Zidovudin

Zidovudin (Zidovudine, ZDV) , také známý jako azidothymidin (AZT), je 3' - azido - 3' - deoxythymidin , antivirotikum , nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy viru lidské imunodeficience . První antiretrovirální lék: schválen v březnu 1987 [2] . Používá se samostatně i jako součást kombinovaných přípravků . Jedna z klíčových složek vysoce aktivní antiretrovirové terapie .

Historie

3'-Azido-3'-deoxythymidin byl poprvé syntetizován v roce 1964 Jeromem Horwitzem (1919–2012) a spolupracovníky jako potenciální protinádorové léčivo [3] [4] . Vzhledem k nečinnosti AZT na zvířecích modelech nebyly studie dále rozvíjeny [4] .

Vývoj antivirotik ve Wellcam Research Laboratories (nyní ve vlastnictví GlaxoSmithKline ) vedla Gertrude Elion [4] (1918-1999). Thymidinazidoderiváty byly syntetizovány v roce 1981 podle dříve publikovaných metod [5] a použity jako syntetické prekurzory některých sloučenin a také zahrnuty do screeningových knihoven [4] . Při screeningu antibakteriální aktivity AZT byla zjištěna účinnost proti některým gramnegativním , ale ne grampozitivním bakteriím: AZT je účinně fosforylován thymidinkinázami Escherichia na odpovídající trifosfát, který účinně ukončuje polymeraci DNA [4] . In vivo studie prokázaly účinnost a bezpečnost AZT jako inhibitoru bakteriálních infekcí [4] .

Při screeningu na antivirovou aktivitu AZT nevykazoval žádnou aktivitu proti viru herpes simplex typu 1 a 2 , viru varicella zoster , adenoviru typu 5, viru chřipky A respiračnímu syncytiálnímu viru , rhinoviru B , viru žluté zimnice , viru spalniček , koronaviru[ objasnit ] bovinní rotavirus , virus vakcínie , virus vezikulární stomatitidy , virus myší leukémie L1210 , lidský cytomegalovirus . Malá aktivita byla pozorována proti viru Epstein-Barrové [4] .

V souvislosti s objevem viru lidské imunodeficience v roce 1983 zahájily laboratoře Wellcam začátkem roku 1984 výzkum s cílem najít léky na léčbu onemocnění způsobeného HIV. Plaque metoda , původně vyvinutá pro jiné retroviry , byla upravena a v procesu screeningu dříve studovaných antivirotik a dalších nukleosidových analogů se AZT ukázal jako jediná sloučenina, která zcela potlačila reprodukci viru [4] . Zveřejnění antivirové aktivity AZT [6] podnítilo další výzkum nukleosidových analogů jako inhibitorů reverzní transkriptázy, zatímco pro samotný zidovudin byla vyvinuta metoda škálování syntézy a byly zahájeny klinické studie [4] .

Zidovudin je první antiretrovirový lék schválený k použití v roce 1987. Patent na výrobu zidovudinu ve Spojených státech vypršel v roce 2005. Brzy se tento lék může prodávat mnohem levněji [7] .

Vzhledem ke komerčnímu úspěchu zidovudinu došlo k prudkému nárůstu zájmu o nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy: byly vyvinuty didanosin , zalcitabin , stavudin , lamivudin , abakavir a emtricitabin 2 .

• didanosin

• Zalcitabin

• Stavudin

• lamivudin

• Abacavir

• Emtricitabin

Syntéza

Klíčový krok v první syntéze 3'-azido-3'-deoxythymidinu, kterou provedli Horwitz et al., spočíval v nukleofilní substituci mesylátové skupiny na 3'-atomu uhlíku cukerného zbytku působením azid lithný v dimethylformamidu [3] . Po odstranění tritylové ochrany byla cílová sloučenina získána ve formě bezbarvých jehliček [3] .

Podobný sled reakcí je základem syntézy AZT vyvinuté Linem a Prusoffem [5] , byly jimi však optimalizovány metody jednotlivých stupňů.

Mechanismus účinku

Podobně jako jiné nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy působí zidovudin trifosfát po trojité fosforylaci jako terminátor řetězce DNA syntetizovaného z templátu RNA [2] . Zidovudin je tedy proléčivo , protože samotný zidovudin neinhibuje reverzní transkripci [6] .

V experimentech na inhibici cytopatického účinku HIV byl zjištěn výrazný ochranný účinek zidovudinu v koncentracích 5-10 μM, které nepotlačují normální fungování T-buněk a B-buněk [6] . Současně byla pozorována úplná inhibice reverzní transkriptázy při koncentracích 0,5 μM a vyšších [6] .

Farmakokinetika

Metabolismus

Klinické studie

Zidovudin byl studován v mnoha klinických studiích a má nejvíce zkušeností ze všech ostatních léků (více než 20 let).

