Priony

priony

Histologický preparát - tkáň frontálního laloku mozku pacienta s Creutzfeldt-Jakobovou chorobou
MKN-11 XN7AM
MKN-10 A81
MKN-9 046
Pletivo D011328
 Mediální soubory na Wikimedia Commons

Priony ( angl.  prion z proteinu „ protein “ + infekční ion „ infekce “; toto slovo navrhl v roce 1982 Stanley Prusiner [1] ) jsou speciální třídou infekčních patogenů , které neobsahují nukleové kyseliny . Priony jsou proteiny s abnormální terciární strukturou . Tento postoj je základem prionové hypotézy [2] , nicméně existují i ​​jiné, okrajové úhly pohledu na složení prionů .

Priony jsou schopny zvýšit svůj počet pomocí funkcí živých buněk (v tomto ohledu jsou priony podobné virům ). Prion je schopen katalyzovat konformační transformaci homologního normálního buněčného proteinu na podobný (prion). Zpravidla, když protein vstoupí do prionového stavu, jeho α-helixy se změní na β-listy . Priony, které se objevily v důsledku takového přechodu, mohou zase přeskupit nové proteinové molekuly; tak je spuštěna řetězová reakce , během které vzniká obrovské množství špatně poskládaných molekul [3] . Priony jsou jedinými infekčními agens, o kterých je známo, že se množí bez účasti nukleových kyselin.

Všechny známé priony způsobují tvorbu amyloidů - proteinových agregátů, včetně hustě zabalených β-vrstev . Amyloidy jsou fibrily, které rostou na koncích a rozbití fibril vede ke čtyřem rostoucím koncům. Inkubační doba prionové choroby je určena rychlostí exponenciálního růstu počtu prionů, která zase závisí na rychlosti lineárního růstu a fragmentace agregátů (fibril) [4] . Reprodukce prionů vyžaduje počáteční přítomnost normálně složeného buněčného prionového proteinu ; organismy, které postrádají normální formu prionového proteinu, netrpí prionovými chorobami.

Prionová forma proteinu je extrémně stabilní a hromadí se v postižené tkáni , způsobuje poškození a nakonec smrt [5] . Stabilita prionové formy znamená, že priony jsou odolné vůči denaturaci chemickými a fyzikálními činidly, takže je obtížné tyto částice zničit nebo zabránit jejich růstu. Priony existují v několika formách - kmenech , z nichž každá má mírně odlišnou strukturu.

Priony způsobují onemocnění - přenosnou spongiformní encefalopatii (TSE) u různých savců , včetně bovinní spongiformní encefalopatie ("nemoc šílených krav"). U lidí priony způsobují Creutzfeldt-Jakobovu chorobu , variantu Creutzfeldt-Jakobovy choroby (vCJD), Gerstmann-Straussler-Scheinkerův syndrom , fatální rodinnou nespavost a kuru [6] . Všechna známá prionová onemocnění postihují mozek a další nervové tkáně , jsou v současnosti nevyléčitelná a nakonec smrtelná [7] .

Všechny známé prionové choroby savců jsou způsobeny proteinem PrP . Jeho forma s normální terciární strukturou se nazývá PrP C (z anglického  common "ordinary" nebo celulární "celulární") a infekční, abnormální forma se nazývá PrP Sc (z anglického  scrapie [scrape] " sheep scrapie ", jedna prvních onemocnění s prokázanou prionovou povahou) [8] [9] nebo PrP TSE (z angl.  Transmissible Spongiform Encephalopathies ) [10] .

V některých houbách byly také nalezeny proteiny tvořící priony [11] . Většina prionů hub nemá znatelný negativní vliv na přežití, ale stále se diskutuje o roli prionů hub ve fyziologii hostitelského organismu a roli v evoluci [12] . Ukázalo se, že objasnění mechanismů reprodukce prionů hub je důležité pro pochopení podobných procesů u savců.

V roce 2016 se objevila zpráva o přítomnosti proteinů s prionovými vlastnostmi v rostlině Arabidopsis thaliana (Talova kormidla) [13] [14] .

Historie

Popis prionových chorob

První otevřenou přenosnou spongiformní encefalopatií je ovčí scrapie (scrapie). Jeho první případy byly zaznamenány ve Velké Británii v roce 1700 . Ovce při této nemoci trpěly silným svěděním, kvůli kterému se zvířata musela neustále otírat ( anglicky  scrape ) o stromy, od nichž název nemoci vzešel. Ovce navíc pociťovaly bolesti při pohybu nohou a trpěly silnými záchvaty. Všechny tyto příznaky jsou klasickými příznaky poškození mozku a tato podivná nemoc vyvedla vědce z omylu. Mnohem později, v roce 1967 , Chandler ( eng.  Chandler ) zjistil, že myši mohou také onemocnět , což byl nepochybně pokrok ve studiu této nemoci [15] .

Ve 20. století byly popsány i lidské prionové nemoci. Hans Gerhard Kreutzfeldt a Alfons Maria Jakob ve dvacátých letech 20. století zkoumali nové nevyléčitelné onemocnění lidského nervového systému , jehož hlavním příznakem byla tvorba dutin v mozkové tkáni. Následně po nich byla tato nemoc pojmenována [15] .

V roce 1957 Carlton Gaidusek a Vincent Zygas popsali neurologický syndrom běžný u lidí Fore žijících na vysočině Papuy-Nové Guineje . Toto onemocnění bylo charakterizováno třesem , ataxií , v raných stádiích - athetoidními pohyby. K těmto příznakům se následně přidala slabost, demence , nemoc nevyhnutelně končila smrtí [15] . Ve Fore language se tato nemoc nazývá " kuru ", což v překladu znamená "třes" nebo "kazení"; pod tímto názvem je dnes tato nemoc známá. Ukázalo se, že důvodem šíření kuru byl rituální kanibalismus , který nebyl u Předek neobvyklý . Během náboženských rituálů jedli orgány svých mrtvých příbuzných. Ve stejné době děti jedly mozek , protože se věřilo, že z něj děti "získají inteligenci." Inkubační doba onemocnění může být až 50 let, ale u dívek zvláště citlivých na kuru to může být až 4 roky nebo méně [15] . Za objev infekční povahy nemoci kuru byl Carlton Gajduzek v roce 1976 oceněn Nobelovou cenou za fyziologii a medicínu [16] .

Vývoj představ o prionech

V 60. letech v Londýně dva výzkumníci, radiobiolog Tikva Alper a biofyzik John Stanley Griffith , předpokládali, že některé přenosné spongiformní encefalopatie jsou způsobeny výhradně proteinovými patogeny [17] [18] . Alper a Griffith se tak pokusili vysvětlit fakt, že záhadný infekční agens způsobující svrab u ovcí a Creutzfeldt-Jakobovu chorobu je velmi odolný vůči ionizujícímu záření . Dávka záření potřebná ke zničení poloviny částic infekčního agens závisí na jejich velikosti: čím menší je taková částice, tím menší je pravděpodobnost, že do ní vnikne nabitá částice. Bylo tedy zjištěno, že prion je pro virus příliš malý.

Francis Crick ve druhém vydání The Central Dogma of Molecular Biology (1970) uznal důležitost Griffithovy proteinové hypotézy při vysvětlení šíření ovčí strupovitosti . Crick sice hájil názor, že tok informací z proteinu do proteinu nebo z proteinu do DNA či RNA je nemožný, poznamenal, že Griffithova hypotéza s tím obsahuje možný rozpor (sám Griffith však svou hypotézu takto neuvažoval ) [19] . Později formuloval svou rafinovanou hypotézu, přičemž vzal v úvahu existenci reverzní transkripce , kterou objevili v roce 1970 David Baltimore a Howard Temin .

V roce 1982 Stanley Prusiner z Kalifornské univerzity v San Franciscu oznámil, že jeho skupina izolovala hypotetické infekční agens (prion) a že se skládal převážně z jediného proteinu, ačkoli tento protein izolovali pouze 2 roky po Stanley Prusinerově zpráva [20] . Za svůj výzkum prionů získal Prusiner v roce 1997 Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu [1] .

Struktura

Izoformy

Protein, který tvoří priony (PrP), lze nalézt ve všech částech těla u zdravých lidí a zvířat. V postižených tkáních je však přítomen PrP, který má abnormální strukturu a je odolný vůči proteázám ( enzymům , které hydrolyzují proteiny). Jak bylo uvedeno výše, normální forma se nazývá PrP C a infekční forma se nazývá PrP Sc [21] . Za určitých podmínek lze dosáhnout svinutí více či méně strukturovaných izoforem PrP in vitro , které jsou schopny infikovat zdravé organismy, i když s menším stupněm účinnosti než izolované z nemocných organismů [22] .

