| Aktinomycin D | |
|---|---|
| Daktinomycin | |
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | 2-amino- N,N' -bis[( 6S , 9R , 10S , 13R , 18aS ) -6,13 -diisopropyl- 2,5,9 -trimethyl-1,4,7,11, 14-pentaoxohexadekahydro- lH -pyrrolo[ 2,1- i ][1,4,7,10,13] oxatetraazacyklohexadecin-10-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo- 3H- fenoxazin-1, 9-dikarboxamid |
| Hrubý vzorec | C62H86N12O16 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 1255,42 g/mol |
| CAS | 50-76-0 |
| PubChem | 2019 |
| drogová banka | APRD00124 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | L01DA01 |
| Farmakokinetika | |
| Vazba na plazmatické bílkoviny | 5 % |
| Poločas rozpadu | 36 hodin |
| Lékové formy | |
| koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, lyofilizát pro přípravu injekčního roztoku | |
| Ostatní jména | |
| Daktinomycin, Cosmegen | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Daktinomycin ( aktinomycin D ) je antibiotikum produkované bakterií Streptomyces antibioticus a používá se jako cytotoxický lék při léčbě některých druhů rakoviny . První antibiotikum, u kterého byla zjištěna protinádorová aktivita. [jeden]
Toxicita aktinomycinu D vylučuje jeho použití jako vhodného antibiotika pro léčbu infekčních onemocnění.
Od roku 2012 je daktinomycin vyřazen ze seznamu životně důležitých a esenciálních léčiv .
V roce 1940 Zelman Waksman a Harold Woodruff izolovali antibiotikum ze Streptomyces antibioticus , později pojmenované aktinomycin A. Později bylo zjištěno, že tento mikroorganismus produkuje řadu aktinomycinových antibiotik (celkem jich bylo popsáno asi 100). Struktura molekuly aktinomycinu D byla stanovena v roce 1957 [2] V 60.–70. letech 20. století byla provedena kompletní syntéza některých zástupců aktinomycinů (včetně aktinomycinu D) [3] [4] . V polovině 80. let 20. století byl vytvořen mechanismus pro manifestaci její biologické aktivity touto sloučeninou [5] .
Vzhledově jsou aktinomyciny oranžově červené jemně krystalické látky. Fotosenzitivní (rozkládá se na světle). Teplota tání - 235-250 0 С (aktinomycin D - 235,5-236,6 0 С). Tavení je doprovázeno pomalým tepelným rozkladem (nad 250 0 С se zcela rozkládají). Dobře rozpustný v benzenu , acetonu , chloroformu , ethylacetátu , DMSO . Středně - v ethanolu . Nerozpustný ve vodě [6] .
Aktinomyciny jsou aktinocin (kyselina 2-amino-4,6-dimethyl-3-oxofenoxazin-1,9-dikarboxylová) acylovaný cyklopentapeptidy. Pentapeptidové cykly jsou uzavřeny mezi hydroxyskupinou L-threoninu a karboxylovou skupinou N-methyl-L-valinu. Rozmanitost aktinomycinů je způsobena rozdíly v aminokyselinovém složení pentapeptidových cyklů a aminokyselinové sekvenci v nich. Nejčastěji obsahují: L-threonin, N-methyl-L-valin, sarkosin , L-prolin , D-valin , D-alloisoleucin, L- hydroxyprolin [6] .
Aktinomyciny se získávají průmyslovou kultivací kmenů produkujících aktinomycety . Producentské kmeny produkují zpravidla směsi aktinomycinů, jejichž složení závisí nejen na vlastnostech samotného kmene, ale také na charakteru živného média a délce kultivace. Antibiotika se extrahují z kultivačního média organickými rozpouštědly a izolují se jednotlivě preparativní chromatografií . Daktinomycin se získává kultivací Actinomyces parvullus [6] .
Inhibuje buněčnou proliferaci tvorbou stabilního komplexu s DNA a narušením syntézy RNA závislé na DNA ( transkripce ). Během vazby DNA se planární (fenoxazinová) část molekuly antibiotika vloží ( interkaluje ) mezi paralelní roviny párů bází DNA. Stabilita výsledného komplexu (díky hydrofobním interakcím ) je zvýšena peptidovými laktony , které vstupují do vedlejšího žlábku šroubovice DNA, pokrývající asi 6 párů bází. V důsledku této interkalace se šroubovice DNA částečně rozvine (přibližně 12 stupňů). Vazba aktinomycinu D na DNA je reverzibilní, neboť ji zajišťují pouze nekovalentní interakce ( vodíkové vazby fenoxazinové části molekuly antibiotika a hydrofobní interakce peptidových částí s DNA), ale disociace (rozklad) výsledné komplex je velmi kineticky pomalý, což v praxi umožňuje považovat vazbu za ireverzibilní. Vznik komplexu v kombinaci s částečným rozmotáním šroubovice DNA zajišťuje zpomalení transkripce, což se projeví zástavou buněčného dělení [2] [5] . Výrazná schopnost zastavit buněčné dělení je základem použití daktinomycinu v chemoterapii rakoviny .
