Natamycin

Natamycin (pimaricin, obchodní název: "Pimafucin") je antimykotikum (antimykotikum). Používá se k léčbě a prevenci neinvazivní střevní kandidózy , infekcí kůže a sliznic způsobených Candidou nebo jinými citlivými kvasinkami , kvasinkovitými houbami nebo dermatofyty (balanopostitida, otomykóza).

Používá se také jako konzervační látka v potravinářském průmyslu jako potravinářská přísada E235 .

Nedochází k vstřebávání natamycinu z kůže a sliznic (včetně sliznic trávicího traktu), proto se nepoužívá k léčbě systémové kandidózy. [jeden]

Natamycin byl objeven v roce 1955 a schválen pro lékařské použití ve Spojených státech v roce 1978 [2] . Od roku 2012 je natamycin zařazen na Seznam vitálních a esenciálních léčiv [3] .

Historie

Natamycin byl poprvé izolován v roce 1955 z fermentační půdy buněčné kultury Streptomyces natalensis [4] . Původně byl pojmenován pimaricin po Pietermaritzburgu , kde byl získán Streptomyces natalensis . Pimaricin byl později přejmenován poté, co Světová zdravotnická organizace (WHO) nařídila, aby antibiotika produkovaná Streptomyces končila na -mycin. Název natamycin byl zvolen v souvislosti s druhovým jménem natalensis [4] .

Aplikace

Medicína

Natamycin se používá k léčbě plísňových infekcí včetně Candida , Aspergillus , Cephalosporium , Fusarium a Penicillium . Aplikuje se lokálně jako krém , oční kapky nebo (u ústních infekcí) jako pastilka. Natamycin vykazuje při podávání těmito cestami zanedbatelnou absorpci v těle. Při požití se z trávicího traktu prakticky nevstřebává, a proto není vhodný pro systémové infekce [5] . Natamycinové pastilky jsou také předepisovány k léčbě kvasinkových infekcí a ústní afty [6] .

Potravinářský průmysl

Natamycin je schválen jako bezpečný doplněk stravy s číslem E235 agenturami pro regulaci potravin ve více než 150 zemích [7] . V celé Evropské unii je schválen pouze jako povrchový konzervační prostředek pro některé sýry a uzeniny.

Natamycin se používá v potravinářském průmyslu po desetiletí jako překážka růstu plísní v mléčných a jiných potravinách. Natamycin má několik výhod oproti jiným konzervačním látkám v potravinách v tom, že má neutrální chuťový vliv a je méně závislý na pH . Může být aplikován různými způsoby: jako vodná suspenze (např. produkt se namáčí nebo jako prášek (spolu s protispékavým činidlem, jako je celulóza ) nasype nebo smíchá s produktem.

Ačkoli natamycin není v současné době ve Spojených státech schválen pro použití v masných výrobcích, některé země umožňují aplikaci natamycinu na povrch suchých a fermentovaných uzenin , aby se zabránilo růstu plísní na střívku. Kromě toho je natamycin schválen pro použití v různých mléčných výrobcích ve Spojených státech. Zejména se natamycin běžně používá ve výrobcích, jako jsou smetanové sýry , tvaroh , zakysaná smetana , jogurt , strouhané sýry, plátky sýra a balené salátové směsi. Jedním z důvodů, proč výrobci potravin používají natamycin, je nahrazení konzervační látky kyseliny sorbové [8] .

Zabezpečení

Natamycin nemá akutní toxicitu. Ve studiích na zvířatech byla nejnižší hladina LD 50 2,5-4,5 g/kg tělesné hmotnosti zvířete. U potkanů ​​je LD50 ≥2300 mg/kg a dávky 500 mg/kg/den po dobu 2 let nezpůsobily výrazné rozdíly v přežití, růstu nebo incidenci nádorů. Metabolity natamycinu také nejsou toxické. Produkty rozkladu natamycinu za různých podmínek skladování mohou mít nižší LD 50 než natamycin, ale ve všech případech jsou čísla poměrně vysoká. U lidí vyvolala dávka 500 mg/kg/den opakovaná po několik dní nevolnost , zvracení a průjem .

Neexistuje žádný důkaz, že by natamycin, ať už ve farmakologických hladinách, nebo v hladinách, se kterými se setkáváme jako doplněk stravy, mohl poškodit normální střevní flóru, ale definitivní studie nemusí být k dispozici. Někteří lidé však mohou být alergičtí na natamycin.

Food and Drug Administration (FDA) považuje natamycin za „ obecně uznávaný jako bezpečný “ (GRAS) jako potravinářskou přísadu E235 [9] . Natamycin je uveden v nařízení Komise (EU) č. 231/2012 jako povolená bezpečná potravinářská přídatná látka a je zařazen do kategorie „Přídatné látky jiné než barviva a sladidla“ [10] . Evropský úřad pro bezpečnost potravin (EFSA) v roce 2009 považoval navrhované úrovně použití a spotřeby natamycinu za bezpečné pro lidské zdraví, ale nemohl stanovit přijatelný denní příjem (ADI) kvůli obtížnosti interpretace údajů na zvířatech [11] . Podle Společného výboru odborníků FAO/WHO pro potravinářská aditiva (JECFA) je ADI pro natamycin 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti, stanovené v roce 1976 [12] .

Mechanismus účinku

Natamycin inhibuje růst hub specifickou vazbou na ergosterol přítomný v buněčných membránách hub. Natamycin inhibuje transportní proteiny aminokyselin a glukózy , což vede ke ztrátě transportu živin přes plazmatickou membránu . Ačkoli je tato vazba reverzibilní, vazba ergosterolu působí jako univerzální plísňový inhibiční mechanismus, který umožňuje natamycinu zacílit různé houbové patogeny od kvasinek Saccharomyces po plíseň Aspergillus . Natamycin je mezi příbuznými antimykotiky jedinečný právě proto, že přímo neindukuje permeabilitu membrán [13] [14] [15] . Předpokládá se, že strukturně příbuzná antibiotika s podobnými vazebnými vlastnostmi produkují hydrofilní kanály, které umožňují únik iontů draslíku a sodíku z buňky [16] .