PrP C

PrPC  je normální savčí membránový protein kódovaný u lidí genem PRNP . Lidská PRNP mRNA kóduje polypeptid dlouhý 253 aminokyselinových zbytků (a.a.), který je zkrácen buněčnými enzymy během zrání. Zralá forma PrP se skládá z 208 aminokyselinových zbytků a má molekulovou hmotnost 35–36 kDa [23] . Kromě omezené proteolýzy prochází PrP dalšími posttranslačními modifikacemi : N - glykosylací v pozicích Asn -181 a Asn-197, adicí glykosylfosfatidylinositolu na Ser - 230 a tvorbou disulfidové vazby mezi Cys-179 a Cys-214 [ 24] . Aminokyselinové zbytky zahrnuté ve všech výše uvedených posttranslačních modifikacích jsou u savců vysoce konzervované [25] .

V prostorové struktuře PrP se rozlišuje nestrukturovaná N-terminální oblast ( a.a. 23-125 u lidí) a globulární doména (a.a. 126-231) sestávající ze tří α-helixů a dvouvláknového antiparalelního β-listu [26 ] [27] .

Je známo několik topologických forem PrP s ohledem na membránu: dvě jsou transmembránové a jedna je fixována na membráně pomocí glykolipidové kotvy [28] .

K tvorbě PrPC C dochází v ER , k dalšímu zrání - v Golgiho komplexu , odkud je pomocí membránových váčků dodáván do plazmatické membrány . Poté je buď fixován na membránu po destrukci endozomu , nebo prochází endocytózou a je zničen v lysozomech [29] .

Na rozdíl od normální rozpustné formy proteinu se priony vysrážejí vysokorychlostní centrifugací , což je standardní test na přítomnost prionů [8] . PrP C má vysokou afinitu k dvojmocným kationtům mědi [30] . Význam této skutečnosti je nejasný, ale může mít něco společného s její strukturou nebo funkcí. Existují důkazy, že PrP hraje důležitou roli v uchycení buněk , přenosu intracelulárních signálů , a proto se může podílet na komunikaci mozkových buněk [31] . Funkce PrP však nebyly dostatečně prozkoumány.

PrP Sc

Infekční izoforma PrP - PrP Sc  - je schopna přeměnit normální protein PrPC na infekční izoformu a změnit jeho konformaci (tj. terciární strukturu ); to zase mění interakce PrP s jinými proteiny. Přestože přesná prostorová struktura PrP Sc není známa, bylo zjištěno, že v ní převládají β vrstvy místo α-helixů [32] . Tyto abnormální izoformy se spojují do vysoce strukturovaných amyloidních vláken, která se hromadí a vytvářejí plaky. Není jasné, zda jsou tyto útvary příčinou poškození buněk nebo jen vedlejším produktem patologického procesu [33] . Konec každého vlákna slouží jako jakési semínko, na které se mohou přichytit volné molekuly bílkovin, v důsledku čehož fibrila roste. Ve většině případů se mohou připojit pouze molekuly PrP, které jsou svou primární strukturou identické s PrP Sc (proto je přenos prionů obvykle druhově specifický) [8] . Možné jsou však i případy mezidruhového přenosu prionů [34] .

Mechanismus reprodukce prionů

První hypotézou vysvětlující reprodukci prionů bez účasti dalších molekul, zejména nukleových kyselin, byl heterodimerní model [35] . Podle této hypotézy se jedna molekula PrP Sc naváže na jednu molekulu PrPC a katalyzuje její přeměnu na prionovou formu . Dvě molekuly PrP Sc se poté rozcházejí a pokračují v přeměně jiného PrPC na PrP Sc . Model reprodukce (replikace) prionů by však měl vysvětlovat nejen mechanismus reprodukce prionů, ale také to, proč je spontánní výskyt prionů tak vzácný. Manfred Eigen ( lat. Manfred Eigen ) ukázal, že heterodimerní model vyžaduje, aby PrP Sc byl fantasticky účinný katalyzátor: měl by zvýšit frekvenci normální konverze proteinu na prionovou formu 10 15krát [ 36] . Tento problém nenastává, pokud předpokládáme, že PrP Sc existuje pouze v agregované (např. amyloidní) formě, kde kooperativita působí jako bariéra spontánní přeměny na prionovou formu. Navíc, navzdory vynaloženému úsilí, nebylo možné izolovat monomerní PrP Sc . 

Alternativní fibrilární model naznačuje, že PrP Sc existuje pouze jako fibrily, přičemž konce fibril se vážou na PrPC , kde je přeměněn na PrP Sc . Pokud by to byla jediná cesta, pak by se počet prionů lineárně zvyšoval. S progresí prionové choroby však dochází k exponenciálnímu nárůstu množství PrP Sc a celkové koncentrace infekčních částic [37] [38] [39] . To lze vysvětlit, vezmeme-li v úvahu zlomení fibril [40] . V těle je štěpení fibril prováděno chaperonovými proteiny , které obvykle pomáhají vyčistit buňku od agregovaných proteinů [41] .

Rychlost růstu počtu infekčních prionových částic je do značné míry určena druhou odmocninou koncentrace PrP Sc [4] . Délka inkubační doby je dána rychlostí růstu a to je potvrzeno in vivo studiemi na transgenních myších [4] . Stejná základní závislost je pozorována v experimentech s různými amyloidními proteiny in vitro [42] .

Mechanismus replikace prionů má důsledky pro vývoj léčiv. Protože inkubační doba prionových onemocnění je extrémně dlouhá, účinný lék nemusí zničit všechny priony, stačí snížit rychlost jejich exponenciálního růstu. Modelování předpovídá, že nejúčinnějším lékem bude lék, který se váže na konce fibril a blokuje jejich růst [43] .

Funkce PrP

Jedním z vysvětlení neurodegenerace vyvolané priony by mohla být špatná funkce PrP . Normální funkce tohoto proteinu je však špatně pochopena. Údaje in vitro ukazují na širokou škálu rolí a experimenty na knockoutovaných myších pro tento gen přinesly relativně málo informací, protože tato zvířata vykazují pouze drobné abnormality. Nedávné studie na myších ukázaly, že štěpení PrP v periferních nervech aktivuje opravu jejich myelinové pochvy Schwannovými buňkami a že nepřítomnost PrP vede k demyelinizaci nervu [44] .

V roce 2005 bylo navrženo, že PrP normálně hraje roli při udržování dlouhodobé paměti [45] . Navíc myši postrádající gen Prnp vykazují změněnou dlouhodobou potenciaci hipokampu [46] [47] .

V roce 2006 vědci z Whitehead Institute for Biomedical Research prokázali, že exprese genu Prnp v hematopoetických kmenových buňkách je nezbytná pro samoudržování kostní dřeně . Studie zjistila, že dlouhověké hematopoetické kmenové buňky nesou PrP na buněčné membráně a hematopoetické tkáně s kmenovými buňkami postrádajícími PrP jsou náchylnější k buněčné depleci [48] .

Hypotézy o složení prionů

Podle nejetablovanějšího pohledu jsou priony čistě proteinové infekční agens [11] . Tato hypotéza ( „čistě proteinová“ hypotéza) má však svá úskalí, a proto se objevily alternativní názory na povahu prionů. Všechny tyto hypotézy jsou diskutovány níže.

Hypotéza "čistého proteinu"

Před objevem prionů se věřilo, že všechna infekční agens používají k reprodukci nukleové kyseliny. Hypotéza „čistého proteinu“ předpokládá, že proteinová struktura se může množit bez účasti nukleových kyselin. Zpočátku se mělo za to, že tato hypotéza je v rozporu s centrálním dogmatem molekulární biologie , podle kterého jsou nukleové kyseliny jediným způsobem přenosu dědičné informace, ale nyní se má za to, že i když jsou priony schopny přenášet informace bez účasti nukleových kyselin, nejsou schopny přenést informaci na nukleové kyseliny [11] .

Důkazy podporující hypotézu „čistého proteinu“ [49] :

Vícesložková hypotéza

Nízká infekčnost prionů pocházejících z čistého proteinu in vitro vedla ke vzniku tzv. multikomponentní hypotézy, která předpokládá, že pro vznik infekčního prionu jsou zapotřebí další molekuly kofaktoru [50] .

