Inhibitory proteázy (farmakologie)

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 5. prosince 2021; kontroly vyžadují 2 úpravy .

Inhibitory proteázy (PI) jsou třídou antivirových léků , které se široce používají k léčbě HIV/AIDS a hepatitidy C. Inhibitory proteázy zabraňují replikaci viru selektivní vazbou na virové proteázy (např. HIV-1 proteáza ) a blokováním proteolytického štěpení prekurzorových proteinů, které jsou nutné pro produkci infekčních virových částic.

Inhibitory proteázy, které byly vyvinuty a v současné době se používají v klinické praxi, zahrnují:

Vzhledem ke specifičnosti cíle těchto léků existuje, stejně jako u antibiotik, riziko vzniku mutovaných virů odolných vůči lékům. Aby se toto riziko snížilo, je běžné používat několik různých léků společně, z nichž každý cílí na jiné cíle.

Antiretrovirová léčiva

Inhibitory proteázy byly druhou třídou vyvinutých antiretrovirových léků. První léky v této třídě, saquinavir , ritonavir a indinavir , byly schváleny na konci let 1995–1996. Během 2 let klesla roční úmrtnost na AIDS ve Spojených státech z více než 50 000 na asi 18 000 [2] . Předtím se roční úmrtnost každoročně zvyšovala asi o 20 %.

název Jméno výrobku Společnost Patent Datum schválení FDA Poznámky
saquinavir Invirase, Fortovase Hoffmann-La Roche U.S. Patent 5,196,438 6. prosince 1995 První inhibitor proteázy schválený americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).
ritonavir Norvir AbbVie U.S. Patent 5,541,206 1. března 1996 V době udělení patentu byla AbbVie součástí Abbott Laboratories.
indinavir Crixivan Společnost Merck & Co. U.S. Patent 5,413,999 13. března 1996 —
Nelfinavir Viracept Hoffmann-La Roche U.S. Patent 5,484,926 14. března 1997 —
Amprenavir Agenerase GlaxoSmithKline U.S. Patent 5,585,397 15. dubna 1999 16. antiretrovirový lék schválený FDA. Byl to první inhibitor proteázy schválený k užívání dvakrát denně místo každých osm hodin. Za pohodlné dávkování se muselo zaplatit, protože požadovaná dávka je 1200 mg v 8 velmi velkých měkkých gelech. Výroba byla výrobcem ukončena 31. prosince 2004, protože byl nahrazen fosamprenavirem.
Lopinavir Kaletra AbbVie U.S. Patent 5,914,332 15. září 2000 Prodává se pouze jako kombinace fixní dávky s ritonavirem (viz Lopinavir/Ritonavir ). V době udělení patentu byla AbbVie součástí Abbott Laboratories.
atazanavir Reyataz Bristol-Myers Squibb U.S. Patent 5,849,911 20. června 2003 Atazanavir byl prvním inhibitorem proteázy schváleným pro podávání jednou denně. Zdá se, že je méně pravděpodobné, že způsobí lipodystrofii a vysoký cholesterol jako vedlejší účinky. Nemusí být také zkříženě rezistentní s jinými inhibitory proteázy.
fosamprenavir Lexiva, Telzir GlaxoSmithKline — 20. října 2003 Amprenavir proléčivo . Lidské tělo metabolizuje fosamprenavir za vzniku účinné látky, amprenaviru. Tato metabolizace prodlužuje dobu dostupnosti amprenaviru, čímž se fosamprenavir stává verzí amprenaviru s pomalým uvolňováním, čímž se snižuje počet potřebných tablet ve srovnání se standardním amprenavirem.
Tipranavir Aptivus Boehringer Ingelheim — 22. června 2005 —
Darunavir Prezident Janssen Therapeutics U.S. Patent 6,248,775 23. června 2006 Od roku 2016 je darunavir doporučenou léčebnou možností OARAC pro dříve neléčené a neléčené dospělé a dospívající [3] . Probíhající studie fáze III ukazují, že kombinace darunavir/ritonavir je pro terapii první volby lepší než kombinace lopinavir/ritonavir [4] . Darunavir je po dlouhé době první lék, jehož cena se nezvýšila. Překonal další dva schválené léky tohoto typu a cenou odpovídá třetině. [5] [6] [7]

Další činnosti

Antiprotozoální aktivita

Výzkumníci zkoumají použití inhibitorů proteáz vyvinutých pro léčbu HIV jako antiprotozoálních činidel pro použití proti malárii a protozoálním gastrointestinálním infekcím:

Protirakovinná aktivita

Vědci zkoumají, zda lze inhibitory proteáz použít k léčbě rakoviny. Například nelfinavir a atazanavir jsou schopny zabíjet nádorové buňky v kultuře (v Petriho misce ) [11] . Tento účinek ještě nebyl studován u lidí; ale studie na laboratorních myších ukázaly, že nelfinavir je schopen potlačit růst nádorů u těchto zvířat, což je také slibný směr pro testování tohoto léku u lidí [12] .

Inhibitory proteazomu , jako je bortezomib , jsou v současnosti léky první volby pro léčbu mnohočetného myelomu .

Tanomastat je jedním z inhibitorů matricové metaloproteinázy, který lze použít k léčbě rakoviny. Batimastat byl dobře známý také z Lednikerovy knihy.

