| Cytomegalovirus | |
|---|---|
| Mikrofotografie placentární infekce (placentární CMV) | |
| MKN-11 | 1D82 |
| MKN-10 | B25 _ |
| MKN-9 | 078,5 |
| Medline Plus | 000568 |
| Pletivo | D003586 |
Cytomegalovirová infekce [1] (CMVI) je lidské virové infekční onemocnění způsobené lidským cytomegalovirem obsahujícím DNA z rodiny herpesvirů ( Herpesviridae ). [2]
V rámci čeledi Herpesviridae patří HCMV do podčeledi Betaherpesvirinae , která také zahrnuje cytomegaloviry , které jsou také patogenní pro jiné savce . [3]
Ačkoli virové částice lze nalézt v celém těle, HCMV je nejčastěji spojován se slinnými žlázami. [3] Ve zdravém těle se virus nijak neprojevuje, ale může být smrtelný pro lidi s imunodeficiencí : pro lidi infikované HIV , příjemce transplantátu a novorozence. [2] Po infikování může HCMV zůstat latentní po velmi dlouhou dobu.přetrvávají v těle. Nakonec to může vést k rozvoji mukoepidermoidního karcinomu a dalších malignit. [čtyři]
HCMV se vyskytuje na všech místech světa a ve všech socioekonomických skupinách. V USA se procento infikovaných lidí pohybuje mezi 50 % a 80 % dospělých. Celosvětově je infikováno přibližně 40 % lidí [5] , jak naznačuje přítomnost protilátek ve většině běžné populace. [2] Podíl séropozitivních lidí závisí na věku: 58,9 % jedinců ve věku 6 let a starších je infikováno, zatímco po 80 letech je toto číslo 90,8 %. [6] HCMV nejčastěji postihuje vyvíjející se plod a je nejčastější virovou příčinou vrozených vad v průmyslových zemích. Je častější v rozvojových zemích a mezi lidmi s nízkým socioekonomickým postavením. Virus významně ovlivňuje imunitní systém v pozdějším věku a může způsobit zvýšenou nemocnost a mortalitu. [7]
Většina zdravých lidí infikovaných HCMV po narození nemá příznaky. [2] U jiných se rozvine syndrom podobný infekční mononukleóze [ 8] s prodlouženou horečkou a mírnou hepatitidou . Bolest v krku často . Jakmile je virus infikován, zůstává latentně v lidském těle po celý život. Projevuje se pouze imunodeficiencí způsobenou léky, jinou infekcí nebo stářím. Nástup infekce často odezní bez závažných příznaků, doprovázený dlouhodobou asymptomatickou infekcí, během níž virus bez výraznějšího poškození sídlí v T-lymfocytech . .
Infekční virus je přítomen v tělesných tekutinách jakékoli infikované osoby a lze jej nalézt v moči , slinách , krvi , slzách , spermatu a mateřském mléce . Vylučování viru může probíhat přerušovaně bez příznaků.
Infekce může být detekována mikroskopicky detekcí intranukleárních inkluzí. Při barvení hematoxylinem-eosinem se těla inkluzí stávají tmavě růžovými, nazývají se "sovy oči". [9]
Existují rizikové skupiny zvláště náchylné k viru. [10] HCMV představuje hlavní hrozbu pro děti (dokonce i pro nenarozené) a lidi s vážnými imunodeficity, jako jsou příjemci transplantací, pacienti s leukémií nebo nakažení HIV . U HIV pozitivních lidí je projev cytomegaloviru indikátorem toho, že počet T-lymfocytů klesl na kritickou hodnotu.
Během lytického cyklu virus poškozuje cytoskelet , což způsobuje výrazné zvýšení počtu buněk, jak byl virus pojmenován.
Studie publikovaná v roce 2009 zkoumala vztah mezi CMV a hypertenzí u myší a naznačila, že poškození endoteliálních buněk krevních cév, které se vyvine s cytomegalovirem, je jednou z významných příčin rozvoje aterosklerózy . [11] Vědci také zjistili, že postižené buňky syntetizují renin , protein, který je součástí systému renin-angiotenzin a zvyšuje krevní tlak . Vysoký krevní tlak je zase považován za rizikový faktor rozvoje aterosklerózy.