V roce 2007 biochemik Surachai Supattapone a jeho kolegové z Dartmouth College získali purifikované infekční priony z PrPC , společně čistící lipidy s proteinem a syntetickou polyaniontovou molekulu [51] . Také ukázali, že polyaniontová molekula potřebná pro tvorbu prionu měla vysokou afinitu k PrP a tvořila s ním komplexy. To jim dalo důvod předpokládat, že složení infekčního prionu zahrnuje nejen protein, ale také další molekuly těla, včetně lipidů a polyaniontových molekul [52] .

V roce 2010 Ma Jiyan Ma a kolegové z Ohio State University získali infekční prion z rekombinantního PrP syntetizovaného bakteriálními buňkami, POPG fosfolipid a RNA, což také potvrzuje vícesložkovou hypotézu [53] . Naopak v jiných experimentech byly ze samotného rekombinantního PrP získány pouze slabě infekční priony [54] [55] .

V roce 2012 Supattapone a kolegové izolovali membránový lipid fosfatidylethanolamin jako endogenní kofaktor , který je schopen katalyzovat tvorbu velkého množství rekombinantních prionů různých kmenů bez účasti dalších molekul [56] . Také uvedli, že tento kofaktor je nutný k udržení infekční konformace PrP Sc a také určuje kmenové vlastnosti infekčních prionů [57] .

Virová hypotéza

Hypotéza „čistého proteinu“ byla kritizována těmi, kdo věří, že nejjednodušším vysvětlením prionových chorob je jejich virová povaha [58] . Neurohistoložka Laura Manuelidis z Yaleovy univerzity se již více než deset let snaží dokázat, že prionová onemocnění jsou způsobena neznámým pomalým virem . V lednu 2007 ona a její kolegové oznámili, že našli virus v 10 % (nebo méně) buňkách infikovaných scrapie v kultuře [59] [60] .  

Virová hypotéza tvrdí, že TSE jsou způsobeny replikovatelnými mediátory (nejpravděpodobněji nukleovými kyselinami ), které se vážou na PrP . Jsou známy kmeny prionů u TSE, včetně bovinní spongiformní encefalopatie a scrapie, které se vyznačují specifickými biologickými vlastnostmi, které podle zastánců virové hypotézy nelze vysvětlit hypotézou „čistého proteinu“.

Argumenty ve prospěch hypotézy o viru [49] :

Nedávné studie o šíření bovinní spongiformní encefalopatie v bezbuněčných systémech [61] a v chemických reakcích s purifikovanými složkami [51] jasně hovoří proti virové povaze tohoto onemocnění. Proti virové hypotéze navíc hovoří i zmíněná práce Jiyan Ma [53] .

Prionové nemoci

Nemoci způsobené priony
Postižená zvířata Nemoci
ovce , kozy scrapie [62]
krávy bovinní spongiformní encefalopatie (BSE) nebo nemoc šílených krav [62]
norek [62] Přenosná norková encefalopatie (TME)
jelen běloocasý , wapiti , los , jelen černoocasý [62] Chronická slabost (CWD)
kočky [62] Kočičí spongiformní encefalopatie (FSE)
antilopa nyala , oryx , větší kudu [62] Exotická spongiformní encefalopatie (EUE)
pštros [63] Spongiformní encefalopatie
(případy přenosu nebyly zaznamenány)
člověk Creutzfeldt-Jakobova nemoc (CJD) [62]
Iatrogenní Creutzfeldt-Jakobova nemoc (iCJD)
varianta Creutzfeldt-Jakobovy choroby (vCJD)
dědičná Creutzfeldt-Jakobova choroba (fCJD)
sporadická Creutzfeldt-Jakobova choroba (sCJD)
Gerstmann-Straussler-Scheinkerův syndrom (GSS) [62]
Fatální familiární insomnie (FFI) [64]
kuru [62]

Priony způsobují neurodegenerativní onemocnění, protože tvoří extracelulární agregáty v centrálním nervovém systému a tvoří amyloidní plaky, které ničí normální tkáňovou strukturu. Destrukce je charakterizována tvorbou „děr“ (dutin) ve tkáni a tkáň získává houbovitou strukturu v důsledku tvorby vakuol v neuronech [65] . Dalšími histologickými změnami pozorovanými v tomto případě jsou astroglióza (zvýšení počtu astrocytů v důsledku destrukce blízkých neuronů) a absence zánětlivých reakcí [66] . I když je inkubační doba u prionových onemocnění obecně velmi dlouhá, jakmile se objeví příznaky , onemocnění rychle postupuje, což vede k poškození mozku a smrti [67] . Neurodegenerativními příznaky, které se v tomto případě objevují, mohou být křeče , demence, ataxie (porucha koordinace pohybu ), změny chování a osobnosti.

Všechna známá prionová onemocnění, souhrnně označovaná jako transmisivní spongiformní encefalopatie (TSE), jsou nevyléčitelná a smrtelná [68] . Pro myši byla vyvinuta speciální vakcína , možná to pomůže vyvinout vakcínu proti prionovým chorobám pro lidi [69] . V roce 2006 navíc vědci uvedli, že genetickým inženýrstvím získali krávu postrádající gen nezbytný pro tvorbu prionů, tedy teoreticky imunní vůči TSE [70] . Tento závěr je založen na výsledcích studie, že myši postrádající normální formu prionového proteinu vykazovaly rezistenci k prionu scrapie [71] .

Priony infikují mnoho různých druhů savců a protein PrP je u všech savců velmi podobný [72] . Kvůli malým rozdílům mezi PrP u různých druhů je přenos z jednoho druhu na druhý u prionové choroby neobvyklý. . Varianta lidské prionové choroby (Creutzfeldt-Jakobova choroba) je však způsobena prionem, který obvykle postihuje krávy a způsobuje bovinní spongiformní encefalopatii, která se přenáší kontaminovaným masem [73] .

Origins

Předpokládá se, že prionové onemocnění lze získat 3 způsoby: v případě přímé infekce, dědičně nebo sporadicky (spontánně) [74] . V některých případech je pro rozvoj onemocnění nutná kombinace těchto faktorů [75] . Například vývoj klusavky vyžaduje jak infekci, tak genotypově specifickou vnímavost [76] . Ve většině případů se prionová onemocnění objevují spontánně z neznámých důvodů [77] . Dědičná onemocnění tvoří asi 15 % všech případů [10] . A konečně, menšina je výsledkem působení prostředí, to znamená, že má iatrogenní povahu nebo se objevuje v důsledku prionové infekce [10] .

Spontánní výskyt

Sporadické (tedy spontánní) prionové onemocnění se vyskytuje v populaci u náhodného jedince. Taková je například klasická verze Creutzfeldt-Jakobovy choroby . Existují 2 hlavní hypotézy týkající se spontánního nástupu prionových onemocnění. Podle prvního z nich dochází v dosud normální bílkovině v mozku ke spontánní změně, tedy k posttranslační modifikaci [10] . Alternativní hypotéza uvádí, že jedna nebo více buněk těla v určitém okamžiku podstoupí somatickou mutaci (tj. nedědí) a začne produkovat defektní protein PrP Sc [78] . Ať je to jakkoli, konkrétní mechanismus spontánního výskytu prionových onemocnění není znám [10] .

Dědičnost

Byl identifikován gen kódující normální protein PrP  , PRNP , [79] lokalizovaný na 20. chromozomu . Všechny dědičné prionové choroby mají mutaci v tomto genu. Bylo izolováno mnoho různých mutací (asi 30 [10] ) tohoto genu a výsledné mutantní proteiny se s větší pravděpodobností sbalí do abnormální (prionové) formy [76] . Všechny takové mutace se dědí autozomálně dominantním způsobem [10] . Tento objev odhalil díru v obecné prionové teorii, že priony mohou prionizovat pouze proteiny s identickým složením aminokyselin. Mutace mohou probíhat v celém genu. Některé mutace vedou k natažení oktapeptidových repetic na N-konci proteinu PrP . Další mutace vedoucí k dědičné prionové chorobě se mohou vyskytovat na pozicích 102, 117 a 198 ( Gerstmann-Straussler-Scheinkerův syndrom ), 178, 200, 210 a 232 ( Creutzfeldt-Jakobova choroba ) a 178 ( familiární smrtelná nespavost ).

Nákaza

Podle současných výzkumů je hlavní cestou získání prionových chorob konzumace kontaminovaných potravin. Předpokládá se, že priony mohou zůstat v prostředí ve zbytcích mrtvých zvířat a jsou také přítomny v moči , slinách a dalších tělesných tekutinách a tkáních. Z tohoto důvodu může dojít k infekci priony i při použití nesterilních chirurgických nástrojů (viz část „Sterilizace“). Mohou také přetrvávat v půdě po dlouhou dobu vazbou na jíl a další půdní minerály [80] .

