5-HT2A receptor

5- HT2A receptor
Identifikátory
SymbolHTR2A  ; 5-HT2A; HTR2
Externí IDOMIM:  182135 MGI :  109521 HomoloGene :  68073 IUPHAR : 5-HT 2A ChEMBL : 224 GeneCards : HTR2A Gene
Profil exprese RNA
Více informací
ortology
PohledČlověkMyš
Entrez335615558
SouborENSG00000102468ENSMUSG00000034997
UniProtP28223P35363
RefSeq (mRNA)NM_000621NM_172812
RefSeq (protein)NP_000612NP_766400
Locus (UCSC)Chr 13:
47,41 – 47,47 Mb		Chr 14:
74,64 – 74,71 Mb
Hledejte v PubMed[jeden][2]

Savčí 5-HT2A receptor je jedním z podtypů 5 -HT2 receptoru , podrodiny serotoninových receptorů . Je to metabotropní receptor spojený s G-proteinem . [1] Receptor tohoto podtypu (5-HT 2A ) je hlavním excitačním receptorovým podtypem všech podtypů receptorů spřažených s G-proteinem pro serotonin (5-HT). Receptory podtypu 5-HT2A však mohou naopak vykazovat inhibiční účinek [2] v některých oblastech mozku, jako je zraková kůra a orbitofrontální kůra.

Receptor podtypu 5- HT2A může být také kritický pro endocytózu, to znamená pronikání viru lidské progresivní multifokální encefalopatie, tzv. JC viru, patřícího do rodiny polyomavirů , do buňky . [3]

Downregulace a desenzibilizace (snížení počtu a hustoty lokalizace) postsynaptických a presynaptických 5-HT2A receptorů je adaptivní proces spouštěný chronickým užíváním antidepresiv různých tříd, zejména SSRI , SNRI, MAOI , TCA , jakož i klasická a zejména atypická antipsychotika . Je také známo, že u pacientů, kteří zemřeli na sebevraždu, stejně jako u pacientů s depresí, kteří zemřeli z různých jiných příčin, byl zjištěn zvýšený celkový počet a zvýšená hustota 5-HT 2A receptorů v určitých oblastech mozku ve srovnání s normální kontrolní skupina (pacienti, kteří netrpí depresí a/nebo neumírají sebevraždou). Celkově vzato tato zjištění naznačují, že zvýšený celkový počet a zvýšená hustota v určitých oblastech mozku postsynaptických a presynaptických 5-HT2A receptorů (tj. jejich upregulace nebo senzibilizace) se může podílet na patogenezi deprese a downregulace a desenzibilizace. 5-HT 2A receptorů při užívání antidepresiv a antipsychotik se může podílet na mechanismech realizace antidepresivních a antipsychotických (zejména "antinegativních", antideficitních) účinků antidepresiv, respektive antipsychotik. [4] Navíc se ukázalo, že blokáda 5-HT 2A receptorů spolu s blokádou alfa-adrenergních receptorů částečně zprostředkovává hypotenzní a antispasmodickou aktivitu fenoxybenzaminu a ketanserinu.

Nadměrná stimulace 5-HT 2A receptorů, ke které může dojít při užívání serotonergních léků (včetně serotonergních antidepresiv), je zodpovědná za výskyt vzácného, ​​ale potenciálně smrtelného vedlejšího účinku – serotoninový syndrom , zejména jeho projevy, jako je porucha koordinace, neurosvalové excitace a zvýšená tělesná teplota [5] . Tento nežádoucí účinek se vyvíjí zvláště často při použití kombinace serotonergních léků.

Distribuce v těle

5- HT2A receptorový protein je široce exprimován v různých částech CNS .

Zejména je exprimován ve většině oblastí mozku bohatých na serotonergní terminál (receptory), včetně neokortexu (hlavně v prefrontální , parietální a somatosenzorické kůře), stejně jako v čichovém bulbu. Zvláště vysoká koncentrace tohoto proteinu (tj. vysoká hustota tohoto receptoru) se nachází v apikálních dendritech pyramidálních buněk 5. vrstvy kůry, o které se předpokládá, že moduluje kognitivní procesy , pracovní (krátkodobou) paměť a pozornost . [6] [7] [8] zvýšením uvolňování glutamátu s následným spuštěním komplexních interakcí zahrnujících takové různé typy receptorů jako 5-HT 1A , [9] GABA A , [10] adenosin A 1 , [11] AMPA, [12] mGluR2 / 3 , [13] mGluR5 , [14 ] a OX2 . [15] [16]

U krysího mozečku byl 5- HT2A receptorový protein nalezen také v Golgiho buňkách granulární vrstvy kůry [17] a v cerebelárních Purkyňových buňkách. [18] [19]

V periferních tkáních jsou serotoninové receptory podtypu 5-HT 2A široce exprimovány na povrchu krevních destiček , stejně jako v mnoha typech buněk kardiovaskulárního systému  – srdce a cévy , na povrchu fibroblastů ( buňky pojivové tkáně a neurony periferního nervového systému Kromě toho byla v lidských monocytech nalezena exprese receptorové mRNA 2A [20] .

Historie objevů

Serotoninové receptory byly rozděleny do dvou podtypů nebo tříd Gaddumem a Picarellim, kteří byli schopni prokázat, že některé účinky serotoninu na střeva jsou blokovány morfinem , zatímco zbývající účinky jsou blokovány fenoxybenzaminem (dibenylinem). To umožnilo těmto výzkumníkům pojmenovat tyto receptory, v tomto pořadí, M (pro morfium) a D (pro dibenylin). Nyní se předpokládá, že receptory podtypu 5-HT2A jsou tytéž  , které byly původně popsány jako podtyp D serotoninových receptorů Gaddumem a Picarellim. [21] V době před molekulárním klonováním proteinů, kdy testování radioaktivně značeného ligandu bylo jediným dostupným nástrojem, se ukázalo, že značený spiperon a značený LSD se vážou na dva různé podtypy serotoninových receptorů, ale ani spiperon, ani LSD se na tyto serotoninové receptory nevážou. receptory, na které se morfin váže a nevytlačují morfin z jeho asociace s receptorem. To vedlo k objevu 5-HTi- , 5 -HT2- a 5 - HT3 receptorů, které byly pojmenovány jako vysoce afinitní vazebná místa pro LSD , spiperon a morfin. [22]

Později se ukázalo, že receptory, původně nazvané 5- HT1C , jsou ve skutečnosti strukturálně a funkčně velmi blízké 5-HT2 receptorům a nikoli jiným receptorům podrodiny 5- HTi . Proto byly reklasifikovány do podrodiny 5-HT2 a staly se známými jako 5- HT2C . A ty receptory, které byly dříve nazývány jednoduše 5-HT2 ( protože si mysleli, že existuje pouze jeden takový podtyp), se po této reklasifikaci 5- HT1C na 5- HT2C , v tomto pořadí, staly nazývány 5- HT2A . Později byl objeven další podtyp 5-HT2 receptoru, původně nazvaný 5- HT2F a později přejmenován na 5- HT2B . Podrodina receptorů 5 -HT2 se tedy dnes skládá ze tří odlišných molekulárních podtypů receptorů: 5-HT2A ( dříve jednoduše známý jako 5-HT2 nebo jako D), 5- HT2B (dříve známý jako 5- HT2F ) a 5- HT2C (dříve známý jako 5- HT1C ). [23]

Signální kaskády

Podle našich nejlepších znalostí se dnes receptory podtypu 5- HT2A spojují přednostně se signální kaskádou zprostředkovanou proteinem Gaq . Po stimulaci receptoru agonistou se podjednotky Gα q a β-γ disociují (oddělují), což vede k iniciaci (spuštění) downstream efektorových signalizačních kaskád. Gα q stimuluje aktivitu fosfolipázy C , která způsobuje uvolňování diacylglycerolu a inositoltrifosfátu . To následně vede k aktivaci proteinkinázy C a uvolnění vápenatých iontů Ca 2+ . [24]

Receptory podtypu 5- HT2A mají kromě hlavní signální kaskády také mnoho dalších signálních kaskád. Konkrétně tyto další signální kaskády zahrnují aktivaci fosfolipázy A2 s tvorbou kyseliny arachidonové , aktivaci fosfolipázy D , rodiny Rho-GTPázy, Rho-kinázy, ERK-kináz, spouštěné aktivací receptoru určitými agonisty.