Fyzikální vlastnosti

Bezbarvé krystaly. Rozpustnost ve vodě při 25 °C je 20,1 mg/ml. Teplota tání 119–121 °C [3] . pH vodného 10% roztoku - 6,5 - 6,6.

Dávkování

Dávkování a formy uvolňování: kapsle 100 mg, 300 mg; perorální roztok (50 mg v 5 ml, 200 ml lahvičkách); infuzní roztok (200 mg, 20 ml injekční lahvičky).

Standardní dávky a režim: 600 mg / den, rozděleno do dvou nebo tří dávek: třikrát denně dvě 100 mg tobolky nebo dvakrát denně 300 mg.

Lékové interakce a vedlejší účinky

Lze užívat s jídlem nebo bez jídla, ale tučná jídla mohou zpomalit vstřebávání. Není kompatibilní se stavudinem , kombinace s ribavirinem nemusí být účinná. Zvýšená toxicita pro kostní dřeň v kombinaci s ganciklovirem, vinkristinem, amfotericinem B, cytostatiky a dalšími léky, které tlumí kostní dřeň. Paracetamol zvyšuje riziko rozvoje neutropenie. Metadon významně zvyšuje plazmatickou koncentraci (30-40 %), což může zvýšit riziko nežádoucích účinků azidothymidinu.

Ve vysokých dávkách se má za to, že jde o mutagen , karcinogen .

Akutní toxicita - LD50 (krysa, orálně) - 3500 mg/kg.

Nejvýraznější nežádoucí účinky: na začátku terapie (6-8 týdnů) - závratě, slabost, snížená chuť k jídlu, nevolnost, zvracení. Při dlouhodobém užívání - anémie, svědění, bolesti svalů.

Již ve velmi raných studiích na monoterapii zidovudinem bylo zjištěno, že zidovudin významně zlepšuje přežití, alespoň u těžké imunodeficience. Velmi rozsáhlé rané studie (ACTG 016 a ACTG 019) však neprokázaly statisticky významný vliv zidovudinu na přežití u pacientů s asymptomatickou infekcí HIV, i když v obou případech došlo k významnému snížení rizika progrese infekce HIV. Již tehdy se ukázalo, že účinnost monoterapie zidovudinem s největší pravděpodobností není příliš vysoká. Brzy pověst zidovudinu utrpěla ještě více: ve studii Concorde bylo zjištěno, že léčba zidovudinem nepřinesla dlouhodobý pozitivní účinek. V prvních letech byl navíc zidovudin podáván ve velmi vysokých dávkách (1500 mg/den), což způsobilo závažnou supresi krvetvorby. Ale ani nyní, kdy se zidovudin užívá v nižších dávkách (500-600 mg/den), by neměl být podceňován jeho toxický účinek na kostní dřeň; proto je u pacientů užívajících zidovudin povinné sledovat ukazatele klinického krevního testu. Dlouhodobé užívání zidovudinu vede téměř vždy k makrocytóze (zvýšení průměrného objemu erytrocytů, jejichž přítomnost lze do určité míry využít k posouzení dodržování léčebného režimu [7] .

V roce 2011 byl zidovudin kritizován po studii Gilead 934, která zjistila, že zidovudin je podstatně méně účinný než tenofovir. V této velké randomizované studii byl pacientům dosud neléčeným ART podáván efavirenz v kombinaci buď se zidovudinem a lamivudinem, nebo tenofovirem a emtricitabinem. Zejména u pacientů léčených zidovudinem byla vyšší pravděpodobnost rozvoje těžké anémie, která sloužila jako základ pro přerušení léčby v 5,5 % případů. Po 144 týdnech byl podíl pacientů s virovou zátěží nižší než 400 kopií/ml ve skupině se zidovudinem nižší než ve skupině s tenofovirem (58 % ve srovnání se 71 %). Tento rozdíl byl z velké části způsoben skutečností, že více pacientů předčasně odstoupilo ze studie kvůli nežádoucím účinkům ve skupině se zidovudinem (11 % oproti 5 %). Vedle příznaků útlumu krvetvorby (anémie a neutropenie) byly vedlejšími účinky vedoucími k přerušení terapie především gastrointestinální poruchy (např. nauzea), které se obvykle rozvinuly v prvních týdnech po zahájení léčby. U pacientů léčených zidovudinem navíc došlo k významnému poklesu tloušťky podkožní tukové tkáně na končetinách [7] .