Vedlejší účinky

Inhibitory proteázy mohou způsobit syndrom lipodystrofie , hyperlipidémii , diabetes mellitus 2. typu a ledvinové kameny [13] . Tato lipodystrofie je hovorově známá jako „Crixovo břicho“ po indinaviru (Crixivan) [14] .

Viz také

Poznámky

  1. ↑ 1 2 „Použití stonků při výběru mezinárodních nechráněných názvů (INN) pro farmaceutické látky“ (PDF) . Světová zdravotnická organizace (2013). Získáno 26. dubna 2021. Archivováno z originálu dne 9. srpna 2017.
  2. ↑ "HIV Surveillance --- Spojené státy americké, 1981--2008" . cdc.gov (3. června 2011). Získáno 26. dubna 2021. Archivováno z originálu dne 9. listopadu 2013.
  3. ↑ Pokyny pro použití antiretrovirových látek u dospělých a dospívajících infikovaných HIV-1 . Vyvinuto panelem DHHS pro antiretrovirové směrnice pro dospělé a dospívající – pracovní skupina Úřadu pro výzkum AIDS (OARAC) (14. července 2016). Získáno 5. listopadu 2016. Archivováno z originálu 23. května 2013.
  4. ↑ Madruga JV; Berger D; McMurchie M; a kol. (červenec 2007). "Účinnost a bezpečnost darunaviru-ritonaviru ve srovnání s lopinavirem-ritonavirem po 48 týdnech u již dříve léčených pacientů infikovaných HIV v TITAN: randomizovaná kontrolovaná studie fáze III." Lancet . 370 (9581): 49-58. DOI : 10.1016/S0140-6736(07)61049-6 . PMID  17617272 .
  5. ↑ Liz Highleyman, Patient Advocates Commend Pricing of New PI Darunavir, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html Archivováno 26. dubna 2021 na Wayback Machine
  6. ↑ Darunavir – první molekula k léčbě HIV rezistentní na léky . Získáno 26. dubna 2021. Archivováno z originálu dne 31. března 2009.
  7. ↑ Borman S (2006). „Zachování účinnosti proti Evasive HIV: Darunavir analog k AIDS-virus shapeshifters: Rezistence může být marná“ . Chemické a inženýrské novinky . 84 (34): 9. doi : 10.1021/ cen- v084n034.p009 . Archivováno z originálu dne 2007-12-05 . Získáno 26. 4. 2021 . Použitý zastaralý parametr |deadlink=( nápověda )
  8. ↑ Dunn L.A.; Andrews KT; McCarthy JS; a kol. (2007). "Aktivita inhibitorů proteáz proti Giardia duodenalis a Trichomonas vaginalis rezistentní na metronidazol." Int. J. Antimicrob. Agenti . 29 (1): 98-102. DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2006.08.026 . PMID  17137752 .
  9. ↑ Andrews KT; Fairlie D.P.; Madala PK; a kol. (2006). „Potence proteázových inhibitorů viru lidské imunodeficience in vitro proti Plasmodium falciparum a in vivo proti myší malárii“ . Antimikrobiální. Agenti Chemother . 50 (2): 639-48. DOI : 10.1128/AAC.50.2.639-648.2006 . PMC  1366900 . PMID  16436721 .
  10. ↑ Doyle PS, Zhou YM, Engel JC, McKerrow JH (2007). „Inhibitor cysteinové proteázy léčí Chagasovu chorobu v modelu infekce s imunodeficiencí myší“ . Antimikrobiální látky a chemoterapie . 51 (11): 3932-9. DOI : 10.1128/AAC.00436-07 . PMC2151429  . _ PMID  17698625 .
  11. ↑ JJ Gills; a kol. (2007). „Nelfinavir, hlavní inhibitor HIV proteázy, je širokospektrální protirakovinná látka, která indukuje stres endoplazmatického retikula, autofagii a apoptózu in vitro a in vivo“ . Klinický výzkum rakoviny . 13 (17): 5183-94. DOI : 10.1158/1078-0432.CCR-07-0161 . PMID  17785575 . Archivováno z originálu dne 2009-03-05 . Získáno 26. 4. 2021 . Použitý zastaralý parametr |deadlink=( nápověda )
  12. ↑ Pyrko, P.; Kardosh, A; Wang, W; Xiong, W; Schonthal, A.H.; Chen, T. C. (2007). „Inhibitory HIV-1 proteázy nelfinavir a atazanavir indukují smrt na maligní gliom spuštěním stresu endoplazmatického retikula“. výzkum rakoviny . 67 (22): 10920-8. DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0796 . PMID  18006837 .
  13. ↑ Fantry, LE (2003). "Diabetes mellitus spojený s inhibitorem proteázy: potenciální příčina morbidity a mortality." Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes . 32 (3): 243-4. DOI : 10.1097/00126334-200303010-00001 . PMID  12626882 .
  14. ↑ Capaldini, L. (1997). "Metabolické vedlejší účinky inhibitorů proteáz: cholesterol, triglyceridy, krevní cukr a "Crix belly " "." Zprávy o léčbě AIDS (277): 1&ndash, 4. PMID  11364559 .