Fyziologické účinky

Fyziologické účinky zprostředkované 5-HT2A receptory zahrnují:

Ligandy

Agonisté

Aktivace 5-HT2A receptorů je kritická pro realizaci psychotomimetických účinků „klasických“ serotonergních psychedelik ( halucinogenů ), jako jsou LSD , psilocybin a meskalin , které jsou úplnými nebo částečnými agonisty tohoto podtypu receptoru. Tři zmíněné sloučeniny (LSD, psilocybin a meskalin) představují tři hlavní třídy agonistů 5- HT2A , ergolinů , tryptaminů a fenethylaminů . V rámci těchto tří hlavních tříd sloučenin, počínaje chemickou strukturou LSD, psilocybinu a meskalinu jako prototypů, bylo syntetizováno velké množství různých derivátů a vztah mezi jejich chemickou strukturou a aktivitou byl pečlivě studován. [32] [33] Má se za to, že psychotomimetické účinky agonistů 5- HT2A receptorů jsou zprostředkovány jejich interakcí s 5-HT2A receptory na apikálních dendritech pyramidálních buněk v prefrontálním kortexu . Nedávné studie ukazují, že psychotomimetické účinky klasických psychedelik jsou zprostředkovány jejich vazbou na heterodimer 5-HT2A receptoru s mGluR2 , spíše než jejich vazbou na monomerní 5 -HT2A receptory . [34] [35] [36] Agonisté 5-HT 2A receptoru zvyšují hladinu dopaminu v prefrontální kůře , což na jedné straně může vést k halucinacím a psychózám [29] , na druhé straně zlepšuje paměť a pozornost , která hraje roli v procesech učení . [37] [38]

Plní agonisté
  • 25I-NBOMe [39] a jeho 2-hydroxy analog 25I-NBOH
  • (R)-DOI
  • TCB-2 [40]
  • Bromo-DragonFLY [41]
  • Mexamin je plný agonista několika typů serotoninových receptorů.
  • O-4310, selektivní agonista 5-HT2A receptoru , má údajně 100násobnou selektivitu pro 5-HT2A než 5- HT2C a je neaktivní pro 5- HT2B
  • PHA-57378, duální agonista receptoru podtypu 5-HT2A a 5- HT2C , prokázal ve studiích na zvířatech účinky proti úzkosti (anxiolytické). [42]
Parciální (parciální) agonisté
  • 25C-NBOMe
  • Methisergid, methylergonovinový derivát používaný při léčbě migrény , blokuje jak 5-HT2A, tak 5- HT2C receptory, ale někdy působí jako částečný agonista.
  • OSU-6162 je jak částečný agonista 5-HT2A , tak dopaminových D2 receptorů
  • 25CN-NBOH je silný selektivní agonista 5-HT2A receptoru se 100násobnou selektivitou pro 5-HT2A oproti 5- HT2C a 46násobnou selektivitou oproti 5- HT2B . [43]
  • Djankosamin, strukturně omezený derivát 25B-NBOMe, je silný parciální agonista 5-HT2A receptoru se 124násobnou selektivitou pro 5-HT2A oproti 5-HT2C , což z něj činí nejselektivnějšího dosud známého agonistu. [44]
  • Kanabidiol , fytokanabinoid , je jedním z hlavních alkaloidů v konopí . [45]
  • Efavirenz, antiretrovirové léčivo používané při léčbě AIDS , způsobuje psychiatrické vedlejší účinky, o kterých se předpokládá, že jsou způsobeny jeho částečným agonismem 5- HT2A . [46]
  • Meflochin (mefloquin), lék používaný při léčbě malárie , také způsobuje psychiatrické vedlejší účinky, které mohou souviset s jeho částečnou agonistickou aktivitou vůči 5- HT2A a/nebo 5- HT2C receptoru. [47]
  • Lizuride, lék na bázi ergolinu používaný při léčbě Parkinsonovy choroby , je agonista dopaminového receptoru, ale je také duálním agonistou 5-HT2A / 5 - HT2C [48] a současným antagonistou receptoru 5- HT2B . [49]
Periferní selektivní agonisté

Jedním důležitým periferním účinkem aktivace 5-HT2A receptoru je snížení nitroočního tlaku. Proto by teoreticky mohli být agonisté 5-HT2A receptoru užiteční při léčbě glaukomu . Tomu však brání jejich halucinogenní, psychotomimetická aktivita. To vedlo k vývoji sloučenin, jako je AL-34662, které mají 5-HT2A agonistickou aktivitu na periferii, ale neprocházejí BBB a způsobují psychotomimetické vedlejší účinky. [50] Studie na zvířatech ukázaly, že tato sloučenina postrádá halucinogenní účinky v dávkách až 30 mg/kg, ačkoli některé její více lipofilní (a tedy lépe BBB-křížující) analogy vyvolávaly účinky charakteristické pro halucinogeny u hlodavců (jako je hlava otáčení). [51]

"Tichí" antagonisté

  • Ačkoli námelové alkaloidy jsou primárně nespecifické antagonisty serotoninových receptorů , některé jejich deriváty, jako je metergolin, se přednostně vážou na podrodinu 5-HT2 receptorů .
  • Objev ketanserinu byl důležitým milníkem ve farmakologii 5-HT2 receptorů . Ketanserin je schopen inhibovat agregaci krevních destiček způsobenou serotoninem vazbou na 5-HT 2 receptory na jejich povrchu. Jeho dobře známá hypotenzní aktivita se však nerealizuje především prostřednictvím antagonismu k receptorům podrodiny 5-HT 2 (i když to hraje roli), ale prostřednictvím schopnosti vysokoafinitní antagonistické vazby na adrenergní receptory α 1 . Ketanserin má také vysokou antagonistickou afinitu k receptorům histaminu Hi , stejnou jako jeho afinita k receptorům 5- HT2A . Právě antagonistická aktivita vůči histaminovým receptorům H 1 je způsobena především sedativní aktivitou ketanserinu (i když zde hraje roli i antagonismus vůči 5-HT 2A ). Některé další sloučeniny chemicky příbuzné ketanserinu, jako je ritanserin, jsou selektivnějšími antagonisty 5-HT2A s nízkou afinitou k alfa-adrenergním receptorům a histaminovým receptorům. Avšak ritanserin, stejně jako většina ostatních antagonistů receptoru 5-HT2A , také silně antagonizuje receptory 5- HT2C . Antagonismus k 5-HT 2A a 5-HT 2C také vysvětluje přítomnost antidepresivního a anti-úzkostného účinku ketanserinu a ritanserinu, schopnost potencovat antidepresiva (SSRI, SNRI, TCA) a korigovat řadu jejich vedlejších účinků (negativní účinky na libido, spánek, chuť k jídlu atd.) ..), stejně jako schopnost snížit extrapyramidové vedlejší účinky antipsychotik a přidat „atypismus“ k jejich akčnímu profilu.
  • Trazodon a jemu chemicky příbuzný nefazodon působí jako antidepresiva blokováním postsynaptických a presynaptických 5-HT2A a 5-HT2C receptorů a v menší míře inhibicí zpětného vychytávání monoaminů serotoninu a norepinefrinu . Právě aktivita proti 5-HT 2A a 5-HT 2C je odpovědná za nízký výskyt sexuálních vedlejších účinků trazodonu a nefazodonu, stejně jako jejich často pozorované pozitivní účinky na libido, spánek, chuť k jídlu a jejich schopnost korigovat sexuální vedlejší účinky SSRI, SNRI, klomipraminu a jejich negativní dopad na spánek a chuť k jídlu.
  • Atypická antipsychotika , jako je klozapin , olanzapin , quetiapin , risperidon a asenapin , jsou relativně silnými antagonisty 5-HT 2A a/nebo 5-HT 2C receptorů, což částečně zprostředkovává jejich antipsychotika (zejména „antinegativní“, antideficitní) a antidepresivní účinek a také částečně zprostředkovávají jejich sedativní a anti-úzkostné účinky a u některých z nich (což jsou relativně slabí antagonisté dopaminových receptorů) také jejich schopnost korigovat sexuální vedlejší účinky SSRI a SNRI a jejich negativní účinky na spánek a chuť k jídlu. Relativně silnými antagonisty 5-HT2A a /nebo 5- HT2C receptorů jsou také některá "stará" typická ("klasická") antipsychotika, zejména méně účinná, s výraznou sedativní aktivitou a/nebo s mírným EPS.
  • Dalším příkladem antagonisty 5-HT2A receptoru je MDL-100,907, který je prototypem pro zcela novou třídu antagonistů 5- HT2A .
  • Antihistaminikum cyproheptadin (peritol) je nejen silný antagonista histaminového H1 receptoru , ale také silný antagonista 5-HT2A receptoru, což určuje jeho vlastnosti, jako je schopnost zvyšovat chuť k jídlu, anti-úzkostné, sedativní a hypnotické účinky, schopnost k nápravě sexuálních vedlejších účinků SSRI a SNRI a odstranění ztráty chuti k jídlu (anorexie) nebo nespavosti a úzkosti jimi způsobené.
  • Pizotifen (Sandomigran), používaný k léčbě migrény , je neselektivní antagonista různých typů serotoninových receptorů , včetně 5-HT2A a 5- HT2C , což způsobuje, že má antidepresivní, anti-úzkostné a sedativní účinky, schopnost zvýšit chuť k jídlu a schopnost korigovat sexuální vedlejší účinky SSRI, SNRI, klomipraminu a jejich negativní účinky na spánek a chuť k jídlu. [52]
  • LY-367,265 je duální antagonista 5-HT2A a SSRI s antidepresivní aktivitou.
  • Rodina 2-alkyl-4-aryl-tetrahydro-pyrimido-azepinů jsou selektivní antagonisté 5-HT2A podtypu serotoninových receptorů (tedy jeden člen rodiny vykazuje 60násobnou selektivitu pro 5-HT2A ve srovnání s 5 -HT2C ) . [53]
  • 9-aminomethyl-9,10-dihydroanthracen (AMDA) a jeho deriváty jsou příkladem další rodiny selektivních antagonistů 5- HT2A . [54] [55] [56] [57] [58]
  • Hydroxyzin (Atarax), kromě toho, že je silným antagonistou histaminového H1 receptoru , je také antagonistou 5-HT2A receptoru , který je částečně zodpovědný za jeho anti-úzkostnou, sedativní a hypnotickou aktivitu a schopnost zvyšovat chuť k jídlu, korigovat sexuální vedlejší účinky, nespavost, anorexie a úzkost s SSRI a SNRI.
  • Mianserin, mirtazapin jsou antagonisté 5-HT 2A a 5-HT 2C , což přispívá nejen k jejich antidepresivním a anti-úzkostným účinkům, ale také snižuje četnost nežádoucích účinků a také vysvětluje jejich pozitivní vliv na spánek, chuť k jídlu, libido a sexuální funkce a jejich schopnost korigovat extrapyramidové vedlejší účinky antipsychotik (přidat „atypismus“), sexuální vedlejší účinky SSRI a SNRI, klomipramin a jejich negativní účinky na spánek a chuť k jídlu.
  • Fenoxybenzamin (dibenylin) je nejen α 1 antagonista, ale také částečný agonista-antagonista 5-HT 2A receptorů s převážně antagonistickou aktivitou, což částečně určuje jeho hypotenzní a antispasmodickou aktivitu a jeho antidepresivní a anti-úzkostné vlastnosti.
  • 5-MeO-NBpBrT je také antagonistou podtypu 5-HT2A serotoninového receptoru.

