Gemcitabin

Gemcitabin  je cytotoxické léčivo , antimetabolit ze skupiny pyrimidinových antagonistů .

Gemcitabin, prodávaný mimo jiné pod značkou Gemzar [1] , je chemoterapeutický lék používaný k léčbě řady druhů rakoviny [2] . Mezi tyto rakoviny patří rakovina varlat [3] , rakovina prsu , rakovina vaječníků , nemalobuněčná rakovina plic , rakovina slinivky břišní a rakovina močového měchýře [2] [4] . Podává se pomalou injekcí do žíly [2] .

Mezi běžné vedlejší účinky patří myelotoxicita , problémy s játry a ledvinami, nevolnost , horečka , vyrážka , dušnost , vředy v ústech, průjem , neuropatie a vypadávání vlasů [2] . Užívání během těhotenství může poškodit dítě [2] . Gemcitabin patří do rodiny nukleosidových analogů [2] . Funguje tak, že blokuje tvorbu nové DNA, což vede k buněčné smrti [2] .

Gemcitabin byl patentován v roce 1983 a schválen pro lékařské použití v roce 1995 [5] . Generické verze byly představeny v Evropě v roce 2009 a v USA v roce 2010 [6] [7] . Je zahrnuta ve WHO Model List of Essential Medicines Světové zdravotnické organizace [8] .

Farmakologické působení

Lék vykazuje cyklickou specificitu, působí na buňky ve fázi S a G1/S. Gemcitabin je metabolizován intracelulárně nukleosidovými kinázami za vzniku aktivních difosfátových a trifosfátových nukleosidů . Difosfátové nukleosidy inhibují ribonukleotidreduktázu , která působí jako jediný katalyzátor reakcí vedoucích k tvorbě deoxynukleosidtrifosfátů potřebných pro syntézu DNA . Trifosfátové nukleosidy aktivně soutěží s deoxycytidintrifosfátem o začlenění do molekul DNA a RNA . Po začlenění intracelulárních metabolitů gemcitabinu do řetězce DNA je k jeho rostoucím vláknům přidán další nukleotid . V důsledku těchto událostí dochází k úplné inhibici další syntézy DNA a programované buněčné lýze , známé jako apoptóza .

Lékařské použití

Gemcitabin se používá u různých karcinomů . Používá se pouze jako léčba první volby u rakoviny slinivky břišní a v kombinaci s cisplatinou u pokročilého nebo metastazujícího karcinomu močového měchýře a pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic. Používá se jako terapie druhé linie v kombinaci s karboplatinou u ovariálního karcinomu a v kombinaci s paklitaxelem u metastatického karcinomu prsu , který nelze chirurgicky odstranit [9] [10] [11] .

Gemcitabin se často používá off - label k léčbě cholangiokarcinomu [12] a jiných karcinomů žlučových cest [13] .

Podává se injekčně do žíly v chemoterapeutické ambulanci [2] .

Farmakokinetika

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny je zanedbatelná.

Odvození

T ½ se pohybuje od 32 minut do 94 minut. Gemcitabin je rychle vylučován z tělamočí, hlavně jako neaktivní metabolit 2'-deoxy-2',2'-difluoruridin. Méně než 10 % intravenózní dávky je v moči nezměněno. Systémováclearancese pohybuje od 30 l/h/m2do 90 l/h/m2(vizPlocha povrchu těla).

Farmakokinetika ve speciálních klinických situacích

Analýza farmakokinetických studií s jednorázovým a opakovaným podáním léku ukazuje, že Vd je do značné míry závislá na pohlaví. Systémová clearance závisí na pohlaví a věku. Renální insuficience mírné nebo střední závažnosti ( rychlost glomerulární filtrace od 30 ml/min do 80 ml/min) významně neovlivňuje farmakokinetiku gemcitabinu.