Skupina výzkumníků z Kalifornské univerzity pod vedením nositele Nobelovy ceny Stanleyho Prusinera prokázala, že prionová infekce se může vyvinout z prionů obsažených v hnoji [81] . A protože se kolem mnoha vodních ploch a na pastvinách vyskytuje hnůj, poskytuje to příležitost k širokému rozšíření prionových chorob. V roce 2011 byl hlášen objev vzdušných prionů v aerosolových částicích (tj. vzdušných kapičkách) [82] . Tento objev byl učiněn během experimentu na infikovaných myších scrapie. Také v roce 2011 byly zveřejněny předběžné důkazy, že priony mohou být přenášeny lidským menopauzálním gonadotropinem získaným z moči, který se používá k léčbě neplodnosti [83] .

Sterilizace

Reprodukce infekčních agens obsahujících nukleové kyseliny závisí na nukleových kyselinách. Priony však zvyšují svůj počet změnou struktury normální formy proteinu na formu prionovou. Sterilizace proti prionům proto musí zahrnovat jejich denaturaci do bodu, kdy nejsou schopny změnit konfiguraci jiných proteinů. Priony jsou většinou odolné vůči proteázám, vysoké teplotě, radiaci a skladování ve formalínu [84] , i když tato opatření snižují jejich infekčnost. Účinná dezinfekce proti prionům by měla zahrnovat hydrolýzu prionů nebo poškození/zničení jejich terciární struktury. Toho lze dosáhnout ošetřením bělidlem , hydroxidem sodným a silně kyselými detergenty [85] . Pobyt po dobu 18 minut při 134 °C v uzavřeném parním autoklávu nemůže deaktivovat priony [86] [87] . Sterilizace ozonem je v současnosti studována jako potenciální metoda deaktivace a denaturace prionů [88] . Renaturace plně denaturovaného prionu do infekčního stavu nebyla zaznamenána, nicméně u částečně denaturovaných prionů je to za určitých umělých podmínek možné [89] .

Priony a těžké kovy

Podle nedávných studií hraje porucha metabolismu těžkých kovů v mozku důležitou roli v neurotoxicitě spojené s PrP Sc , i když na základě dosud dostupných informací je obtížné vysvětlit mechanismus za tím vším. Existují hypotézy, které tento jev vysvětlují tím, že PrP C hraje určitou roli v metabolismu kovů a jeho narušení v důsledku agregace tohoto proteinu (ve formě PrP Sc ) do fibril způsobuje nerovnováhu v metabolismu těžkých kovů v mozku. . Podle jiného úhlu pohledu je toxicita PrP Sc zvýšena díky inkorporaci kovů vázaných na PrP C do agregátů PrP Sc, což vede k tvorbě komplexů PrP Sc s redoxní aktivitou. Fyziologický význam některých kovových komplexů PrP C je znám, zatímco význam jiných nikoli. Patologické účinky kovů vázaných na PrPC zahrnují oxidační poškození vyvolané kovy a v některých případech přeměnu PrPC na formu podobnou PrP Sc [ 90] .

Potenciální léčba a diagnostika

Pomocí počítačových simulací se vědcům podařilo najít sloučeniny , které by mohly být lékem na prionové choroby. Například jedna sloučenina se může vázat na vybrání v PrPC a stabilizovat jeho strukturu, čímž se sníží množství škodlivého PrP Sc [ 91] .

Nedávno byly popsány anti-prionové protilátky , které mohou procházet hematoencefalickou bariérou a působit na cytosolické priony [92] .

V posledním desetiletí 20. století došlo k určitému pokroku v inaktivaci prionové infekčnosti v mase pomocí ultravysokého tlaku [93] .

V roce 2011 bylo zjištěno, že priony mohou být rozloženy lišejníky [94] [95] .

Velký praktický význam má problém diagnostiky prionových chorob, zejména bovinní spongiformní encefalopatie a Creutzfeldt-Jakobovy choroby. Jejich inkubační doba se pohybuje od měsíce do desetiletí, během nichž člověk nepociťuje žádné příznaky, i když proces přeměny normálních mozkových proteinů PrP C na priony PrP Sc již začal. V současné době prakticky neexistuje způsob, jak detekovat PrP Sc kromě vyšetření mozkové tkáně neuropatologickými a imunohistochemickými metodami po smrti. Charakteristickým znakem prionových onemocnění je akumulace prionové formy PrP Sc proteinu PrP, která je však přítomna ve velmi nízkých koncentracích ve snadno získaných tělních tekutinách a tkáních, jako je krev a moč. Výzkumníci se pokusili vyvinout metodu pro měření podílu PrP Sc , ale stále neexistují žádné plně uznávané metody pro použití materiálů, jako je krev, pro tento účel.

V roce 2010 skupina výzkumníků z New Yorku popsala způsob, jak detekovat PrP Sc , i když je jeho podíl v mozkové tkáni jedna ku stovce miliard (10 −11 ). Tato metoda kombinuje amplifikaci s novou technologií zvanou Surround Optical Fiber Immunoassay ( SOFIA ) a některými specifickými anti-PrP Sc protilátkami . Po amplifikaci za účelem koncentrace veškerého PrP Sc případně obsaženého ve vzorku je vzorek označen fluorescenčním protilátkovým barvivem pro specifitu a nakonec vložen do mikrokapilární zkumavky. Poté je tato trubice umístěna do speciálního zařízení tak, že je zcela obklopena optickými vlákny a veškeré světlo vyzařované na trubici je absorbováno barvivem, předem vybuzeným laserem . Tato technika umožňuje detekovat PrP Sc i po malém počtu cyklů konverze do prionové formy, což za prvé snižuje možnost zkreslení výsledku experimentálními artefakty a za druhé urychluje postup. Vědci použili tuto techniku ​​k testování krve zdánlivě zdravých ovcí, které byly skutečně infikovány klusavkou. Když se nemoc projevila, byly vyšetřeny i jejich mozky. Vědci tak mohli porovnat testy krve a mozkové tkáně zvířat s příznaky onemocnění, s latentním onemocněním a neinfikovaných. Výsledky jasně ukázaly, že výše popsaná technika umožňuje detekovat PrP Sc v těle dlouho před nástupem prvních příznaků [96] [97] .

Antiprionová aktivita byla zjištěna u astemizolu [98] .

Plísňové priony

Tvorba [PSI+] prionů ruší hromadění červeného pigmentu v důsledku mutace v genu ade1 (dole), což způsobuje, že kolonie kvasinek zbělají (nahoře)

Proteiny schopné zdědit svou konformaci, tj. nemendelovskou dědičnost , byly objeveny v kvasinkách Saccharomyces cerevisiae Reedem Wicknerem na počátku 90. let 20. století .  Kvůli jejich podobnosti se savčími priony byly tyto alternativní zděděné proteinové konformace pojmenovány kvasinkové priony. Později byly priony objeveny také u houby Podospora anserina .

Skupina Susan Lindquistové z Whitehead  Institute prokázala, že některé houbové priony nejsou spojeny s žádným chorobným stavem, ale mohou hrát prospěšnou roli. Vědci z NIH však poskytli důkaz, že priony hub mohou snižovat životaschopnost buněk [99] . Proto otázka, zda jsou houbové priony původci onemocnění nebo zda hrají nějakou prospěšnou roli, zůstává nevyřešena [100] .

Od roku 2012 je známo 11–12 prionů v houbách, včetně: sedmi v Saccharomyces cerevisiae ( Sup35 , Rnq1 , Ure2 , Swi1 , Mot3 , Cyc8 , Sfp1 , Mca1' , vakuolární proteáza B a Modinaspora jedna v Podinaspora a NO5 ) -s , MAP-kinázy ).

Z nich je nejlépe prostudovaný translační terminační faktor Sup35 ( homolog eRF3 ) . Buňky, ve kterých je přítomna prionová forma Sup35, se nazývají [PSI+] buňky (viz obr.). Takové buňky mají změněný fyziologický stav a změněnou úroveň exprese některých genů, což umožnilo předložit hypotézu, že tvorba prionů v kvasinkách může hrát adaptivní roli [101] .

Článek o objevu prionu Mca1 byl následně zamítnut, protože nebylo možné reprodukovat výsledky experimentu [102] . Je pozoruhodné, že většina fungálních prionů je založena na opakováních bohatých na glutamin / asparagin , s výjimkou Mod5 a HET-s .