Inverzní agonisté

  • AC-90179 je silný a selektivní inverzní agonista 5- HT2A a antagonista 5- HT2C . [59] [60]
  • Nelotanserin (APD-125) je selektivní inverzní agonista 5-HT2A vyvinutý společností Arena Pharmaceuticals pro léčbu nespavosti. Klinické studie prokázaly bezpečnost a účinnost nelotanserinu. [61]
  • Eplivanserin (Sanofi Aventis) se také prodává jako prostředek ke spánku. Dosáhl fáze II klinických studií, ale poté byla žádost společnosti o schválení FDA stažena. Je to selektivní inverzní agonista 5- HT2A .
  • Pimavanserin je selektivnější než AC-90179, je aktivní při perorálním podání, vykazuje antipsychotickou aktivitu in vivo a v současné době prochází klinickými testy na lidských dobrovolnících. [62] [63] [64] [65]
  • Volinanserin

Funkční selektivita

Různé ligandy receptoru 5-HT2A mohou aktivovat downstream intracelulární signální kaskády různými způsoby. Několik studií studovalo aktivaci dvou efektorů, které hrají klíčovou roli v příslušných kaskádách, fosfolipázy C a fosfolipázy A2 , měřením koncentrací druhých poslů zapojených do těchto kaskád. Ukázalo se, že některé sloučeniny mají funkční selektivitu pro jednu nebo druhou kaskádu. Takovými se ukázaly zejména dimethoxyamfetamin 2,5-DMA a 2C-N. Ten druhý indukuje akumulaci inositoltrifosfátu (produkt aktivace fosfolipázy C) bez známek aktivace fosfolipázy A2, zatímco první indukuje akumulaci kyseliny arachidonové (produkt aktivace fosfolipázy A2) bez známek aktivace fosfolipázy C. [66]

Nedávné studie naznačují, že mohou existovat rozdíly ve funkční selektivitě (primární aktivace určitých intracelulárních signálních kaskád) v somatosenzorickém kortexu mezi těmi 5-HT 2A agonisty, kteří způsobují behaviorální účinky typické pro halucinogeny (zejména kývání hlavou) u myší a těmi, které nezpůsobují takové účinky, jako je lisurid. Je však zajímavé poznamenat, že ti agonisté 5-HT2A , kteří neindukují tyto typické pro halucinogeny behaviorální účinky u myší (zejména výše zmíněný lisurid ), také nejsou halucinogenní u lidí, a to ani ve vysokých dávkách, přestože jsou velmi aktivní. vysoce účinnými agonisty 5- HT2A . [67] [68]

Jedním dobře známým příkladem funkčních rozdílů v transdukci intracelulárního signálu je rozdíl mezi endogenním mediátorem serotoninem a 2,5-dimethoxy-4-jodamfetaminem , jehož působení na 5-HT2A receptor vede k různé aktivaci (náboru) rodiny specifických intracelulárních proteinů nazývaných β-arestiny, zejména β2- arestiny . [69] [70]

Role lipofility

Při studiu různých ligandů receptoru 5-HT2A byly nalezeny různé vzorce. Zejména u agonistů 5-HT2A receptorů byla tedy zjištěna velmi významná lineární korelace mezi disociační konstantou (tj. vazebnou afinitou) a stupněm lipofility sloučeniny. U ligandů, které jsou částečnými agonisty nebo antagonisty receptorů 5-HT2A , byla lipofilita nejčastěji (téměř vždy) přirozeně významně vyšší než očekávaná lipofilita pro agonistu se srovnatelným stupněm afinity k receptoru 5- HT2A . [71]

Genetika

Serotoninové receptory podtypu 5-HT2A jsou kódovány genem HTR2A . U lidí se tento gen nachází na 13. chromozomu v lokusu 13q14-21. Tento gen byl dříve jednoduše nazýván HTR2 , než byly objeveny další dva blízce příbuzné geny v této rodině, HTR2B a HTR2C .

V tomto genu bylo nalezeno několik zajímavých polymorfismů:

  • A-1438G (RS6311)
  • C102T (RS6313)
  • His452Tyr (RS6314)

Nejedná se však o všechny polymorfismy popsané pro tento gen. Článek z roku 2006 popisuje 255 různých polymorfismů genu HTR2A . [72]

Asociace s duševní nemocí

Některé studie nalezly souvislost mezi polymorfismem genu HTR2A nazývaným −1438G/A a afektivními poruchami , jako je bipolární porucha [73] a velká deprese . [74]

V jedné ze studií byla nalezena slabá souvislost mezi polymorfismem genu HTR2A , nazývaným T102C, a schizofrenií s 1,3krát vyšší pravděpodobností detekce této odchylky. [75]

Tento polymorfismus (T102C) byl také studován u obětí sebevražd . Jedna studie zjistila zvýšený počet lidí s genotypem C/C mezi těmi, kteří se pokusili o sebevraždu. [76]

Několik dalších studií bylo věnováno pokusům o nalezení spojení určitých polymorfismů tohoto genu se schizofrenií s různými a často protichůdnými výsledky. [77]

Výsledky těchto jednotlivých studií však neposkytují úplný obrázek. Metarecenze z roku 2007, shrnující vše, co bylo v té době známo o asociaci jednonukleotidových polymorfismů genu HTR2A s výskytem predispozice k určitým duševním chorobám, tedy dospělo k závěru, že „studie studující asociaci variant genu HTR2A s duševními chorobami vykazují rozporuplné a obecně negativní výsledky. Zároveň v různých studiích buď neexistuje vůbec žádná korelace mezi tou či onou studovanou variantou genu HTR2A a zkoumaným duševním onemocněním, nebo je tato korelace slabá nebo není potvrzena (nereprodukována) v jiných studiích. na stejné téma. [78]

Reakce na léčbu

Jedna studie zjistila, že genetické rozdíly v genu HTR2A mezi různými jedinci mohou do určité míry ovlivnit rozdíl ve výsledcích léčby citalopramem u různých pacientů s těžkou depresí. Konkrétně někteří pacienti s jednou konkrétní genetickou variantou HTR2A , kteří trpí velkou depresí , mohou v průměru profitovat z citalopramu více, než je průměrný výsledek léčby pro všechny ostatní pacienty bez této genetické varianty HTR2A . [79] Tato studie zkoumala 768 různých jednonukleotidových polymorfismů v 68 genech. A jeden specifický jednonukleotidový polymorfismus byl identifikován v genu HTR2A , nazvaný rs7997012 a umístěný ve druhém intronu tohoto genu. Právě tato varianta genu HTR2A vykazovala statisticky významnou souvislost s výsledky léčby.