Mechanismus přenosu viru z člověka na člověka není dosud zcela znám, ale předpokládá se, že k přenosu dochází prostřednictvím slin, moči, spermatu a dalších tělesných tekutin. [3] V každém případě proces přenosu vyžaduje blízký, intimní kontakt s osobou vylučující virus. Cytomegalovirus se může přenášet pohlavním stykem a mlékem při kojení , transplantací orgánů nebo krevní transfuzí . [12] Ačkoli HCMV není vysoce nakažlivý, ukázalo se, že je běžný v rodinách a mateřských školách . [2]
Materiály publikované v roce 2009 o druhé fázi klinických zkoušek cytomegalovirové vakcíny ukázaly 50% účinnost. Ochrana nebyla úplná a mnoho lidí, přestože byli očkováni, bylo nakaženo. Byl registrován jeden případ vrozené CMV infekce. [13]
V únoru 2021 americká společnost Moderna oznámila vývoj vyšetřovací mRNA vakcíny proti cytomegaloviru. [čtrnáct]
Cytomegalovirové infekce jsou nejnebezpečnější v perinatálním období a u lidí s imunodeficiencí.
HCMV patří do skupiny infekcí TORCH vedoucích k vrozeným patologiím. Jde o toxoplazmózu , zarděnky , cytomegalovirus a herpes simplex . Matka infikuje dítě během primární infekce nebo reaktivace viru před porodem.
Infikováno je až 5/1000 novorozenců. U 5 % se vyvine cytomegalie, která svými příznaky připomíná zarděnky. U dalších 5 % se následně rozvine cerebrální kalcifikace , doprovázená poklesem inteligenčního kvocientu , senzorineurální hluchotou a psychomotorickou retardací.
Primární cytomegalovirová infekce u imunokompromitovaných pacientů může způsobit vážné onemocnění. Častějším problémem je však reaktivace latentního viru.
Cytomegalovirová infekce je hlavní příčinou onemocnění a úmrtí u imunokompromitovaných pacientů, včetně příjemců transplantátu, pacientů vyžadujících hemodialýzu , pacientů s maligním onemocněním , HIV pozitivních a pacientů užívajících imunosupresiva . Takoví lidé by měli být co nejvíce chráněni před vnějšími zdroji viru, aby se minimalizovalo riziko akutní infekce. Pokud nebudou přijata žádná opatření, mohou se vnímaví jedinci nakazit krevními produkty při transfuzi nebo transplantaci infikovaných orgánů.
U pacientů s oslabeným imunitním systémem jsou onemocnění spojená s CMV akutnější.
Nemoci zjištěné u těchto lidí:
Lidé, kteří nejsou infikováni CMV, ale dostávají orgány od nemocného dárce, by měli podstoupit profylaktickou léčbu valganciklovirem (ideálně) nebo ganciklovirem . Sérologické monitorování bude také nutné ke sledování nárůstu titru CMV-specifických protilátek. Včasná léčba snižuje riziko pro život příjemce.
Cytomegalovirová infekce má klinický význam u imunokompetentních dospělých.