Studie houbových prionů přesvědčivě podporují hypotézu "čistého proteinu", protože purifikované proteiny izolované z buněk s proteiny v prionové formě prokázaly schopnost přeskupit proteiny normální formy na prionovou formu in vitro a zároveň vlastnosti tohoto prionového kmene jsou zachovány. Určité světlo bylo také vrhnuto na prionové domény , tj. proteinové domény, které mění konformaci jiného proteinu na prionovou. Plísňové priony pomohly poskytnout možný mechanismus pro přechod z normálu na priony, který platí pro všechny priony, i když se houbové priony liší od infekčních prionů savců v tom, že jim chybí kofaktor potřebný pro reprodukci. Vlastnosti prionové domény se mohou u různých druhů lišit. Například vlastnosti vlastní prionovým doménám houbových prionů se u prionů savců nenacházejí.

Jak již bylo zmíněno výše, houbové priony se na rozdíl od prionů savců předávají další generaci. Jinými slovy, houby mají mechanismus prionové (proteinové) dědičnosti , který může sloužit jako názorný příklad skutečné cytoplazmatické dědičnosti [11] .

Prionové houby
Protein Mistr normální funkci Prionová forma Prionový fenotyp Rok otevření
Ure2p S.cerevisiae Represor příjmu dusíku [URE3] Schopnost absorbovat ureidosukcinát jako zdroj dusíku [11] 1994
Sup35p S.cerevisiae Faktor ukončení překladu [PSI+] Zvýšení frekvence čtení stop kodonů 1994
HET-S P. anserina Faktor cytoplazmatické inkompatibility [11] [Het-s] Tvorba heterokaryonu pouze mezi kompatibilními kmeny 1997
Vakuolární proteáza B S.cerevisiae Snížená životnost buněk, meiotické poruchy [β] Poruchy degradace buněčných proteinů v podmínkách hladovění 2003
MAP kinázy P. anserina Zvýšená pigmentace , pomalý růst [C] 2006
Rnq1p S.cerevisiae Faktor, který podporuje tvorbu prionů [RNQ+], [PIN+] Podporuje agregaci jiných proteinů
Mca1* S.cerevisiae Předpokládaná kvasinková kaspáza [MCA+] neznámý 2008
Swi1 S.cerevisiae Změna konformace chromatinu [SWI+] Slabý růst u některých zdrojů uhlíku 2008
Cyc8 S.cerevisiae Transkripční represor [OCT+] Transkripční dereprese mnoha genů 2009
Mot3 S.cerevisiae Nukleární transkripční faktor [MOT3+] Transkripční dereprese anaerobních genů 2009
Sfp1 [103] S.cerevisiae Předpokládaný regulátor transkripce [ISP+] Antisuprese 2010
Mod5 [104] S.cerevisiae [MOD+] 2012

“ je nepotvrzený objev.