Existují také důkazy, že genetické variace v genu HTR2A mohou být do určité míry spojeny s výskytem vedlejších účinků antidepresivní terapie při léčbě velké depresivní poruchy. [80] [81]

Jedna studie zjistila souvislost mezi abnormálními polymorfismy HTR2A , které mohou vést ke zvýšené aktivitě tohoto receptoru, a syndromem chronické únavy . [82]

Neurozobrazovací studie

Receptory podtypu 5-HT 2A lze funkčně vizualizovat pomocí PET s radioaktivně značeným (fluor-18) 18F -altanserinem [83] nebo značeným 18F -MDL 100,907 [84] , radioligandem, který se váže na tento receptor. Jedna studie například zjistila sníženou vazbu radioaktivně značeného 18F -altanserinu v hipokampu pacientů s velkou depresí . [85]

Další PET studie zjistila zvýšenou vazbu radioaktivně značeného 18F -altanserinu v kaudálním jádru pacientů s obsedantně-kompulzivní poruchou ve srovnání s kontrolní skupinou zdravých jedinců bez OCD. [86]

Pacienti s Tourettovým syndromem byli také studováni . Studie zjistila zvýšenou vazbu radioaktivně značeného 18F -altanserinu u pacientů s Tourettovým syndromem ve srovnání se zdravými kontrolami. [87]

Vazba značeného radioaktivního 18F -altanserinu u zdravých jedinců klesá s věkem , což ukazuje na ztrátu specifických 5-HT2A receptorů s věkem. To může být jedním z důvodů zhoršování paměti, kognitivních schopností, motivace a energetické hladiny a zvyšování frekvence depresí s věkem. [88] [89] [90]

V jiné studii u zdravých dobrovolníků byla nalezena pozitivní korelace mezi stupněm vazby radioaktivně značeného 18F -altanserinu ve frontolimbické oblasti a neurotickým rysem osobnosti měřeným pomocí NEO PI-R Personality Characteristics Questionnaire . Jinými slovy, tato studie ukazuje, že neurotičtější jedinci mají často zvýšenou vazbu radioaktivního 18F -altanserinu (to znamená, že mají zvýšený počet a hustotu 5-HT 2A receptorů) ve frontolimbické oblasti, a naopak, že jedinci se zvýšenou vazbou značeného 18F -altanserinu (tj. větší počet a větší hustota 5-HT2A receptorů ) ve frontolimbické oblasti je častěji zaznamenán takový osobnostní rys, jako je neuroticismus. [91]

Role v endocytóze PMLV

Receptory podtypu 5-HT 2A mohou být kriticky nutné pro endocytózu zprostředkovanou klatrinem , vstup viru lidské progresivní multifokální encefalopatie, takzvaného JC viru, který je schopen proniknout do oligodendrocytů , astrocytů , B-lymfocytů , renálních epiteliálních buněk . Tyto buňky musí exprimovat jak složku 5-HT2A receptoru navázanou na kyselinu alfa-2-6 sialovou , aby mohly endocytovat JC virus (tj. aby mohl infikovat buňku, vstoupit do ní). [3]