Indikace

• rakovina močového měchýře ;
• lokálně pokročilý nebo metastazující nemalobuněčný karcinom plic (jako lék první volby v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou );
• rakovina slinivky břišní (lokálně pokročilý nebo metastatický adenokarcinom slinivky břišní ).
• Gemcitabin, samotný nebo v kombinaci s jinými protirakovinnými látkami, také prokázal aktivitu u rakoviny prsu , rakoviny vaječníků , lokálně pokročilého malobuněčného karcinomu plic a lokálně pokročilého refrakterního karcinomu varlat .

Dávkovací režim

• Pro monoterapii karcinomu močového měchýře se gemcitabin podává intravenózně v dávce 1,25 g/m 2 po dobu 30 minut ve dnech 1, 8 a 15 každého 28denního cyklu. V kombinaci s cisplatinou se gemcitabin podává v dávce 1 g/m 2 1., 8. a 15. den každého 28denního cyklu. Cisplatina se podává v dávce 70 mg/m2 1. den (bezprostředně po gemcitabinu) nebo 2. den každého 28denního cyklu.
• V monoterapii nemalobuněčného karcinomu plic se gemcitabin podává intravenózně v dávce 1 g/m 2 po dobu 30 minut jednou týdně po dobu 3 týdnů s následnou týdenní přestávkou. Poté opakujte stejné 4týdenní cykly. V kombinaci s cisplatinou se gemcitabin podává intravenózně v dávce 1,25 g/m 2 1. a 8. den každého 21denního cyklu nebo v dávce 1 g/m 2 1., 8. a 15. den každého 28. denní cyklus.
• Při monoterapii karcinomu slinivky břišní se gemcitabin podává intravenózně v dávce 1 g/m 2 po dobu 30 minut jednou týdně po dobu 7 týdnů s následnou týdenní přestávkou. V následujících cyklech se injekce podává jednou týdně po dobu 3 týdnů, po které následuje týdenní přestávka.

U pacientů užívajících gemcitabin je před každým podáním nutné kontrolovat počet krevních destiček , leukocytů a granulocytů v krvi . Pokud se rozvine hematologická toxicita, může být dávka gemcitabinu snížena nebo jeho podávání odloženo.

Pro zjištění nehematologické toxicity je nutné provádět pravidelné vyšetření pacienta a sledovat funkce jater a ledvin . V závislosti na stupni toxicity může být dávka snižována během každého cyklu nebo se začátkem nového cyklu v krocích. Rozhodnutí odložit další podání léku by mělo být založeno na klinickém posouzení dynamiky toxických projevů lékařem. U starších pacientů nejsou k dispozici žádné údaje, které by naznačovaly potřebu úpravy dávky, ačkoli clearance gemcitabinu a T 1/2 se s věkem mění.

Pravidla pro přípravu řešení

K přípravě roztoku gemcitabinu by měl být použit pouze 0,9% roztok chloridu sodného bez konzervačních látek . K rozpuštění 200 mg léčiva přidejte do lahvičky alespoň 5 ml 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného a alespoň 25 ml, aby se rozpustil 1 g léčiva. Lahvičky se protřepávají, dokud se lyofilizovaný prášek úplně nerozpustí. Maximální koncentrace gemcitabinu by neměla překročit 40 mg/ml. V roztocích s koncentrací gemcitabinu vyšší než 40 mg / ml je možné neúplné rozpuštění. Připravený roztok gemcitabinu obsahující příslušnou dávku léčiva se před podáním naředí dostatečným množstvím 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného pro intravenózní infuzi po dobu 30 minut. Před parenterální aplikací je nutná vizuální kontrola připraveného roztoku na přítomnost mechanických nečistot a změny barvy.

Vedlejší účinek

Na straně hematopoetického systému

Anémie , leukopenie , trombocytopenie .

Z trávicího systému

Nevolnost , zvracení , anorexie , průjem , stomatitida , zvýšené hladiny jaterních enzymů v krevním séru .