Vzhledem k tomu, že struktura šroubovice DNA je stejná u pro- i eukaryot , aktinomyciny nemají selektivní účinek na prokaryota, což brání jejich použití jako správných antibiotik. Bylo prokázáno, že aktinomyciny mají vysokou antibakteriální aktivitu proti širokému spektru druhů a kmenů bakterií (při koncentracích v kultivačním médiu nad 0,1 µg/ml začínají potlačovat reprodukci grampozitivních bakterií a nad 1 µg /ml). ml, gramnegativní ) [6] . Mají také fungicidní vlastnosti [7] . Vysoká toxicita ( LD 50 0,5-1,3 mg/kg tělesné hmotnosti u myší při intravenózním podání) [6] , projevující se v podobě různých a závažných nežádoucích účinků, brání použití aktinomycinů v léčbě infekčních onemocnění u lidí.
Významně se váže na tkáňové proteiny. Špatně metabolizován. Neproniká hematoencefalickou bariérou . T ½ je 36 hod. Vylučuje se žlučí – 50 % nezměněno, ledvinami – 10 % nezměněno.
Wilmsův tumor , rhabdomyosarkom , choriokarcinom (včetně metastatického), metastatický neseminomatózní testikulární karcinom , Kaposiho sarkom , Ewingův tumor , melanom , pampiniformní sarkom , rakovina vaječníků , rakovina děložního těla a komplexní terapie (nebo jako součást kombinované terapie).
Imunosuprese při orgánové
alotransplantaci .
Nastavují se individuálně v závislosti na indikacích a stadiu onemocnění, stavu krvetvorného systému a schématu protinádorové terapie.
Nevolnost , zvracení , cheilitida , ezofagitida , ulcerózní stomatitida , faryngitida , anorexie , dysfagie , bolest břicha, průjem , erozivní a ulcerózní léze gastrointestinálního traktu , proktitida .
Anémie (až aplastická anémie ), agranulocytóza , leukopenie , trombocytopenie , pancytopenie , retikulocytopenie .
Azoospermie , amenorea .
Alopecie , kožní vyrážka, akné .
Nekróza tkáně (s extravazací ).
Celková malátnost, únava, letargie, horečka , bolest svalů, hypokalcémie , hyperurikémie a nefropatie .
Plané neštovice , pásový opar , těžká jaterní dysfunkce , těhotenství , přecitlivělost na daktinomycin. Nepoužívat u novorozenců a kojenců.
Daktinomycin je v těhotenství kontraindikován . Pokud je to nutné, užívání během kojení by mělo přestat kojit . Ženy ve fertilním věku by měly při užívání daktinomycinu používat spolehlivé metody antikoncepce . V experimentálních studiích byly odhaleny teratogenní , mutagenní a embryotoxické účinky daktinomycinu.
Léčba probíhá pod přísným dohledem lékaře, který má zkušenosti s prací s protinádorovými léky. Daktinomycin používejte opatrně u pacientů s dnou nebo nefrolitiázou (včetně anamnézy ).
V průběhu léčby je nutné kontrolovat stupeň myelodeprese , stejně jako funkce jater a ledvin , koncentraci kyseliny močové v krevní plazmě .
Existují zprávy, že daktinomycin může interferovat s výsledky biologických testů používaných ke stanovení plazmatických koncentrací antibakteriálních léčiv.
Na pozadí terapie se nedoporučuje očkovat pacienta a jeho rodinné příslušníky.
Při použití daktinomycinu ve spojení s radiační terapií je možný nárůst toxických reakcí z gastrointestinálního traktu a kostní dřeně . Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při předepisování daktinomycinu během 2měsíční radioterapie pro pravostranný Wilmsův tumor, protože byla zaznamenána hepatomegalie a zvýšená aktivita AST . Daktinomycin se také používá metodou izolované perfuze a podává se samostatně nebo v kombinaci s jinými protinádorovými léky, buď jako paliativní léčba, nebo jako doplněk chirurgické léčby. Při perfuzním podání se ukázalo, že daktinomycin poskytuje ve vybraných případech účinnější dočasné zlepšení než systémové podání.
Při současném užívání daktinomycinu s léky, které mají myelotoxický účinek, je možné zvýšení toxického účinku.
Při kombinaci s doxorubicinem je možné zvýšit kardiotoxický účinek.
Při současném použití s urikosurickými přípravky se zvyšuje riziko nefropatie .
| Imunosupresiva | |
|---|---|