Poznámky

  1. ↑ Cook EH, Fletcher KE, Wainwright M., Marks N., Yan SY, Leventhal BL Primární struktura serotoninového 5-HT 2 receptoru lidských krevních destiček  : identita s frontálním kortexovým serotoninovým 5-HT 2A receptorem  // J Neurochem. : deník. - 1994. - Srpen ( roč. 63 , č. 2 ). - str. 465-469 . - doi : 10.1046/j.1471-4159.1994.63020465.x . — PMID 8035173 .
  2. ↑ Martin P., Waters N., Schmidt CJ, Carlsson A., Carlsson ML Údaje o hlodavcích a obecná hypotéza: antipsychotický účinek uplatňovaný prostřednictvím antagonismu receptoru 5-HT2A je závislý na zvýšeném serotonergním tonusu  // J Neural  Transm : deník. - 1998. - Sv. 105 , č. 4-5 . - str. 365-396 . - doi : 10.1007/s007020050064 . — PMID 9720968 .
  3. ↑ 1 2 Elphick GF, Querbes W., Jordan JA, Gee GV, Eash S., Manley K., Dugan A., Stanifer M., Bhatnagar A., ​​​​Kroeze WK, Roth BL, Atwood WJ Lidský polyomavirus, JCV, používá serotoninové receptory k infekci buněk  (anglicky)  // Science : journal. - 2004. - Sv. 306 , č.p. 5700 . - S. 1380-1383 . - doi : 10.1126/science.1103492 . — PMID 15550673 .
  4. ↑ Eison AS, Mullins UL Regulace centrálních 5-HT2A receptorů  : přehled studií in vivo  // Behavioral Brain Research : deník. - 1996. - Sv. 73 , č. 1-2 . - S. 177-181 . - doi : 10.1016/0166-4328(96)00092-7 . — PMID 8788498 .
  5. ↑ Volkov V.P. Iatrogenní psychoneurosomatické syndromy. - Tver: Triada, 2014. - 320 s.
  6. ↑ Aghajanian GK, Marek GJ Serotonin prostřednictvím 5-HT2A receptorů zvyšuje EPSC v pyramidálních buňkách vrstvy V prefrontálního kortexu asynchronním způsobem uvolňování glutamátu  // Brain Res  . : deník. - 1999. - Duben ( roč. 825 , č. 1-2 ). - S. 161-171 . - doi : 10.1016/S0006-8993(99)01224-X . — PMID 10216183 .
  7. ↑ Marek GJ, Wright RA, Gewirtz JC, Schoepp DD Hlavní role pro thalamokortikální aferenty ve funkci serotonergního halucinogenního receptoru v   neokortexu potkana // Neuroscience : deník. - Elsevier , 2001. - Sv. 105 , č. 2 . - str. 379-392 . - doi : 10.1016/S0306-4522(01)00199-3 . — PMID 11672605 .
  8. ↑ Bortolozzi A., Díaz-Mataix L., Scorza MC, Celada P., Artigas F. Aktivace 5-HT receptorů v prefrontálním kortexu zvyšuje dopaminergní aktivitu  //  J. Neurochem. : deník. - 2005. - prosinec ( roč. 95 , č. 6 ). - S. 1597-1607 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.2005.03485.x . — PMID 16277612 .
  9. ↑ Amargós-Bosch M., Bortolozzi A., Puig MV, Serrats J., Adell A., Celada P., Toth M., Mengod G., Artigas F. Koexprese a in vivo interakce receptorů serotoninu1A a serotoninu2A v pyramidální neurony prefrontálního kortexu  (anglicky)  // Cereb. Kůra : deník. - 2004. - březen ( roč. 14 , č. 3 ). - str. 281-299 . - doi : 10.1093/cercor/bhg128 . — PMID 14754868 .
  10. ↑ Feng J., Cai X., Zhao J., Yan Z. Serotoninové receptory modulují GABA(A) receptorové kanály prostřednictvím aktivace ukotvené proteinkinázy C v prefrontálních kortikálních neuronech  //  J. Neurosci. : deník. - 2001. - září ( roč. 21 , č. 17 ). - S. 6502-6511 . — PMID 11517239 . Archivováno z originálu 7. ledna 2009.
  11. ↑ Marek GJ Aktivace adenosinových(1) (A(1)) receptorů potlačuje chvění hlavy vyvolané serotonergním halucinogenem u potkanů  ​​//  Neuropharmacology : journal. - 2009. - březen ( roč. 56 , č. 8 ). - S. 1082-1087 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2009.03.005 . — PMID 19324062 .
  12. ↑ Zhang C., Marek GJ Zapojení AMPA receptoru do prefrontálních kortikálních excitačních synaptických proudů zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminovým2A receptorem a DOI-indukované třesení hlavy   // Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry : deník. - 2008. - Leden ( roč. 32 , č. 1 ). - str. 62-71 . - doi : 10.1016/j.pnpbp.2007.07.009 . — PMID 17728034 .
  13. ↑ Gewirtz JC, Marek GJ Behaviorální důkazy pro interakce mezi halucinogenní drogou a metabotropními glutamátovými  receptory skupiny II //  Neuropsychopharmacology : deník. - Nature Publishing Group , 2000. - Listopad ( roč. 23 , č. 5 ). - str. 569-576 . - doi : 10.1016/S0893-133X(00)00136-6 . — PMID 11027922 .
  14. ↑ Marek GJ, Zhang C. Aktivace metabotropních glutamátových 5 (mGlu5) receptorů indukuje spontánní excitační synaptické proudy v pyramidálních buňkách vrstvy V prefrontálního kortexu potkana   // Neurosci . Lett. : deník. - 2008. - září ( roč. 442 , č. 3 ). - str. 239-243 . - doi : 10.1016/j.neulet.2008.06.083 . — PMID 18621097 .
  15. ↑ Lambe EK, Liu RJ, Aghajanian GK Schizofrenie, hypocretin (orexin) a thalamokortikální aktivační systém  // Schizophr Bull  : journal  . - 2007. - Listopad ( roč. 33 , č. 6 ). - S. 1284-1290 . - doi : 10.1093/schbul/sbm088 . — PMID 17656637 .
  16. ↑ Liu RJ, Aghajanian GK Stres otupuje EPSC vyvolané serotoninem a hypokretinem v prefrontálním kortexu: role kortikosteronem zprostředkované apikální dendritické atrofie  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2008. - Leden ( roč. 105 , č. 1 ). - str. 359-364 . - doi : 10.1073/pnas.0706679105 . — PMID 18172209 .
  17. ↑ Geurts FJ, De Schutter E., Timmermans JP Lokalizace 5-HT 2A , 5-HT 3 , 5-HT 5A a 5-HT 7 receptorové imunoreaktivity v cerebellum potkana  //  Journal of chemical neuroanatomy: journal. - 2002. - Červen ( roč. 24 , č. 1 ). - str. 65-74 . - doi : 10.1016/S0891-0618(02)00020-0 . — PMID 12084412 .
  18. ↑ Maeshima T., Shutoh F., Hamada S., Senzaki K., Hamaguchi-Hamada K., Ito R., Okado N. Imunoreaktivita podobná receptoru serotoninu2A v krysích mozečkových Purkyňových buňkách   // Neurosci . Lett. : deník. - 1998. - Srpen ( roč. 252 , č. 1 ). - str. 72-74 . - doi : 10.1016/S0304-3940(98)00546-1 . — PMID 9756362 .
  19. ↑ Maeshima T., Shiga T., Ito R., Okado N. Exprese receptorů serotoninu2A v Purkyňových buňkách vyvíjejícího se mozečku potkana   // Neurosci . Res. : deník. - 2004. - prosinec ( roč. 50 , č. 4 ). - str. 411-417 . - doi : 10.1016/j.neures.2004.08.010 . — PMID 15567478 .
  20. ↑ Dürk T., Panther E., Müller T., Sorichter S., Ferrari D., Pizzirani C., Di Virgilio F., Myrtek D., Norgauer J., Idzko M. 5-Hydroxytryptamin moduluje produkci cytokinů a chemokinů v Lidské monocyty aktivované LPS prostřednictvím stimulace různých podtypů 5-HTR   // Int Immunol : deník. - 2005. - Květen ( roč. 17 , č. 5 ). - S. 599-606 . - doi : 10.1093/intimm/dxh242 . — PMID 15802305 .
  21. ↑ Sanders-Bush E., Mayer SE Chapter 11: 5-Hydroxytryptamin (Serotonin): Receptor Agonists and Antagonists // Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics  (anglicky) / Brunton LL, Lazo JS, Parker K.. - 11th . — New York: McGraw-Hill Education , 2006. — ISBN 0-07-142280-3 .
  22. ↑ George J. Siegel, R. Wayne Albers. Základní neurochemie: molekulární, buněčné a lékařské  aspekty . — 7. vyd. - Academic Press , 2005. - Vol. 1. - S. 241. - ISBN 0-12-088397-X . Archivováno 12. května 2015 na Wayback Machine
  23. ↑ Hoyer D., Hannon JP, Martin GR Molekulární, farmakologická a funkční diverzita 5-HT receptorů   // Pharmacol . Biochem. chování. : deník. - 2002. - Duben ( roč. 71 , č. 4 ). - str. 533-554 . - doi : 10.1016/S0091-3057(01)00746-8 . — PMID 11888546 .
  24. ↑ Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M., Nichols DE, Kobilka B., Weinstein H., Javitch JA, Roth BL, Christopoulos A., Sexton PM, Miller KJ, Spedding M., Mailman RB Funkční selektivita a klasické koncepty kvantitativní farmakologie  (anglicky)  // J. Pharmacol. Exp. Ther. : deník. - 2007. - Sv. 320 , č.p. 1 . - str. 1-13 . doi : 10.1124 / jpet.106.104463 . — PMID 16803859 .
  25. ↑ Yu B., Becnel J., Zerfaoui M., Rohatgi R., Boulares AH, Nichols CD Aktivace  serotoninového 5-hydroxytryptaminového (2A) receptoru potlačuje zánět vyvolaný faktorem nekrózy nádorů s mimořádnou účinností  // J .pharmacol. Exp. Ther. : deník. - 2008. - Listopad ( roč. 327 , č. 2 ). - str. 316-323 . doi : 10.1124 / jpet.108.143461 . — PMID 18708586 .