V dubnu 2018 byly v The New England Journal of Medicine zveřejněny výsledky klinické studie fáze III s letermovirem . Tento lék je indikován k prevenci CMVI u dospělých CMV séropozitivních pacientů, kteří podstoupili alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk . Letermovir je nová třída nenukleosidových inhibitorů CMVI ( 3,4 dihydrochinazoliny), které inhibují replikaci viru vazbou na jeho terminázu. Zkřížená rezistence s jinými skupinami léků je nepravděpodobná. Podle studií se ve skupině léčené letermovirem u signifikantně méně pacientů vyvinula klinicky významná CMVI (37,5 %) ve srovnání se skupinou s placebem (60,6 %). Terapeutický účinek letermoviru v prevenci výskytu klinicky významné CMV infekce byl zachován při vysokém i nízkém riziku aktivace CMV, a to jak po 14 týdnech (dokončení terapie), tak po 24 týdnech po transplantaci. Mortalita z různých příčin mezi pacienty léčenými letermovirem byla nižší ve srovnání se skupinou s placebem ve 24. a 48. týdnu po transplantaci. Lettermovir je plně aktivní proti virovým populacím s rezistentními mutacemi na inhibitory CMV DNA polymerázy. Droga je v současné době schválena v USA. [osmnáct]
Většina cytomegalovirových infekcí není diagnostikována kvůli nevyjádřeným symptomům a vzácná ohniska často odezní bez jakýchkoli vnějších projevů. Imunitní systém lidí infikovaných CMV však produkuje protilátky proti viru, které přetrvávají po celý život osoby. Existuje řada laboratorních testů, které dokážou tyto protilátky imunologicky detekovat, a tudíž dokážou určit, zda došlo k infekci či nikoliv. Je možná i metoda virologického výzkumu: kultivace viru k detekci aktivní infekce nalezené ve vzorcích moči, výtěrech z krku, výplachech průdušek a tkáních. Kromě toho lze PCR použít nejen k detekci viru, ale také ke stanovení virové zátěže . Metoda nepřímé imunofluorescence je účinná i pro průkaz cytomegalovirových proteinů PP65 v leukocytech periferní krve.
Cytomegalovirus pp65 test je široce používán k monitorování cytomegalovirové infekce, včetně těhotných žen, a ke kontrole během antivirové terapie u imunokompromitovaných pacientů. Test na protilátky dokáže odhalit infekci pět dní po propuknutí prvních příznaků onemocnění. Výhodou této metody je rychlost (výsledek je znám během několika hodin) a skutečnost, že stanovení antigenu pp65 umožňuje lékaři včas předepsat léčbu. Nevýhodou je, že lze najednou testovat relativně malý počet vzorků. Tento test je bezpečný a může být snadno použit u těhotných žen. Vzhledem k vysoké ceně však není možné průběžné testování všech těhotných žen a nutnost diagnostiky je zvažována v každém případě individuálně.
Pro nejlepší diagnostické výsledky by měly být laboratorní testy prováděny s použitím párových sérologických sér. První vzorek krve by měl být odebrán okamžitě, o dva týdny později. Při závažných příznacích lze kulturu odebrat kdykoli.
Cytomegalovirová infekce může být podezřelá u osoby, která má příznaky infekční mononukleózy , ale je negativní na mononukleózu a virus Epstein-Barrové , a pokud je pacient negativní na hepatitidu A , B a C , i když je symptomatická.
ELISA je nejdostupnější diagnostickou metodou a nejčastěji se používá k měření titru protilátek . Získaný výsledek lze použít ke zjištění skutečnosti počáteční akutní infekce nebo přítomnosti protilátek získaných od matky. Další testy zahrnují použití různých fluorescenčních sér, RNHA , stejně jako PCR a latexové vazby.
ELISA pro CMV-specifické imunoglobuliny M je dostupná, ale není příliš spolehlivá, protože může poskytnout falešně pozitivní výsledek, pokud revmatoidní faktor nebo většina IgG nejsou odstraněny před zahájením studie. V případě reaktivace viru může být CMV specifický IgM přítomen v příliš nízkém množství a jeho přítomnost nemusí vždy znamenat primární infekci. Teprve izolace viru z materiálu získaného z postiženého orgánu, jako jsou plíce, poskytuje jednoznačný důkaz, že onemocnění je způsobeno právě cytomegalovirem. Pokud sérologické testy odhalí pozitivní nebo vysoký titr IgG, nemusí to nutně znamenat, že se jedná o aktivní infekci CMV. Pokud ale testy v párových sérech prokáží čtyřnásobné zvýšení IgG protilátek a významnou hladinu IgM protilátek, to znamená, že je to alespoň 30 % IgG, virus se kultivuje v kulturách moči nebo jiných nátěrů, všechny tyto výsledky indikují přítomnost aktivní cytomegalovirové infekce.
