.1243640 . — PMID 24356113 .
24. ↑ Kuida K. , Lippke JA , Ku G. , Harding MW , Livingston DJ , Su MS , Flavell RA Změněný export cytokinů a apoptóza u myší s deficitem enzymu konvertujícího interleukin-1 beta.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 1995. - Sv. 267, č.p. 5206 . - S. 2000-2003. — PMID 7535475 .

Literatura

• Winkler S. , Rösen-Wolff A. Caspase -1: integrální regulátor přirozené imunity.  (anglicky)  // Semináře z imunopatologie. - 2015. - Sv. 37, č.p. 4 . - S. 419-427. - doi : 10.1007/s00281-015-0494-4 . — PMID 26059719 .