Viz také

Poznámky

  1. ↑ 12 Stanley B. Prusiner —Autobiografie . NobelPrize.org. Získáno 18. června 2013. Archivováno z originálu 14. června 2013.
  2. ↑ Somerville RA.  Kmeny původců TSE a PrP : sladění struktury a funkce  // Trendy : deník. - 2002. - Sv. 27 , č. 12 . - S. 606-612 . — PMID 12468229 .
  3. ↑  Aguzzi A. Rozluštění prionových kmenů s buněčnou biologií a organickou chemií  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2008. - Sv. 105 , č. 1 . - str. 11-2 . - doi : 10.1073/pnas.0710824105 . - . — PMID 18172195 .
  4. ↑ 1 2 3 Masel J., Jansen VAA, Nowak MA Kvantifikace kinetických parametrů replikace prionů  (anglicky)  // Biophysical Chemistry : journal. - 1999. - březen ( roč. 77 , č. 2-3 ). - S. 139-152 . - doi : 10.1016/S0301-4622(99)00016-2 . — PMID 10326247 .
  5. ↑ Christopher M. Dobson. Strukturální základ skládání proteinů a jeho souvislosti s lidskou nemocí  // Philosophical Transactions of the Royal Society B  :  journal. - 2001. - únor ( roč. 356 , č. 1406 ). - S. 133-145 . doi : 10.1098/ rstb.2000.0758 . — PMID 11260793 .
  6. ↑ CDC - Prionové nemoci (odkaz není k dispozici) . Získáno 30. září 2017. Archivováno z originálu 4. března 2010. 
  7. ↑ Prusiner SB Prions  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  . - 1998. - Sv. 95 , č. 23 . - S. 13363-13383 . - doi : 10.1073/pnas.95.23.13363 . - . — PMID 9811807 .
  8. ↑ 1 2 3 Krull, Ira S.; Brian K. Nunnally. Priony a nemoc šílených krav  (neopr.) . — New York, NY: Marcel Dekker, 2004. - S. 6. - ISBN 0-8247-4083-1 .
  9. ↑ Laurén J., Gimbel DA, Nygaard HB, Gilbert JW, Strittmatter SM Buněčný prionový protein zprostředkovává poškození synaptické plasticity amyloid-beta oligomery  //  Nature : journal. - 2009. - únor ( roč. 457 , č. 7233 ). - S. 1128-1132 . - doi : 10.1038/nature07761 . - . — PMID 19242475 .
  10. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Prionové nemoci (přenosné spongiformní encefalopatie) . Získáno 16. června 2013. Archivováno z originálu 1. června 2013.
  11. ↑ 1 2 3 4 5 6 Inge-Vechtomov, 2010 , str. 298.
  12. ↑ Lindquist S., Krobitsch S., Li L., Sondheimer N. Investigating protein conformation-based inheritance and disease in kvasinky  // Philosophical  Transactions of the Royal Society B  : journal. - 2001. - únor ( roč. 356 , č. 1406 ). - S. 169-176 . - doi : 10.1098/rstb.2000.0762 . — PMID 11260797 .
  13. ↑ Chernoff YO Jsou v rostlinách priony?  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016. - Sv. 113, č.p. 22 . - S. 6097-6099. - doi : 10.1073/pnas.1605671113 . — PMID 27217577 .
  14. ↑ Chakrabortee S. , Kayatekin C. , Newby GA , Mendillo ML , Lancaster A. , ​​Lindquist S. Luminidependens (LD) je protein Arabidopsis s prionovým chováním.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016. - Sv. 113, č.p. 21 . - S. 6065-6070. - doi : 10.1073/pnas.1604478113 . — PMID 27114519 .
  15. ↑ 1 2 3 4 Historie prionů (odkaz není k dispozici) . Získáno 14. června 2013. Archivováno z originálu 18. dubna 2013. 
  16. ↑ Nobelova cena za fyziologii a medicínu  1976 . Nobelova nadace . Získáno 19. června 2013. Archivováno z originálu 15. října 2012.
  17. ↑ Alper T., Cramp WA, Haig DA, Clarke MC Replikuje se původce klusavky bez nukleové kyseliny? (anglicky)  // Nature: journal. - 1967. - Květen ( roč. 214 , č. 5090 ). - str. 764-766 . - doi : 10.1038/214764a0 . — . — PMID 4963878 .
  18. ↑ Griffith JS Samoreplikace a scrapie   // Příroda . - 1967. - září ( roč. 215 , č. 5105 ). - S. 1043-1044 . - doi : 10.1038/2151043a0 . — . — PMID 4964084 .
  19. ↑ Crick F. Centrální dogma molekulární biologie   // Příroda . - 1970. - Srpen ( roč. 227 , č. 5258 ). - str. 561-563 . - doi : 10.1038/227561a0 . — . — PMID 4913914 .
  20. ↑ Taubes Gary, Prusiner Stanley. Gary Taubes, „Název hry je sláva. Ale je to věda? Stanley Prusiner, 'Objevitel' prionů”   // Discover . - 1986. - prosinec ( 7. díl , č. 12 ). - str. 28-52 .
  21. ↑ Priola S.A., Chesebro B., Caughey B. Biomedicína. Pohled shora — prionové nemoci z 10 000 stop  (anglicky)  // Science : journal. - 2003. - Sv. 300 , č. 5621 . - S. 917-919 . - doi : 10.1126/science.1085920 . — PMID 12738843 .
  22. ↑ Barria MA, Mukherjee A, Gonzalez-Romero D, Morales R, Soto C. De novo generace infekčních prionů in vitro vytváří nový fenotyp onemocnění  // PLoS Pathog.. - 2009. - Vol. 5(5) . - doi : 10.1371/journal.ppat.1000421 .
  23. ↑ Yusa S., Oliveira-Martins JB, Sugita-Konishi Y., Kikuchi Y. Buněčný prionový protein: od fyziologie k patologii  // Viry. - 2012. - V. 4 , č.p. 11 . - S. 3109-3131 . doi : 10.3390 / v4113109 . — PMID 23202518 .
  24. ↑ PrP v databázi UniProt . Datum přístupu: 25. června 2013. Archivováno z originálu 2. července 2013.
  25. ↑ van Rheede T., Smolenaars MM, Madsen O., de Jong WW Molekulární evoluce savčího prionového proteinu  // Mol Biol Evol. - 2003. - T. 20 , no. 1 . - S. 111-121 . — PMID 12519913 .
  26. ↑ Riek R., Hornemann S., Wider G., Billeter M., Glockshuber R., Wüthrich K. NMR struktura myší prionové proteinové domény PrP(121-231  )  // Nature. - 1996. - Sv. 382 , iss. 6587 . - S. 180-182 . — PMID 8700211 .
  27. ↑ Ronga L., Tizzano B., Palladino P., Ragone R., Urso E., Maffia M., Ruvo M., Benedetti E., Rossi F. Prionový protein: Strukturní rysy a příbuzné toxické peptidy // Chem Biol Drug Des. - 2006. - T. 68 , č. 3 . - S. 139-147 . — PMID 17062011 .
  28. ↑ Hegde RS, Mastrianni JA, Scott MR a kol. Transmembránová forma prionového proteinu u neurodegenerativních onemocnění  (anglicky)  // Science : journal. - 1998. - Sv. 279 , č.p. 5352 . - S. 827-834 . - doi : 10.1126/science.279.5352.827 . - . — PMID 9452375 .
  29. ↑ Liberski PP, Brown D. R,, Sikorska B., Caughey B., Brown P. Buněčná smrt a autofagie u prionových onemocnění (přenosné spongiformní encefalopatie) // Folia Neuropathol.. - 2008. - č. 46(1) . - S. 1-25 .
  30. ↑ Brown DR, Qin K., Herms JW, et al. Buněčný prionový protein váže měď in vivo   // Nature . - 1997. - Sv. 390 , č.p. 6661 . - str. 684-687 . - doi : 10.1038/37783 . — . — PMID 9414160 .
  31. ↑ Málaga-Trillo E., Solis G. P., Schrock Y., et al. Regulace adheze embryonálních buněk prionovým proteinem  (anglicky)  // PLOS Biology  : journal / Weissmann, Charles. - 2009. - Březen ( vol. 7 , č. 3 ). —P.e55 . _ - doi : 10.1371/journal.pbio.1000055 . — PMID 19278297 .
  32. ↑ Pan KM, Baldwin M., Nguyen J., et al. Přeměna alfa-helixů na beta-listy se vyznačuje tvorbou prionových proteinů scrapie  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1993. - prosinec ( roč. 90 , č. 23 ). - S. 10962-10966 . - doi : 10.1073/pnas.90.23.10962 . - . — PMID 7902575 .
  33. ↑ Baker, Harry F. a Rosalind M. Ridley, ed. Prionové nemoci. Totowa, NJ: Humana, 1996
  34. ↑ Grassmann A, Wolf H, Hofmann J, Graham J, Vorberg I. Buněčné aspekty prionové replikace in vitro // Viry.. - 2013. - Vol. 5(1) . - S. 374-405 . doi : 10.3390 / v5010374. .
  35. ↑ Cohen FE, Pan KM, Huang Z., Baldwin M., Fletterick RJ, Prusiner SB Structural Clues to Prion Replication   // Science . - 1994. - Sv. 265 , č.p. 5178 . - str. 530-531 . - doi : 10.1126/science.7909169 . - . — PMID 7909169 .
  36. ↑ Eigen M. Prionics aneb kinetický základ prionových chorob  (neopr.)  // Biofyzikální chemie. - 1996. - T. 63 , č. 1 . - S. A1-18 . - doi : 10.1016/S0301-4622(96)02250-8 . — PMID 8981746 .
  37. ↑ Bolton DC, Rudelli RD, Currie JR, Bendheim PE Kopurifikace sp33-37 a klusavky z mozku křečka před detekovatelnou histopatologií a klinickým onemocněním  //  Journal of General Virology : deník. — Mikrobiologická společnost, 1991. - Sv. 72 , č. 12 . - S. 2905-2913 . - doi : 10.1099/0022-1317-72-12-2905 . — PMID 1684986 .
  38. ↑ Jendroska K., Heinzel FP, Torchia M., Stowring L., Kretzschmar HA, Kon A., Stern A., Prusiner SB, DeArmond SJ Akumulace prionových proteinů rezistentních na proteinázu v mozku syrského křečka koreluje s regionální patologií a infekčností scrapie  (anglicky)  // Neurologie : deník. — Wolters Kluwer, 1991. - Sv. 41 , č. 9 . - S. 1482-1490 . — PMID 1679911 .  (nedostupný odkaz)
  39. ↑ Beekes M., Baldauf E., Diringer H. Sekvenční výskyt a akumulace patognomických markerů v centrálním nervovém systému křečků orálně infikovaných scrapie  //  Journal of General Virology : deník. — Mikrobiologická společnost, 1996. - Sv. 77 , č. 8 . - S. 1925-1934 . - doi : 10.1099/0022-1317-77-8-1925 . — PMID 8760444 .