Z těchto důvodů mnoho směrnic a standardů vyloučilo zidovudin ze seznamu preferovaných léků první volby pro léčbu pacientů, kteří dříve ART nedostávali. Další významnou nevýhodou tohoto léku je nutnost jeho užívání dvakrát denně, přičemž mnoho antiretrovirových léků stačí užívat jednou denně. To vylučuje možnost zařazení zidovudinu do režimů ART jednou denně. Zidovudin je však i nadále zahrnut do některých režimů ART, režimů prevence přenosu HIV z matky na dítě a režimů postexpoziční profylaxe kvůli jeho prokázanému přínosu, zejména v reakci na mutace virové rezistence. Například kmeny s mutacemi K65R nebo M184V jsou přecitlivělé na zidovudin. Dalšími výhodami zidovudinu je absence toxických účinků na centrální nervový systém a dobrá penetrace hematoencefalickou bariérou.

Indikace pro použití

Časná (s počtem T4 buněk nižší než 500/mm 3 ) a pozdní stadia HIV infekce, prevence transplacentární HIV infekce plodu.

Kontraindikace

Hypersenzitivita , leukopenie (počet neutrofilů menší než 0,75×10 9 /l) [8] , anémie (hemoglobin pod 70 g/l) [9] .

Kombinované léky

Zidovudin je velmi účinný při použití v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky. V 90. letech 20. století byla kombinace zidovudinu a lamivudinu jednou z nejpoužívanějších hlavních kombinací NRTI v režimech ART. V září 1997 byl schválen k použití kombinovaný lék lamivudin a zidovudin pod obchodním názvem Combivir [2] .

V listopadu 2000 byla schválena kombinace abakaviru , lamivudinu a zidovudinu pod obchodním názvem Trizivir [2] .

Zdroje

1. ↑ Zidovudin . Encyklopedie léčiv a farmaceutických produktů . Patent na radar. — Návod, aplikace a vzorec. (Ruština)
2. ↑ 1 2 3 4 5 De Clercq, Erik. Antivirová léčiva schválená za posledních 50 let  : [ eng. ]  / Erik De Clercq, Guangdi Li // Clin. microbiol. Rev. _ - 2016. - Sv. 29, č. 3 (1. července). - S. 695-747. — ISSN 1098-6618 . - doi : 10.1128/CMR.00102-15 . — PMID 27281742 .
3. ↑ 1 2 3 4 Horwitz, Jerome P. Nukleosidy. V. Monomesyláty 1-(2'-Deoxy-P-D-lyxofuranosyl)thyminu  : [ eng. ]  / Jerome P. Horwitz, Jonathan Chua, Michael Noel // J. Org. Chem . - 1964. - Sv. 29, č. 7 (červenec). - S. 2076-2078. — ISSN 0022-3263 . - doi : 10.1021/jo01030a546 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Pattishall, Katryn H. Objev a vývoj zidovudinu jako základního kamene terapie pro kontrolu infekce virem lidské imunodeficience  // Hledání antivirotik  : Případové historie od konceptu po kliniku: [ eng. ]  / Julian Adams ; Vincent J. Merluzzi. - Boston, MA : Birkhäuser, 1993. - 2. - S. 23-43. — XIII, 240 str. - ISBN 978-1-4899-6720-6 . - doi : 10.1007/978-1-4899-6718-3_2 .
5. ↑ 1 2 Lin, Tai-Shun. Syntéza a biologická aktivita několika aminokyselinových analogů thymidinu  : [ eng. ]  / Tai-Shun Lin, William H. Prusoff // J. Med. Chem . - 1978. - Sv. 21, č. 1 (leden). - S. 109-112. — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm00199a020 .
6. ↑ 1 2 3 4 Mitsuya, Hiroaki. 3'-Azido-3'-deoxythymidin (BW A509U): antivirové činidlo, které inhibuje infekčnost a cytopatický účinek lidského T-lymfotropního viru typu III/viru spojeného s lymfadenopatií in vitro  : [ angl. ]  / Hiroaki Mitsuya, Kent J. Weinhold, Phillip A. Furman, Marty H. St. Clair, Sandra Nusinoff Lehrman, Robert C. Gallo , Dani Bolognesi, David W. Barry, Samuel Broder. // PNAS . - 1985. - Sv. 82, č.p. 20 (1. října). — S. 7096–7100. — PMID 2413459 .
7. ↑ 1 2 3 Christian Hoffman, Jurgen K. Rockstro. Léčba infekce HIV 2011 S. 89-90. Antiretrovirová terapie online (2012). Získáno 17. června 2013. Archivováno z originálu 18. června 2013. (neurčitý)
8. ↑ Návod k použití
9. ↑ Zidovudin . Antiretrovirová terapie online (31. července 2012). Získáno 17. června 2013. Archivováno z originálu 18. června 2013. (neurčitý)

Odkazy

Federálně schválené pokyny pro lékařskou praxi HIV/AIDS.  (anglicky) . Služba amerického ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb (HHS). Datum přístupu: 30. ledna 2016.