Ačkoli jsou rizika nízká, jak je uvedeno výše, testy cytomegalovirového séra jsou součástí standardní sady screeningových testů pro anonymní dárce v USA , Spojeném království a mnoha dalších zemích.
CMV-negativní krevní produkty jsou dále izolovány pro transfuzi u kojenců nebo pacientů s oslabenou imunitou. Některá transfuzní centra vedou evidenci takových dárců pro případ nouze. [19]
Přítomnost IgG protilátek proti cytomegaloviru u dárců kostní dřeně (hematopoetických kmenových buněk) je příznivým faktorem, protože jakmile jsou dárcovské buňky v těle příjemce, produkují protilátky, které chrání oslabeného pacienta před infekcí cytomegalovirem.
K léčbě se používá hyperimunní cytomegalovirový (lidský) imunoglobulin (CMV-IGIV) . Jedná se o imunoglobulin třídy G (IgG) obsahující standardní množství protilátek proti cytomegaloviru. Může být použit k prevenci cytomegalovirové infekce spojené s transplantací ledvin, jater, plic, slinivky břišní a srdce.
Mechanismus účinku CMV-IGIV je založen na blokování schopnosti cytomegaloviru indukovat intracelulární aktivaci signálních systémů NF-kappaB, Sp-1, P13-K a produkci okamžitých, časných a pozdních virových proteinů. [dvacet]
Při použití samostatně nebo v kombinaci s antivirotiky bylo prokázáno, že CMV-IGIV:
Léčba ganciklovirem ( cytovene ) se podává pacientům, kteří jsou imunokompromitovaní nebo mají jiná přidružená nebo život ohrožující onemocnění. Valganciclovir ( anglicky Valcyte ) je antivirotikum, které je účinné při perorálním podání. Jeho účinnost je však často snížena v důsledku vzniku rezistentních kmenů viru. Rezistence je spojena s variabilitou aminokyselinových zbytků v proteinkináze UL97 a virové DNA polymeráze. Foscarnet nebo cidofovir ( angl. Cidofovir ), se používají pouze u pacientů s cytomegalovirem rezistentním na ganciklovir, protože tyto léky jsou nefrotoxické a způsobují kolísání hladin Ca 2+ nebo P, Mg 2+ klesá .
Rezistence cytomegaloviru (CMV) na antivirotika je dobře známý fenomén, který byl pozorován v laboratorních i klinických podmínkách. Antivirově rezistentní CMV infekce byly nalezeny výhradně u imunokompromitovaných jedinců, včetně pacientů s AIDS, příjemců transplantace kostní dřeně a solidních orgánů a pacientů s hematologickými malignitami a jedinců s primární imunodeficiencí. Bylo popsáno, že většina těchto infekcí se vyskytuje u pacientů s AIDS, kteří dostávají dlouhodobou antivirovou terapii pro onemocnění koncových orgánů CMV. Mezi antivirotika, která jsou v současné době licencována pro léčbu infekcí CMV, patří ganciklovir, foskarnet a cidofovir. CMV rezistence na ganciklovir je spojena s mutacemi v oblasti UL97 virového genomu a/nebo mutacemi ve virové DNA polymeráze. Rezistence na foskarnet a cidofovir je spojena s mutacemi ve virové DNA polymeráze. Antivirová citlivost kmenů CMV obsahujících mutace DNA polymerázy závisí na oblasti DNA polymerázy, ve které se mutace nacházejí. Některé viry s mutantou DNA polymerázy jsou zkříženě rezistentní vůči gancikloviru, foskarnetu a cidofoviru. Poznání, že specifické mutace v UL97 a UL54 jsou spojeny s antivirovou rezistencí, vedlo k vývoji molekulárních metod pro detekci mutantních virů. Tento článek pojednává o mechanismech rezistence CMV vůči antivirotikům, laboratorních metodách detekce rezistentních CMV a také o klinických aspektech infekcí způsobených CMV rezistentními vůči virům.
Mikrofotografie cytomegalovirové placentitidy.