Z močového systému

Proteinurie , hematurie ; zřídka - příznaky podobné hemolyticko-uremickému syndromu .
Léčba přípravkem Gemzar by měla být přerušena při prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anémie, jako je prudký pokles hladin hemoglobinu se současnou trombocytopenií a zvýšení sérových hladin bilirubinu , kreatininu , močoviny a/nebo LDH . Poškození ledvin může být ireverzibilní i po přerušení léčby ( může být nutná hemodialýza ).

Dermatologické reakce

Kožní vyrážky doprovázené svěděním, částečná alopecie .

Z dýchacího systému

Dušnost ; vzácně - bronchospasmus , intersticiální pneumonie , plicní edém , syndrom respirační tísně . Pokud se tyto příznaky objeví, léčba gemcitabinem by měla být přerušena.

Ze strany kardiovaskulárního systému

Často - periferní edém ; v ojedinělých případech - arteriální hypotenze .

Z těla jako celku

Často - příznaky podobné chřipce (včetně horečky , bolesti hlavy , zimnice , myalgie , astenie ); možný kašel , rýma , malátnost, zvýšené pocení .

Alergické reakce

Vzácně - anafylaktické reakce .

Kontraindikace

• těhotenství ;
• období laktace ;
• přecitlivělost na lék.

Těhotenství a kojení

Lék je kontraindikován během těhotenství a kojení. Během léčby by ženy a muži měli používat spolehlivé metody antikoncepce .

Speciální pokyny

Gemcitabin by měl být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin. Bezpečnost a účinnost gemcitabinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a ledvin nebyla studována. Během léčby je nutné pravidelně sledovat funkce jater a ledvin. Bylo prokázáno, že prodloužení doby trvání infuze a frekvence injekcí vede ke zvýšení toxicity. Po zavedení gemcitabinu v dávce 1 g / m 2 (až 6 týdnů léčby) na pozadí radiační terapie do oblasti hrudníku u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic byla pozorována významná toxicita ve formě závažná a potenciálně život ohrožující ezofagitida a pneumonie. Optimální režim pro bezpečné podávání gemcitabinu v kombinaci s terapeutickými režimy radioterapie nebyl dosud stanoven.

Použití v pediatrii

Bezpečnost a účinnost gemcitabinu u dětí nebyla studována.

Kontrola laboratorních parametrů

U pacientů užívajících gemcitabin je před každou dávkou nutné sledovat počet krevních destiček, leukocytů a granulocytů v krvi.

Předávkování

Příznaky

Posílení toxického účinku. Klinicky přijatelná toxicita byla pozorována u jednotlivých dávek gemcitabinu až do 5,7 g/m 2 IV po dobu 30 minut každé 2 týdny.

Léčba

V případě podezření na předávkování musí být pacient zajištěn stálým lékařským dohledem včetně počítání krevního vzorce . V případě potřeby je indikována symptomatická terapie. Pro gemcitabin není známo žádné antidotum .

Drogové interakce

Imunosupresiva ( azathioprin , chlorambucil , kortikosteroidy , cyklofosfamid , cyklosporin , merkaptopurin ) zvyšují riziko infekcí. Snižuje tvorbu protilátek a zesiluje nežádoucí účinky při současném použití inaktivovaných nebo živých virových vakcín (interval mezi užitím léků by měl být od 3 do 12 měsíců).

Podmínky skladování

Lék (neotevřené lahvičky) by měl být skladován při pokojové teplotě (ne vyšší než 30 ° C). Doba použitelnosti - 3 roky. Připravený roztok gemcitabinu lze skladovat při pokojové teplotě (ne vyšší než 30 °C) po dobu 24 hodin; nezmrazujte, mohlo by dojít ke krystalizaci.

Podmínky výdeje z lékáren

Lék je vydáván na předpis.