  26. ↑ Nau F., Yu B., Martin D., Nichols CD Aktivace receptoru serotoninu 5-HT2A blokuje zánět zprostředkovaný TNF-a in vivo  // PLOS One  : časopis  . - 2013. - Sv. 8 , č. 10 . — P.e75426 . - doi : 10.1371/journal.pone.0075426 . — PMID 24098382 .
  27. ↑ Van de Kar LD, Javed A., Zhang Y., Serres F., Raap DK, Gray TS 5-HT2A receptory stimulují uvolňování ACTH, kortikosteronu, oxytocinu, reninu a prolaktinu a aktivují hypotalamický CRF a  buňky exprimující oxytocin.)  // The Journal of neuroscience : oficiální časopis společnosti Society for Neuroscience : deník. - 2001. - Sv. 21 , č. 10 . - str. 3572-3579 . — PMID 11331386 .
  28. ↑ Zhang Y., Damjanoska KJ, Carrasco GA, Dudas B., D'Souza DN, Tetzlaff J., Garcia F., Hanley NR, Scripathirathan K., Petersen BR, Gray TS, Battaglia G., Muma NA, Van de Kar LD Důkaz, že 5-HT2A receptory v hypotalamickém paraventrikulárním jádru zprostředkovávají neuroendokrinní reakce na (-)DOI  //  J Neurosci. : deník. - 2002. - Listopad ( roč. 22 , č. 21 ). - S. 9635-9642 . — PMID 12417689 .
  29. ↑ 1 2 Bortolozzi A., Díaz-Mataix L., Scorza MC, Celada P., Artigas F. Aktivace 5-HT receptorů v prefrontálním kortexu zvyšuje dopaminergní aktivitu  (anglicky)  // J. Neurochem. : deník. - 2005. - Sv. 95 , č. 6 . - S. 1597-1607 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.2005.03485.x . — PMID 16277612 .
  30. ↑ Harvey JA Role serotoninového 5-HT(2A ) receptoru v učení   // Learn. Mem. : deník. - 2003. - Sv. 10 , č. 5 . - S. 355-362 . - doi : 10.1101/lm.60803 . — PMID 14557608 .
  31. ↑ Williams GV, Rao SG, Goldman-Rakic ​​​​PS Fyziologická role 5-HT2A receptorů v pracovní paměti  //  J. Neurosci. : deník. - 2002. - Sv. 22 , č. 7 . - str. 2843-2854 . — PMID 11923449 .
  32. ↑ Nichols DE Halucinogeny  // Farmakologie a terapeutika  : časopis  . - 2004. - Sv. 101 , č. 2 . - S. 131-181 . - doi : 10.1016/j.pharmthera.2003.11.002 . — PMID 14761703 .
  33. ↑ Blaazer AR, Smid P., Kruse CG Vztahy mezi strukturou a aktivitou fenylalkylaminů jako agonistických ligandů pro 5-HT(2A)  receptory  // ChemMedChem : deník. - 2008. - Sv. 3 , ne. 9 . - S. 1299-1309 . - doi : 10.1002/cmdc.200800133 . — PMID 18666267 .
  34. ↑ Moreno JL, Muguruza C., Umali A., Mortillo S., Holloway T., Pilar-Cuéllar F., Mocci G., Seto J., Callado LF, Neve RL, Milligan G., Sealfon SC, López-Giménez JF, Meana JJ, Benson DL, González-Maeso J. Identifikace tří zbytků nezbytných pro 5-hydroxytryptamin 2A-Metabotropní glutamát 2 (5-HT2A{middle dot}mGlu2) Heteromerizace receptoru žurnálu a jeho   funkce psychoaktivní / biologické chování  : deník. - 2012. - Sv. 287 , č.p. 53 . - S. 44301-44319 . - doi : 10.1074/jbc.M112.413161 . — PMID 23129762 .
  35. ↑ González-Maeso J., Ang RL, Yuen T., Chan P., Weisstaub NV, López-Giménez JF, Zhou M., Okawa Y., Callado LF, Milligan G., Gingrich JA, Filizola M., Meana JJ , Sealfon SC Identifikace komplexu serotonin/glutamátový receptor zapojený do psychózy  (anglicky)  // Nature : journal. - 2008. - Sv. 452 , č.p. 7183 . - str. 93-97 . - doi : 10.1038/nature06612 . — PMID 18297054 .
  36. ↑ Moreno JL, Holloway T., Albizu L., Sealfon SC, González-Maeso J.  Metabotropní glutamátový mGlu2 receptor je nezbytný pro farmakologické a behaviorální účinky indukované halucinogenními agonisty 5-HT2A receptoru  // Neuroscience Letters : deník. - 2011. - Sv. 493 , č.p. 3 . - str. 76-79 . - doi : 10.1016/j.neulet.2011.01.046 . — PMID 21276828 .
  37. ↑ Wingen M., Kuypers KP, Ramaekers JG Role 5-HT1a a 5-HT2a receptorů v kontrole pozornosti a motoriky: mechanická studie u zdravých  dobrovolníků //  Psychopharmacology : deník. - Springer , 2007. - Sv. 190 , č. 3 . - S. 391-400 . - doi : 10.1007/s00213-006-0614-x . — PMID 17124621 .
  38. ↑ Wingen M., Kuypers KP, Ramaekers JG Selektivní poškození verbální a prostorové paměti po blokádě receptorů 5-HT1A a 5-HT2A u zdravých dobrovolníků předléčených SSRI  //  J. Psychopharmacol. (Oxford) : deník. - 2007. - Sv. 21 , č. 5 . - str. 477-485 . - doi : 10.1177/0269881106072506 . — PMID 17092965 .
  39. ↑ Braden MR, Parrish JC, Naylor JC, Nichols DE Molekulární interakce zbytků serotoninového 5-HT 2A receptoru Phe339(6.51) a Phe340(6.52) se superpotentními agonisty N-benzylfenetylaminu  //  Mol . Pharmacol. : deník. - 2006. - Sv. 70 , č. 6 . - S. 1956-1964 . - doi : 10,1124/mol.106,028720 . — PMID 17000863 .
  40. ↑ McLean TH, Parrish JC, Braden MR, Marona-Lewicka D., Gallardo-Godoy A., Nichols DE 1-Aminomethylbenzocykloalkany: konformačně omezené halucinogenní analogy fenetylaminu jako funkčně selektivní agonisté receptoru  5-HT 2A //  Journal of Medical Chemistry : deník. - 2006. - září ( roč. 49 , č. 19 ). - S. 5794-5803 . - doi : 10.1021/jm060656o . — PMID 16970404 .
  41. ↑ Chambers JJ, Kurrasch-Orbaugh DM, Parker MA, Nichols DE Enantiospecifická syntéza a farmakologické hodnocení řady superpotentních, konformačně omezených agonistů 5-HT(2A/2C) receptoru  //  Journal of Medicinal Chemistry : deník. - 2001. - březen ( roč. 44 , č. 6 ). - S. 1003-1010 . doi : 10.1021 / jm000491y . — PMID 11300881 .
  42. ↑ Ennis MD, Hoffman RL, Ghazal NB, Olson RM, Knauer CS, Chio CL, Hyslop DK, Campbell JE, Fitzgerald LW, Nichols NF, Svensson KA, McCall RB, Haber CL, Kagey ML, Dinh DM 2,3,4 ,5-tetrahydro- a 2,3,4,5,11,11a-hexahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indoly: nové templáty pro agonisty 5-HT(2C  )  // Bioorg. Med. Chem. Lett. : deník. - 2003. - Červenec ( roč. 13 , č. 14 ). - str. 2369-2372 . - doi : 10.1016/S0960-894X(03)00403-7 . — PMID 12824036 .
  43. ↑ Martin Hansen PhD. Návrh a syntéza selektivních agonistů serotoninových receptorů pro zobrazování mozku pomocí pozitronové emisní tomografie. Univerzita v Kodani, 2011.
  44. ↑ Juncosa JI, Hansen M., Bonner LA, Cueva JP, Maglathlin R., McCorvy JD, Marona-Lewicka D., Lill MA, Nichols DE Rozsáhlý design rigidních analogů mapuje vazebnou konformaci silného N-benzylfenetylaminového 5-HT2A serotoninového receptoru agonistické ligandy   // ACS Chemical Neuroscience : deník. - 2012. - Sv. 4 . — S. 120717095020003 . - doi : 10.1021/cn3000668 .
  45. ↑ Russo EB, Burnett A., Hall B., Parker KK Agonistické vlastnosti kanabidiolu na 5-HT1a receptorech   // Neurochemical Research : deník. - 2005. - Sv. 30 , č. 8 . - S. 1037-1043 . - doi : 10.1007/s11064-005-6978-1 . — PMID 16258853 .
  46. ↑ Gatch MB, Kozlenkov A., Huang RQ, Yang W., Nguyen JD, González-Maeso J., Rice KC, France CP, Dillon GH, Forster MJ, Schetz JA HIV antiretrovirální lék Efavirenz má  vlastnosti podobné LSD.)  // Neuropsychofarmakologie : deník. - Nature Publishing Group , 2013. - Sv. 38 , č. 12 . - str. 2373-2384 . - doi : 10.1038/npp.2013.135 . — PMID 23702798 .
  47. ↑ Janowsky A., Eshleman AJ, Johnson RA, Wolfrum KM, Hinrichs DJ, Yang J., Zabriskie TM, Smilkstein MJ, Riscoe MK Meflochin a psychotomimetika sdílejí interakce neurotransmiterových receptorů a transportérů in  vitro //  Psychofarmakologie : deník. - Springer , 2014. - Sv. 231 , č.p. 14 . - str. 2771-2783 . - doi : 10.1007/s00213-014-3446-0 . — PMID 24488404 .
  48. ↑ Egan CT, Herrick-Davis K., Miller K., Glennon RA, Teitler M. Agonistická aktivita LSD a lisuridu na klonovaných 5HT2A a 5HT2C   receptorech // Psychopharmacology : deník. - Springer , 1998. - Duben ( roč. 136 , č. 4 ). - str. 409-414 . - doi : 10.1007/s002130050585 . — PMID 9600588 .
  49. ↑ Hofmann C., Penner U., Dorow R., Pertz HH, Jähnichen S., Horowski R., Latté KP, Palla D., Schurad B. Lisurid, agonista dopaminového receptoru s vlastnostmi antagonisty 5-HT2B receptoru: nepřítomnost Hlášení nežádoucích reakcí na srdeční valvulopatii podporují koncept klíčové role agonismu 5-HT2B receptoru u srdeční chlopenní fibrózy  // Clin  Neuropharmacol : deník. - 2006. - Sv. 29 , č. 2 . - S. 80-6 . - doi : 10.1097/00002826-200603000-00005 . — PMID 16614540 . Archivováno z originálu 11. března 2012.
  50. ↑ Sharif NA, McLaughlin MA, Kelly CR AL-34662: silný, selektivní a účinný agonista očního hypotenzního serotoninového-2 receptoru  //  Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics: časopis. - 2007. - únor ( roč. 23 , č. 1 ). - str. 1-13 . - doi : 10.1089/jop.2006.0093 . — PMID 17341144 .