  40. ↑ Bamborough P., Wille H., Telling GC, Yehiely F., Prusiner SB, Cohen FE Struktura proteinu prionu a replikace scrapie: teoretické, spektroskopické a genetické výzkumy  //  Symposium Cold Spring Harbor o kvantitativní biologii: časopis . - 1996. - Sv. 61 . - S. 495-509 . - doi : 10.1101/SQB.1996.061.01.050 . — PMID 9246476 .
  41. ↑ Winkler J, Tyedmers J, Bukau B, Mogk A. Chaperone networks in protein disagregation and prion propagation // J Struct Biol.. - 2012. - Vol. 179(2) . - S. 152-160 . doi : 10.1016 / j.jsb.2012.05.002. .
  42. ↑ Knowles TPJ, Waudby CA, Devlin GL, Cohen SIA, Aguzzi A., Vendruscolo M., Terentjev EM, Welland ME, Dobson CM An Analytical Solution to the Kinetics of Breakable Filament Assembly  //  Science : journal. - 2009. - Sv. 326 , č.p. 5959 . - S. 1533-1537 . - doi : 10.1126/science.1178250 . - . — PMID 20007899 .
  43. ↑ Masel J., Jansen VAA. Navrhování léků k zastavení tvorby prionů a jiných amyloidů  (anglicky)  // Biophysical Chemistry : journal. - 2000. - Sv. 88 , č. 1-3 . - str. 47-59 . - doi : 10.1016/S0301-4622(00)00197-6 . — PMID 11152275 .
  44. ↑ Abbott A. Zdravé priony chrání nervy   // Příroda . - 2010. - 24. ledna. - doi : 10.1038/news.2010.29 .
  45. ↑ Shorter J., Lindquist S. Priony jako adaptivní kanály paměti a dědičnosti  // Nature Reviews Genetics  : journal  . - 2005. - Červen ( ročník 6 , č. 6 ). - S. 435-450 . - doi : 10.1038/nrg1616 . — PMID 15931169 .
  46. ↑ Maglio LE, Perez MF, Martins VR, Brentani RR, Ramirez OA Hipokampální synaptická plasticita u myší bez buněčného prionového proteinu  //  Molecular Brain Research : deník. - 2004. - Sv. 131 , č.p. 1-2 . - str. 58-64 . - doi : 10.1016/j.molbrainres.2004.08.004 . — PMID 15530652 .
  47. ↑ Caiati MD, Safiulina VF, Fattorini G., Sivakumaran S., Legname G., Cherubini E. PrPC kontroly prostřednictvím proteinkinázy A směr synaptické plasticity v nezralém hipokampu  //  Journal of Neuroscience : deník. - 2013. - Sv. 33 , č. 7 . - str. 2973-2983 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4149-12.2013 . — PMID 23407955 .
  48. ↑ Zhang CC, Steele AD, Lindquist S., Lodish HF Prionový protein je exprimován na dlouhodobě repopulačních hematopoetických kmenových buňkách a je důležitý pro jejich sebeobnovu  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal . - 2006. - Sv. 103 , č. 7 . - str. 2184-2189 . - doi : 10.1073/pnas.0510577103 . - . — PMID 16467153 .
  49. ↑ 1 2 Baker & Ridley. Prionová nemoc  (neopr.) . — New Jersey: Humana Press, 1996. - ISBN 0-89603-342-2 .
  50. ↑ Supattapone. Co činí prion infekčním? (anglicky)  // Science. - 2010. - Sv. 327 , č.p. 5969 . - S. 1091-1092 . - doi : 10.1126/science.1187790 . — PMID 20185716 .
  51. ↑ 1 2 Deleault NR, Harris BT, Rees JR, Supattapone S.  Tvorba nativních prionů z minimálních složek in vitro  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2007. - Sv. 104 , č. 23 . - S. 9741-9746 . - doi : 10.1073/pnas.0702662104 . - . — PMID 17535913 .
  52. ↑ Geoghegan JC, Valdes PA, Orem NR, et al. Selektivní začlenění polyaniontových molekul do křeččích prionů  (anglicky)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2007. - Sv. 282 , č.p. 50 . - S. 36341-36353 . - doi : 10.1074/jbc.M704447200 . — PMID 17940287 .
  53. ↑ 1 2 Wang F., Wang X., Yuan CG, Ma J. Generování prionu s bakteriálně exprimovaným rekombinantním prionovým proteinem  //  Science : journal. - 2010. - Sv. 327 , č.p. 5969 . - S. 1132-1135 . - doi : 10.1126/science.1183748 . - . — PMID 20110469 .
  54. ↑ Legname G., Baskakov IV, Nguyen H.O., et al. Syntetické priony savců  (anglicky)  // Věda. - 2004. - Sv. 305 , č.p. 5684 . - str. 673-676 . - doi : 10.1126/science.1100195 . - . — PMID 15286374 .
  55. ↑ Makarava N., Kovács GG, Bocharová O., et al. Rekombinantní prionový protein indukuje nové přenosné prionové onemocnění u zvířat divokého typu  //  Acta Neuropathologica : deník. - 2010. - Sv. 119 , č. 2 . - S. 177-187 . - doi : 10.1007/s00401-009-0633-x . — PMID 20052481 .
  56. ↑ Deleault NR, Piro JR, Walsh DJ a kol. Izolace fosfatidylethanolaminu jako solitárního kofaktoru pro tvorbu prionů v nepřítomnosti nukleových kyselin  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2012. - Květen ( roč. 109 , č. 22 ). - S. 8546-8551 . - doi : 10.1073/pnas.1204498109 . — PMID 22586108 .
  57. ↑ Deleault NR, Walsh DJ, Piro JR a kol. Molekuly kofaktorů udržují infekční konformaci a omezují kmenové vlastnosti v purifikovaných prionech   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2012. - Červenec ( roč. 109 , č. 28 ). — S. E1938-46 . - doi : 10.1073/pnas.1206999109 . — PMID 22711839 .
  58. ↑ Manuelidis L. 25 nm virion je pravděpodobnou příčinou přenosných spongiformních encefalopatií  //  Journal of Cellular Biochemistry : deník. - 2007. - březen ( roč. 100 , č. 4 ). - S. 897-915 . - doi : 10.1002/jcb.21090 . — PMID 17044041 .
  59. ↑ Patogenní virus nalezený v buňkách šílených krav , Yale (2. února 2007). Archivováno z originálu 3. května 2012. Staženo 28. února 2010.
  60. ↑ 1 2 Manuelidis L., Yu ZX, Barquero N., Banquero N., Mullins B. Buňky infikované scrapie a původci Creutzfeldt-Jakobovy choroby produkují intracelulární 25nm viru podobné částice  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of Spojené státy americké  : časopis. - 2007. - Sv. 104 , č. 6 . - S. 1965-1970 . - doi : 10.1073/pnas.0610999104 . — . — PMID 17267596 .
  61. ↑ Castilla J., Saá P., Hetz C., Soto C. In vitro generace infekčních prionů scrapie   // Cell . - Cell Press , 2005. - Vol. 121 , č.p. 2 . - S. 195-206 . - doi : 10.1016/j.cell.2005.02.011 . — PMID 15851027 .
  62. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 90. Priony . Index virů ICTVdB . Webové stránky amerického Národního institutu zdraví (14. února 2002). Datum přístupu: 28. února 2010. Archivováno z originálu 27. srpna 2009.
  63. ↑ Hussein MF, Al-Mufarrej SI Prionové nemoci: Přehled; II. Prion Diseases in Man and Animals  (anglicky)  // Scientific Journal of King Faisal University (Basic and Applied Sciences) : journal. - 2004. - Sv. 5 , č. 2 . — S. 139 . Archivováno z originálu 10. května 2011.
  64. ↑ Proteiny BSE mohou způsobit smrtelnou nespavost. , BBC News (28. května 1999). Archivováno z originálu 7. února 2021. Staženo 28. února 2010.
  65. ↑ Robbins pathologic basis of disease  (neopr.) / Robbins SL, Cotran RS, Kumar V., Collins T.. - Philadelphia: Saunders, 1999. - ISBN 0-7216-7335-X .
  66. ↑ Belay ED Přenosné spongiformní encefalopatie u lidí  (anglicky)  // Annual Reviews  : journal. - 1999. - Sv. 53 . - str. 283-314 . - doi : 10.1146/annurev.micro.53.1.283 . — PMID 10547693 .
  67. ↑ Prionové nemoci (odkaz není k dispozici) . Americká centra pro kontrolu nemocí (26. ledna 2006). Získáno 28. února 2010. Archivováno z originálu 15. června 2013. 
  68. ↑ Gilch S., Winklhofer KF, Groschup MH, et al. Intracelulární přesměrování prionového proteinu zabraňuje propagaci PrP(Sc) a oddaluje nástup prionového onemocnění  //  The EMBO Journal. - 2001. - srpen ( roč. 20 , č. 15 ). - S. 3957-3966 . - doi : 10.1093/emboj/20.15.3957 . — PMID 11483499 .
  69. ↑ New York University Medical Center and School of Medicine. Aktivní vakcína zabraňuje u myší v rozvoji prionové choroby . Vědecký deník (14. května 2005). Získáno 28. února 2010. Archivováno z originálu 15. června 2013.
  70. ↑ Weiss, Rick . Vědci oznamují průlom v podobě šílených krav. , The Washington Post (1. ledna 2007). Archivováno z originálu 6. listopadu 2012. Získáno 28. února 2010.  "Vědci včera řekli, že použili techniky genetického inženýrství k produkci prvního dobytka, který může být biologicky neschopný dostat nemoc šílených krav."
  71. ↑ Büeler H., Aguzzi A., Sailer A., ​​​​et al. Myši bez PrP jsou odolné vůči  scrapie  // Cell . - Cell Press , 1993. - Sv. 73 , č. 7 . - S. 1339-1347 . - doi : 10.1016/0092-8674(93)90360-3 . — PMID 8100741 .
  72. ↑ Collinge J. Prionové nemoci lidí a zvířat: jejich příčiny a molekulární základ  // Annual Reviews  : journal  . - 2001. - Sv. 24 . - S. 519-550 . - doi : 10.1146/annurev.neuro.24.1.519 . — PMID 11283320 .