Natamycin má velmi nízkou rozpustnost ve vodě; natamycin je však účinný ve velmi nízkých koncentracích. Jeho minimální inhibiční koncentrace je u většiny forem nižší než 10 ppm.

Biochemie

Natamycin je produkován jako sekundární metabolit několika druhy Streptomyces : S. natalensis , S. lydicus , S. chattanoogensis a S. gilvosporeus . Strukturálně je jeho jádrem makrolid obsahující polyenový segment s připojenými skupinami karboxylové kyseliny a mykosaminu. Stejně jako u jiných polyenových antimykotik začíná biosyntéza řadou modulů polyketidsyntázy , po nichž následují další enzymatické procesy oxidace a adice substituentů [17] .

Natamycin se komerčně vyrábí fermentací různých kmenů Streptomyces , včetně S. chattanoogensis L10 [17] .

Poznámky

1. ↑ Farmakokinetika makrolidových antibiotik . Staženo 27. listopadu 2012. (neurčitý)
2. ↑ Natamycin . Americká společnost lékárníků zdravotnického systému. Staženo: 8. prosince 2017. (neurčitý)
3. ↑ Nařízení vlády Ruské federace ze dne 7. prosince 2011 N 2199-r (html). "RG" - federální vydání č. 5660 (284) . Moskva: Rossijskaja gazeta (16. prosince 2011). Staženo: 6. ledna 2012. (neurčitý)
4. ↑ 1 2 „Pimaricin, nové antifungální antibiotikum“ v Antibiotics Annual v roce 1957. Natamycin VGP ( http://www.natamycinvgp.com/the-origins-of-natamycin/#prettyPhoto )
5. ↑ Sweetman, S. (2004). Martindale: The Complete Drug Reference
6. ↑ Virginia-Maryland Regional College of Veterinary Medicine ( http://cpharm.vetmed.vt.edu/VM8784/antimicrobials/Classes/antifungals.cfm )
7. ↑ Natamycin . www.natamycin.com . Staženo: 7. října 2022. (neurčitý)
8. ↑ Sýr Kraft singles příkop umělé konzervační látky
9. ↑ Upozornění  GRAS . FDA . Staženo: 7. října 2022.
10. ↑ Konsolidované znění: Nařízení Komise (EU) č. 1129/2011 ze dne 11. listopadu 2011, kterým se mění příloha II nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1333/2008 vytvořením unijního seznamu potravinářských  přídatných látek . Staženo: 7. října 2022.
11. ↑ Vědecké stanovisko k použití natamycinu (E 235) jako potravinářské přídatné látky1 Panel EFSA pro potravinářská aditiva a zdroje živin přidávané do potravin (ANS)  // EFSA Journal. - Problém. 2009; 7(12):1412 . — ISSN 1831-4732 . doi : 10.2903 /j.efsa.2009.1412 .
12. ↑ Světová zdravotnická organizace. NATAMYCIN  // Společný výbor odborníků FAO/WHO pro potravinářská aditiva.
13. ↑ Welscher, Yvonne M. te; Napel, Hendrik H. ten; Balagué, Miriam Masia; Souza, Claiton M.; Riezman, Howard; de Kruijff, Ben; Breukink, Eefjan (7. března 2008). "Natamycin blokuje růst plísní tím, že se specificky váže na ergosterol bez permeabilizace membrány." Journal of Biological Chemistry . 283 (10): 6393-6401. DOI : 10.1074/jbc.M707821200 . PMID  18165687 .
14. ↑ Van Leeuwen, MR; Golovina, EA; Dijksterhuis, J. (červen 2009). „Polyenová antimykotika nystatin a filipin narušují plazmatickou membránu, zatímco natamycin inhibuje endocytózu v klíčících konidiích“. Journal of Applied Microbiology . 106 (6): 1908-1918. DOI : 10.1111/j.1365-2672.2009.04165.x . PMID  19228256 .
15. ↑ te Welscher, YM; van Leeuwen, M. R.; de Kruijff, B; Dijksterhuis, J; Breukink, E (10. července 2012). „Polyenové antibiotikum, které inhibuje membránové transportní proteiny“ . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 109 (28): 11156-9. Bibcode : 2012PNAS..10911156T . DOI : 10.1073/pnas.1203375109 . PMC  3396478 . PMID  22733749 .
16. ↑ Nedal, A.; Sletta, H.; Brautaset, T.; Borgos, SEF; Sekurová, ON; Ellingsen, T.E.; Zotchev, SB (17. prosince 2020). „Analýza biosyntézy a vazebných genů mykosaminu v nystatinovém biosyntetickém genovém seskupení Streptomyces noursei ATCC 11455.“ Aplikovaná a environmentální mikrobiologie . DOI : 10.1128/AEM.01122-07 .
17. ↑ 1 2 Liu, S.-P.; Yuan, P.-H.; Wang, Y.-Y.; Liu, X.-F.; Zhou, Z.-X.; Bu, Q.-t.; Yu, P.; Jiang, H.; Li, Y.-Q. (2015). „Vytváření analogů natamycinu genovým inženýrstvím biosyntetických genů natamycinu u Streptomyces chattanoogensis L10“. mikrobiologický výzkum . 173 : 25-33. DOI : 10.1016/j.micres.2015.01.013 .

Odkazy

• Adresář léků natamycin / RLS

Slovníky a encyklopedie	Britannica (online) Brockhaus