  51. ↑ May JA, Dantanarayana AP, Zinke PW, McLaughlin MA, Sharif NA 1-((S)-2-aminopropyl)-1H-indazol-6-ol: silný periferně působící agonista 5-HT2 receptoru s oční hypotenzní aktivitou  ( anglicky)  // Journal of Medicinal Chemistry : deník. - 2006. - Leden ( roč. 49 , č. 1 ). - str. 318-328 . - doi : 10.1021/jm050663x . — PMID 16392816 .
  52. ↑ Rang, farmakologie HP . — Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003. - ISBN 0-443-07145-4 . Strana 187
  53. ↑ Shireman BT, Dvořák CA, Rudolph DA, Bonaventure P., Nepomuceno D., Dvořák L., Miller KL, Lovenberg TW, Carruthers NI 2-Alkyl ). -4-aryl-pyrimidin fúzované heterocykly jako vybraní antagonisté 5-HT2A  // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters : deník. - 2008. - březen ( roč. 18 , č. 6 ). - S. 2103-2108 . - doi : 10.1016/j.bmcl.2008.01.090 . — PMID 18282705 .
  54. ↑ Westkaemper RB, Runyon SP, Bondarev ML, Savage JE, Roth BL, Glennon RA 9-(Aminomethyl)-9,10-dihydroanthracen je nový a nepravděpodobný antagonista 5-HT 2A receptoru   // Eur . J Pharmacol. : deník. - 1999. - září ( roč. 380 , č. 1 ). -P.R5-7 . _ - doi : 10.1016/S0014-2999(99)00525-7 . — PMID 10513561 .
  55. ↑ Westkaemper RB, Glennon RA Aplikace ligandu SAR, modelování receptoru a mutageneze receptoru k objevu a vývoji nové třídy ligandů  5-HT 2A //  Curr Top Med Chem : deník. - 2002. - Červen ( vol. 2 , č. 6 ). - str. 575-598 . - doi : 10.2174/1568026023393741 . — PMID 12052195 .
  56. ↑ Peddi S., Roth BL, Glennon RA, Westkaemper RB Spiro[9,10-dihydroanthracen]-9,3'-pyrrolidin-strukturně unikátní antagonista tetracyklického 5-HT 2A receptoru  (anglicky)  // Eur. J Pharmacol. : deník. - 2003. - prosinec ( roč. 482 , č. 1-3 ). - str. 335-337 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2003.09.059 . — PMID 14660041 .
  57. ^ Runyon SP, Mosier PD, Roth BL, Glennon RA, Westkaemper RB Potenciální způsoby interakce derivátů 9-aminomethyl-9,10-dihydroanthracenu (AMDA) s 5-HT 2A receptorem: vztah mezi strukturou ligandu a afinitou, mutageneze receptoru and receptor modeling research  (anglicky)  // J. Med. Chem. : deník. - 2008. - Listopad ( roč. 51 , č. 21 ). - S. 6808-6828 . doi : 10.1021 / jm800771x . — PMID 18847250 .
  58. ↑ Wilson KJ, van Niel MB, Cooper L., Bloomfield D., O'Connor D., Fish LR, MacLeod AM 2,5-disubstituované pyridiny: objev nové řady 5- HT 2A ligandů   // Bioorg. Med. Chem. Lett. : deník. - 2007. - Květen ( roč. 17 , č. 9 ). - S. 2643-2648 . - doi : 10.1016/j.bmcl.2007.01.098 . — PMID 17314044 .
  59. ↑ Weiner DM, Burstein ES, Nash N., Croston GE, Currier EA, Vanover KE, Harvey SC, Donohue E., Hansen HC, Andersson CM, Spalding TA, Gibson DF, Krebs-Thomson K., Powell SB, Geyer MA , Hacksell U., Brann MR 5-hydroxytryptamin2A receptor inverzní agonisté jako antipsychotika  //  J. Pharmacol. Exp. Ther. : deník. - 2001. - říjen ( roč. 299 , č. 1 ). - str. 268-276 . — PMID 11561089 . Archivováno z originálu 17. září 2009.
  60. ↑ Vanover KE, Harvey SC, Son T., Bradley SR, Kold H., Makhay M., Veinbergs I., Spalding TA, Weiner DM, Andersson CM, Tolf BR, Brann MR, Hacksell U., Davis RE Farmakologická charakterizace AC-90179 [2-(4-methoxyfenyl)-N-(4-methyl-benzyl)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-acetamid hydrochlorid]: selektivní inverzní  agonista receptoru serotoninu 2A)  // J. Pharmacol. Exp. Ther. : deník. - 2004. - září ( roč. 310 , č. 3 ). - S. 943-951 . doi : 10.1124 / jpet.104.066688 . — PMID 15102927 .
  61. ↑ Rosenberg R., Seiden DJ, Hull SG, Erman M., Schwartz H., Anderson C., Prosser W., Shanahan W., Sanchez M., Chuang E., Roth T. APD125, selektivní serotonin 5-HT Inverzní agonista 2A receptoru, významně zlepšuje udržení spánku při primární nespavosti  //  Spánek: časopis. - 2008. - Sv. 31 , č. 12 . - S. 1663-1671 . — PMID 19090322 .
  62. ↑ Vanover KE, Weiner DM, Makhay M., Veinbergs I., Gardell LR, Lameh J., Del Tredici AL, Piu F., Schiffer HH, Ott TR, Burstein ES, Uldam AK, Thygesen MB, Schlienger N., Andersson CM, Son TY, Harvey SC, Powell SB, Geyer MA, Tolf BR, Brann MR, Davis RE Farmakologický a behaviorální profil N-(4-fluorfenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'- (4-(2-methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamid (2R,3R)-dihydroxybutandiát (2:1) (ACP-103), nový inverzní agonista 5-hydroxytryptaminového (2A) receptoru  (anglicky)  // J. Pharmacol. Exp. Ther. : deník. - 2006. - Květen ( roč. 317 , č. 2 ). - S. 910-918 . doi : 10.1124 / jpet.105.097006 . — PMID 16469866 .
  63. ↑ Gardell LR, Vanover KE, Pounds L., Johnson RW, Barido R., Anderson GT, Veinbergs I., Dyssegaard A., Brunmark P., Tabatabaei A., Davis RE, Brann MR, Hacksell U., Bonhaus DW ACP -103, inverzní agonista receptoru 5-hydroxytryptaminu 2A, zlepšuje antipsychotickou účinnost a profil vedlejších účinků haloperidolu a risperidonu v experimentálních modelech  //  J. Pharmacol. Exp. Ther. : deník. - 2007. - Srpen ( roč. 322 , č. 2 ). - S. 862-870 . doi : 10.1124 / jpet.107.121715 . — PMID 17519387 .
  64. ↑ Vanover KE, Betz AJ, Weber SM, Bibbiani F., Kielaite A., Weiner DM, Davis RE, Chase TN, Salamone JD A 5-HT 2A receptor inverzní agonista, ACP-103, snižuje třes u potkaního modelu a levodopa -indukované dyskineze v opičím modelu  (anglicky)  // Pharmacol. Biochem. chování. : deník. - 2008. - Říjen ( roč. 90 , č. 4 ). - str. 540-544 . - doi : 10.1016/j.pbb.2008.04.010 . — PMID 18534670 .
  65. ↑ Abbas A., Roth BL Pimavanserin tartrát: 5-HT 2A inverzní agonista s potenciálem pro léčbu různých neuropsychiatrických poruch  // Expert  Opin Pharmacother : deník. - 2008. - prosinec ( ročník 9 , č. 18 ). - str. 3251-3259 . - doi : 10.1517/14656560802532707 . — PMID 19040345 .
  66. ↑ Moya PR, Berg KA, Gutiérrez-Hernandez MA, Sáez-Briones P., Reyes-Parada M., Cassels BK, Clarke WP Funkční selektivita halucinogenních derivátů fenetylaminu a fenylisopropylaminu na lidský 5-hydroxytryptamin 5-HT 2A a 5-HT 2C receptory  (anglicky)  // J. Pharmacol. Exp. Ther. : deník. - 2007. - Sv. 321 , č.p. 3 . - S. 1054-1061 . doi : 10.1124 / jpet.106.117507 . — PMID 17337633 .
  67. ↑ González-Maeso J., Weisstaub NV, Zhou M., Chan P., Ivic L., Ang R., Lira A., Bradley-Moore M., Ge Y., Zhou Q., Sealfon SC, Gingrich JA Hallucinogens získávat specifické kortikální 5-HT 2A receptorem zprostředkované signální dráhy k ovlivnění  chování //  Neuron : deník. - Cell Press , 2007. - Vol. 53 , č. 3 . - str. 439-452 . - doi : 10.1016/j.neuron.2007.01.008 . — PMID 17270739 .
  68. ↑ Cussac D., Boutet-Robinet E., Ailhaud MC, Newman-Tancredi A., Martel JC, Danty N., Rauly-Lestienne I. Agonistou řízené obchodování signalizace na serotoninu 5-HT 2A , 5-HT 2 B a 5-HT2C - VSV receptory zprostředkované Gq/11 aktivací a mobilizací vápníku v CHO buňkách   // Eur . J Pharmacol. : deník. - 2008. - říjen ( roč. 594 , č. 1-3 ). - S. 32-8 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2008.07.040 . — PMID 18703043 .
  69. ↑ Schmid CL, Raehal KM, Bohn LM Agonistou řízená signalizace receptoru serotoninu 2A závisí na interakcích beta-arestinu-2 in vivo  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2008. - Sv. 105 , č. 3 . - S. 1079-1084 . - doi : 10.1073/pnas.0708862105 . — PMID 18195357 .
  70. ↑ Abbas A., Roth BL  Zatčení serotoninu  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2008. - Sv. 105 , č. 3 . - S. 831-832 . - doi : 10.1073/pnas.0711335105 . — PMID 18195368 .
  71. ↑ Parker MA, Kurrasch DM, Nichols DE Role lipofility při určování vazebné afinity a funkční aktivity pro ligandy receptoru  5-HT 2A  // Bioorg . Med. Chem. : deník. - 2008. - Sv. 16 , č. 8 . - str. 4661-4669 . - doi : 10.1016/j.bmc.2008.02.033 . — PMID 18296055 .
  72. ↑ Výsledky vyhledávání OSIRIS. Gen: HTR2A . Archivováno z originálu 15. dubna 2013. Doplňkový materiál k článku