  73. ↑ Ironside JW Varianta Creutzfeldt-Jakobova nemoc: riziko přenosu krevní transfuzí a krevními terapiemi  //  Hemophilia : of the Official Journal of the World Federation of Hemophilia. - 2006. - Sv. 12 Pružný 1 . - str. 8-15; diskuse 26-8 . - doi : 10.1111/j.1365-2516.2006.01195.x . — PMID 16445812 .
  74. ↑ Groschup MH, Kretzschmar HA, eds. Diagnostika a patogeneze prionových chorob   // Archives of Virology. - New York: Springer, 2001. - Sv. Doplněk 16 .
  75. ↑ Geissen M., Krasemann S., Matschke J., Glatzel M.  Pochopení přirozené variability prionových onemocnění  // Vaccine : deník. — Elsevier , 2007. — Sv. 25 , č. 30 . - S. 5631-5636 . - doi : 10.1016/j.vaccine.2007.02.041 . — PMID 17391814 .
  76. ↑ 1 2 Goldmann W. PrP genetika u přenosných spongiformních encefalopatií přežvýkavců  (anglicky)  // Veterinary Research : deník. - 2008. - Sv. 39 , č. 4 . — S. 30 . doi : 10.1051/vetres : 2008010 . — PMID 18284908 .
  77. ↑ Prionová klinika: Prionová nemoc . Datum přístupu: 16. června 2013. Archivováno z originálu 15. července 2013.
  78. ↑ Prionová klinika: Sporadické prionové onemocnění . Datum přístupu: 16. června 2013. Archivováno z originálu 15. března 2013.
  79. ↑ Oesch B., Westaway D., Wälchli M., et al. Buněčný gen kóduje protein PrP 27–30 klusavky  (anglicky)  // Cell . - Cell Press , 1985. - Sv. 40 , č. 4 . - str. 735-746 . - doi : 10.1016/0092-8674(85)90333-2 . — PMID 2859120 .
  80. ↑ Johnson CJ, Pedersen JA, Chappell RJ, McKenzie D., Aiken JM Orální přenosnost prionové choroby je zvýšena vazbou na částice půdy  // Pathogeny PLOS  : časopis  . - 2007. - Sv. 3 , ne. 7 . — P.e93 . - doi : 10.1371/journal.ppat.0030093 . — PMID 17616973 .
  81. ↑ Tamgüney, Gültekin; Miller, Michael W., Wolfe, Lisa L., Sirochman, Tracey M., Glidden, David V., Palmer, Christina, Lemus, Azucena, DeArmond, Stephen J., Prusiner, Stanley B. Asymptomatickí jeleni vylučují infekční priony trusem  (anglicky)  // Nature: journal. - 2009. - 9. září ( roč. 461 , č. 7263 ). - str. 529-532 . - doi : 10.1038/nature08289 . — . — PMID 19741608 .
  82. ↑ MacKenzie, Debora . Prionová nemoc se může šířit vzduchem , New Science Publications (13. ledna 2011). Archivováno z originálu 24. března 2011. Staženo 3. dubna 2011.
  83. ↑ Dorsselaer, Alain Van . Detekce prionového proteinu v injekčních produktech plodnosti pocházejících z moči cíleným proteomickým přístupem , Public Library of Science (10. února 2011), s. e17815. Archivováno z originálu 11. května 2011. Staženo 3. dubna 2011.
  84. ↑ Qin K., O'Donnell M., Zhao RY Doppel: více rival než dvojnásobek   prionu // Neuroscience. - Elsevier , 2006. - Srpen ( roč. 141 , č. 1 ). - str. 1-8 . - doi : 10.1016/j.neuroscience.2006.04.057 . — PMID 16781817 .
  85. ↑ Race RE, Raymond GJ Inaktivace agens přenosné spongiformní encefalopatie (prion ) prostředím LpH   // Journal of Virology : deník. - 2004. - Sv. 78 , č. 4 . - str. 2164-2165 . doi : 10.1128 / JVI.78.4.2164-2165.2004 . — PMID 14747583 .
  86. ↑ Collins SJ, Lawson VA, Masters CL Přenosné spongiformní encefalopatie  //  The Lancet . — Elsevier , 2004. — Sv. 363 , č.p. 9402 . - str. 51-61 . - doi : 10.1016/S0140-6736(03)15171-9 . — PMID 14723996 .
  87. ↑ Brown P., Rau EH, Johnson BK, Bacote AE, Gibbs CJ, Gajdusek DC Nové studie tepelné odolnosti klusavky adaptované na křečka: prahové přežití po zpopelnění při 600 stupních C naznačuje anorganickou šablonu  replikace  // Proceedings of Národní akademie věd Spojených států amerických  : časopis. - 2000. - Sv. 97 , č. 7 . - str. 3418-3421 . - doi : 10.1073/pnas.050566797 . - . — PMID 10716712 .
  88. ↑ Sterilizace ozonem . Agentura pro ochranu zdraví Spojeného království (14. dubna 2005). Datum přístupu: 28. února 2010. Archivováno z originálu 22. května 2008.
  89. ↑ Weissmann C., Enari M., Klöhn PC, Rossi D., Flechsig E. Přenos prionů   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . - 2002. - Sv. 99 Poddajný 4 , čís. 90004 . - S. 16378-16383 . - doi : 10.1073/pnas.172403799 . - . — PMID 12181490 .
  90. ↑ Singh N a kol. Interakce prionového proteinu a kovu: Fyziologické a patologické důsledky // Prionový protein  (neopr.) . - Savanna Press, 2010. - ISBN 978-0-9543335-2-2 .
  91. ↑ Kuwata K., Nishida N., Matsumoto T., et al. Hot spots in prion protein for pathogenic conversion  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2007. - Sv. 104 , č. 29 . - S. 11921-11926 . - doi : 10.1073/pnas.0702671104 . - . — PMID 17616582 .
  92. ↑ Daryl Rhys Jones, William Alexander Taylor, Clive Bate, Monique David, Mourad Tayebi. Velbloudí anti-PrP protilátka ruší replikaci PrPSc v buněčných liniích prion-permisivního neuroblastomu  // PLOS One  . - Public Library of Science , 2010. - No. 5(3) . - doi : 10.1371/journal.pone.0009804 .
  93. ↑ Brown, P. Ultra-vysokotlaká inaktivace prionové infekčnosti ve zpracovaném mase: Praktická metoda prevence lidské infekce  // Proceedings of the National Academy of Sciences  . - Národní akademie věd , 2003. - Ne. 100(10) . - S. 6093-6097 . - doi : 10.1073/pnas.1031826100 .
  94. ↑ Christopher J. Johnson, James P. Bennett, Steven M. Biro, Juan Camilo Duque-Velasquez, Cynthia M. Rodriguez, Richard A. Bessen, Tonie E. Rocke. Degradace prionového proteinu spojeného s onemocněním serinovou proteázou z lišejníků  (anglicky)  // PLoS ONE  : journal / Bartz, Jason C.. - 2011. - Vol. 6 , č. 5 . - S. 9836 . - doi : 10.1371/journal.pone.0019836 . - .
  95. ↑ Yam, Philip Natural Born Prion Killers: Lišejníky degradují „šílenou krávu“ související mozkový patogen . Scientific American. Získáno 18. června 2013. Archivováno z originálu 19. června 2013.
  96. ↑ Detekce prionů v krvi  (neopr.)  // Mikrobiologie dnes. - 2010. - Srpen. - S. 195 . Archivováno z originálu 1. října 2011.
  97. ↑ SOFIA: Testovací platforma pro ultracitlivou detekci PrP Sc v mozku a krvi . SUNY Downstate Medical Center. Získáno 19. srpna 2011. Archivováno z originálu dne 9. listopadu 2011.
  98. ↑ Vědci Scripps Research Institute identifikovali první potenciálně účinnou terapii lidské prionové choroby Archivováno 17. května 2013 na Wayback Machine ; Jedinečný přístup k screeningu prionových onemocnění identifikuje takrolimus a astemizol jako antiprionové látky Archivováno 5. září 2013 na Wayback Machine / PNAS 23. dubna 2013 sv. 110 č. 17
  99. ↑ Dong J., Bloom JD, Goncharov V., et al. Sondování role PrP repetic v konformační konverzi a amyloidovém sestavení chimérických kvasinkových prionů  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2007. - Sv. 282 , č.p. 47 . - S. 34204-34212 . - doi : 10.1074/jbc.M704952200 . — PMID 17893150 .
  100. ↑ Halfmann R., Alberti S., Lindquist S. Priony, proteinová homeostáza a fenotypová  diverzita //  Trendy : deník. - 2010. - Sv. 20 , č. 3 . - str. 125-133 . - doi : 10.1016/j.tcb.2009.12.003 . — PMID 20071174 .
  101. ↑ Galkin AP, Mironova LN, Zhuravleva GA, Inge-Vechtomov SG. Kvasinkové priony, savčí amyloidózy a problém proteomických  sítí //  Genetica : deník. - 2006. - Sv. 42 , č. 11 . - str. 1558 . — PMID 17163073 .
  102. ↑ Němeček, J; Nakayashiki, T., Wickner, RB Retraction for Nemecek et al.: Prion of kvasinková metakaspáza homolog (Mca1p) detekovaný genetickým screeningem  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal . - 2011. - 14. června ( roč. 108 , č. 24 ). — S. 10022 . - doi : 10.1073/pnas.1107490108 . — PMID 21628591 .
  103. ↑ Rogoza T., Goginashvili A., Rodionova S., Ivanov M., Viktorovskaya O., Rubel A., Volkov K., Mironova L. Nemendelovský determinant [ISP+] v kvasinkách je jaderná prionová forma globální regulátor transkripce Sfp1.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2010. - Sv. 107 , č. 23 . - S. 10573-10577 . - doi : 10.1073/pnas.1005949107 . — PMID 20498075 .
  104. ↑ Genjiro Suzuki, Naoyuki Shimazu, Motomasa Tanaka. Kvasinkový prion, Mod5, podporuje získanou rezistenci vůči lékům a přežití buněk pod environmentálním stresem  //  Science : journal. - 2012. - Sv. 336 , č.p. 6079 . - S. 355-359 . - doi : 10.1126/science.1219491 .

Literatura

Odkazy

V angličtině

V ruštině

Video
  Přejděte na položku Wikidata  Slovníky a encyklopedie
 Subvirové částice _