Poznámky

1. ↑ Mezinárodní značky gemcitabinu . drogy.com. Staženo 6. května 2017. Archivováno z originálu 25. května 2014. (neurčitý)
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Gemcitabin hydrochlorid . Americká společnost lékárníků zdravotnického systému. Datum přístupu: 8. prosince 2016. Archivováno z originálu 2. února 2017. (neurčitý)
3. ↑ Formulář léků/Léky/gemcitabin – Monografie poskytovatelů . Cancer Care Ontario . Staženo 6. prosince 2020. Archivováno z originálu dne 24. února 2019. (neurčitý)
4. ↑ Schválení Gemcitabin hydrochloridu FDA od National Cancer Institute . National Cancer Institute (5. října 2006). Získáno 22. dubna 2017. Archivováno z originálu 5. dubna 2017. (neurčitý)
5. ↑ Fischer, Jánoš. Analogový objev léků  / Janos Fischer, C. Robin Ganellin. - John Wiley & Sons, 2006. - S. 511. - ISBN 9783527607495 . Archivováno 6. prosince 2020 na Wayback Machine
6. ↑ Gemcitabin od společnosti Actavis byl uveden na trh po vypršení patentu na trzích EU  , FierceBiotech (  13. března 2009). Archivováno z originálu 11. září 2017. Staženo 7. února 2021.
7. ↑ Tisková zpráva: Společnost Hospira uvádí na trh dvougramovou injekční lahvičku gemcitabin  hydrochloridu . Hospira přes News-Medical.Net (16. listopadu 2010). Archivováno z originálu 2. října 2015.
8. ↑ Vzorový seznam základních léků Světové zdravotnické organizace: 21. seznam 2019. - Ženeva: Světová zdravotnická organizace, 2019. - ISBN WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
9. ↑ britský  štítek . UK Electronic Medicines Compendium (5. června 2014). Získáno 6. 5. 2017. Archivováno z originálu 10. 7. 2017.
10. ↑ Americký štítek . FDA (červen 2014). Staženo 6. 5. 2017. Archivováno z originálu 16. 2. 2017.  (neurčitý) Aktualizace štítků najdete na stránce indexu FDA pro NDA 020509 Archivováno z originálu 29. dubna 2017.
11. ↑ Zhang XW, Ma YX, Sun Y, Cao YB, Li Q, Xu CA (červen 2017). „ Gemcitabin v kombinaci s druhou cytotoxickou látkou v první linii léčby lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu pankreatu: Systematický přehled a metaanalýza “. Cílená onkologie. 12(3): 309–321. doi : 10.1007/s11523-017-0486-5 Archivováno 11. června 2018 na Wayback Machine . PMID28353074 . _ S2CID 3833614 .
12. ↑ Plentz RR, Malek NP (prosinec 2016). „Systémová terapie cholangiokarcinomu“ . Viscerální medicína . 32 (6): 427-430. DOI : 10.1159/000453084 . PMC  5290432 . PMID28229078  . _
13. ↑ Jain A, Kwong LN, Javle M (listopad 2016). „Genomické profilování rakoviny žlučových cest a důsledky pro klinickou praxi“. Současné možnosti léčby v onkologii . 17 (11): 58. doi : 10.1007/s11864-016-0432-2 Archivováno 26. ledna 2017 ve Wayback Machine . PMID 27658789 Archivováno 24. října 2020 na Wayback Machine . S2CID 25477593 .

Literatura

• Gutorov S. L., Semenova N. N., Zagrekova E. I. Nové léky v léčbě solidních nádorů // BC.- 2001.- T. 9.- N 22.- S. 1017-1020.
• Makarenko N.P. Perspektivy chemoterapie rakoviny prsu: možnosti gemzaru na základě materiálů ASCO, 2001//Consilium medicum: Moderní onkologie.- 2001.- V. 3.- N 3.
• [Gemcitabin. Nedávné klinické studie fáze II a III u metastatického karcinomu pankreatu. Za. z angličtiny. N. D. Firsová (2017).