    • Chambers JJ, Kurrasch-Orbaugh DM, Parker MA, Nichols DE Enantiospecifická syntéza a farmakologické hodnocení řady superpotentních, konformačně omezených agonistů 5-HT(2A/2C) receptoru  //  Journal of Medical Chemistry : deník. - 2001. - březen ( roč. 44 , č. 6 ). - S. 1003-1010 . doi : 10.1021 / jm000491y . — PMID 11300881 .
  73. ↑ Chee IS, Lee SW, Kim JL, Wang SK, Shin YO, Shin SC, Lee YH, Hwang HM, Lim Polymorfismus promotoru genu pro MR 5-HT 2A receptoru -1438A/G a bipolární   porucha // Genetika : deník. — Genetic Society of America, 2001. - Sv. 11 , č. 3 . - str. 111-114 . - doi : 10.1097/00041444-200109000-00001 . — PMID 11702051 .
  74. ↑ Choi MJ, Lee HJ, Lee HJ, Ham BJ, Cha JH, Ryu SH, Lee MS Asociace mezi velkou depresivní poruchou a polymorfismem -1438A/G  genu pro receptor serotoninu 2A  // Neuropsychobiologie : deník. - 2004. - Sv. 49 , č. 1 . - str. 38-41 . - doi : 10.1159/000075337 . — PMID 14730199 .
  75. ↑ Williams J., Spurlock G., McGuffin P., Mallet J., Nöthen MM, Gill M., Aschauer H., Nylander PO, Macciardi F., Owen MJ Asociace mezi schizofrenií a T102C polymorfismem 5-hydroxytryptaminu typu 2a receptorový gen. European Multicentre Association Study of Schizophrenia (EMASS) Group  (anglicky)  // The Lancet  : journal. - Elsevier , 1996. - Sv. 347 , č.p. 9011 . - S. 1294-1296 . - doi : 10.1016/s0140-6736(96)90939-3 . — PMID 8622505 .
  76. ↑ Vaquero-Lorenzo C., Baca-Garcia E., Diaz-Hernandez M., Perez-Rodriguez MM, Fernandez-Navarro P., Giner L., Carballo JJ, Saiz-Ruiz J., Fernandez-Piqueras J., Baldomero EB, de Leon J., Oquendo MA Association studie dvou polymorfismů genu receptoru serotoninu-2A a pokusů o sebevraždu  // American  Journal of Medical Genetics : deník. - 2008. - Červenec ( roč. 147B , č. 5 ). - str. 645-649 . - doi : 10.1002/ajmg.b.30642 . — PMID 18163387 .
  77. ↑ Přehled genů všech publikovaných studií schizofrenie-asociace pro HTR2A Archivováno 21. 2. 2009 .  — Databáze SzGene na Schizophrenia Research Forum .
  78. ↑ Serretti A., Drago A., De Ronchi D. HTR2A genové varianty a psychiatrické poruchy: přehled současné literatury a výběr SNP pro budoucí studie  //  Současná lékařská chemie : deník. - 2007. - Sv. 14 , č. 19 . - S. 2053-2069 . - doi : 10.2174/092986707781368450 . — PMID 17691947 .
  79. ↑ McMahon FJ, Buervenich S., Charney D., Lipsky R., Rush AJ, Wilson AF, Sorant AJ, Papanicolaou GJ, Laje G., Fava M., Trivedi MH, Wisniewski SR, Manji H. Variation in the gene encoding receptor serotoninu 2A je spojen s výsledkem léčby antidepresivy  (anglicky)  // Am. J. Hum. Genet. : deník. - 2006. - Sv. 78 , č. 5 . - S. 804-814 . - doi : 10.1086/503820 . — PMID 16642436 .
  80. ↑ Laje G., Paddock S., Manji H., Rush AJ, Wilson AF, Charney D., McMahon FJ Genetické markery sebevražedných myšlenek objevující se během léčby velké deprese citalopramem  // American  Journal of Psychiatry  : journal. - 2007. - Sv. 164 , č. 10 . - S. 1530-1538 . - doi : 10.1176/appi.ajp.2007.06122018 . — PMID 17898344 .
  81. ↑ Laje G., McMahon FJ Farmakogenetika velké deprese: minulost, přítomnost a budoucnost   // Biol . Psychiatrie : deník. - 2007. - Sv. 62 , č. 11 . - S. 1205-1207 . - doi : 10.1016/j.biopsych.2007.09.016 . — PMID 17949692 .
  82. ↑ Smith AK, Dimulescu I., Falkenberg VR, Narasimhan S., Heim C., Vernon SD, Rajeevan MS Genetické hodnocení serotonergního systému u chronického únavového syndromu  (anglicky)  // Psychoneuroendocrinology : journal. - 2008. - Sv. 33 , č. 2 . - str. 188-197 . - doi : 10.1016/j.psyneuen.2007.11.001 . — PMID 18079067 .
  83. ↑ Lemaire C., Cantineau R., Guillaume M., Plenevaux A., Christiaens L. Fluor-18-altanserin: radioligand pro studium serotoninových receptorů s PET  : ​​/radioaktivní značení a biologické chování in vivo u potkanů  Journal of Nuclear Lék : deník. - 1991. - 1. prosince ( roč. 32 , č. 12 ). - str. 2266-2272 . — PMID 1744713 . Archivováno z originálu 7. listopadu 2004.
  84. ↑ Lundkvist C., Halldin C., Ginovart N., Nyberg S., Swahn CG, Carr AA, Brunner F., Farde L. 11 C-MDL 100907, radioligland pro selektivní zobrazování 5-HT 2A receptorů s pozitronovou emisí tomografie  (anglicky)  // Life Sci. : deník. - 1996. - Sv. 58 , č. 10 . —P.PL 187-192 . - doi : 10.1016/0024-3205(96)00013-6 . — PMID 8602111 .
  85. ↑ Mintun MA, Sheline YI, Moerlein SM, Vlassenko AG, Huang Y., Snyder AZ Snížená vazba na hipokampální 5-HT 2A receptor u velké depresivní poruchy: měření in vivo pomocí [ 18 F]-altanserin pozitronové emisní tomografie  (anglicky)  / / Biologická psychiatrie : deník. - 2004. - Sv. 55 , č. 3 . - str. 217-224 . - doi : 10.1016/j.biopsych.2003.08.015 . — PMID 14744461 .
  86. ↑ Adams KH, Hansen ES, Pinborg LH, Hasselbalch SG,  Svarer C., Holm S., Bolwig TG, Knudsen GM Pacienti s obsedantně-kompulzivní poruchou mají zvýšenou vazbu na 5-HT 2A receptor v caudate nuclei  // International Journal of Neuropsychopharmacology : deník. - 2005. - Sv. 8 , č. 3 . - S. 391-401 . - doi : 10.1017/S1461145705005055 . — PMID 15801987 .
  87. ↑ Haugbøl S., Pinborg LH, Regeur L., Hansen ES, Bolwig TG, Nielsen FA, Svarer C., Skovgaard LT, Knudsen GM Vazba na cerebrální 5-HT 2A receptor je zvýšená u pacientů s Tourettovým   syndromem // Int. J. Neuropsychopharmacol. : deník. - 2007. - Sv. 10 , č. 2 . - str. 245-252 . - doi : 10.1017/S1461145706006559 . — PMID 16945163 .
  88. ↑ Rosier A., ​​​​Dupont P., Peuskens J., Bormans G., Vandenberghe R., Maes M., de Groot T., Schiepers C., Verbruggen A., Mortelmans L. Vizualizace ztráty 5-HT 2A receptory s věkem u zdravých dobrovolníků používajících [ 18F ]-altanserin a pozitronové emisní tomografické zobrazování  // Psychiatry Res  . : deník. - 1996. - Sv. 68 , č. 1 . - str. 11-22 . - doi : 10.1016/S0925-4927(96)02806-5 . — PMID 9027929 .
  89. ↑ Meltzer CC, Smith G., Price JC, Reynolds CF, Mathis CA, Greer P., Lopresti B., Mintun MA, Pollock BG, Ben-Eliezer D., Cantwell MN, Kaye W., DeKosky ST Redukovaná vazba z [ 18F ]-altanserin na serotoninové receptory typu 2A při stárnutí: přetrvávání účinku po částečné objemové korekci  (anglicky)  // Brain Res. : deník. - 1998. - Sv. 813 , č.p. 1 . - S. 167-171 . - doi : 10.1016/S0006-8993(98)00909-3 . — PMID 9824691 .
  90. ↑ Adams KH, Pinborg LH, Svarer C., Hasselbalch SG, Holm S., Haugbøl S., Madsen K., Frøkjaer V., Martiny L., Paulson OB, Knudsen GM Databáze vazby [ 18 F]-altanserinu na 5-HT 2A receptory u normálních dobrovolníků: normativní data a vztah k fyziologickým a demografickým proměnným  //  NeuroImage : deník. - 2004. - Sv. 21 , č. 3 . - S. 1105-1113 . - doi : 10.1016/j.neuroimage.2003.10.046 . — PMID 15006678 .
  91. ↑ Frokjaer VG, Mortensen EL, Nielsen FA, Haugbol S., Pinborg LH, Adams KH, Svarer C., Hasselbalch SG, Holm S., Paulson OB, Knudsen GM Frontolimbická vazba receptoru serotoninu 2A u zdravých jedinců je spojena s rizikovými faktory osobnosti pro afektivní poruchu  (anglicky)  // Biologická psychiatrie : deník. - 2008. - Sv. 63 , č. 6 . - str. 569-576 . - doi : 10.1016/j.biopsych.2007.07.009 . — PMID 17884017 .

Pro další čtení

  • Perez-Aguilar JM, Shan J., LeVine MV, Khelashvili G., Weinstein H. Mechanismus funkční selektivity na serotoninu-2A GPCR zahrnuje ligand-dependentní konformace intracelulární smyčky 2  //  J. Am. Chem. soc. : deník. - 2014. - doi : 10.1021/ja508394x . — PMID 25314362 .

Odkazy

  • 5 -HT2A . Databáze receptorů a iontových kanálů IUPHAR . Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie.
  • MeSH5- HT2A+receptor
  Monoaminové neurotransmiterové receptory
Serotoninové receptory
Adrenoreceptory
  • Podrodina α₁-adrenergních receptorů ( α₁A
  • α₁B _
  • α₁ D )
  • Podrodina α₂-adrenergních receptorů ( α₂ A
  • α₂ B
  • α₂C ) _
  • Podrodina β-adrenergních receptorů ( β₁
  • β₂
  • β₃ )
dopaminové receptory
Histaminové receptory
Melatoninové receptory
  • MT₁
  • MT₂
Stopové aminové receptory
  • TAAR₁
  • TAAR₂
  • TAAR₃
  • TAAR₅
  • TAAR₆
  • TAAR₈
  • TAAR₉