| lenalidomid | |
|---|---|
| lenalidomid | |
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | 3-(4'-amino-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)piperidin-2,6-dion |
| Hrubý vzorec | C13H13N3O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 259,25 g/mol |
| CAS | 191732-72-6 |
| PubChem | 216326 |
| drogová banka | 00480 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | L04AX04 |
| Farmakokinetika | |
| Biologicky dostupný | třicet% |
| Metabolismus | neobjasněno |
| Poločas rozpadu | 3 hodiny |
| Vylučování | Ledviny , (67 % beze změny) |
| Lékové formy | |
| Kapsle | |
| Ostatní jména | |
| Revlimid® _ | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Lenalidomid je zástupcem nové třídy protinádorových imunomodulátorů , které mají imunomodulační a antiangiogenní účinek.
Od roku 2012 je zařazen na seznam Vital and Essential Drugs [1] [2] . Je součástí ruských standardů pro poskytování lékařské péče pacientům s myelomem a jinými maligními novotvary plazmatických buněk, stejně jako udržovací terapie po transplantaci kostní dřeně [3] [4] .
Lenalidomid (původní lék "Revlimid") je strukturální analog thalidomidu , který má výrazný teratogenní účinek. Je známo, že užívání thalidomidu těhotnými ženami způsobuje závažné a život ohrožující poruchy vnitřních orgánů plodu. Experimentální studie s lenalidomidem u opic ukázaly výsledky podobné těm, které byly dříve popsány pro Talidomid . Riziko vrozených vad je velmi vysoké, pokud je lenalidomid užíván během těhotenství. Thalidomid (Thalidomid, zakázaný v Rusku) byl schválen FDA pro léčbu lepry, tuberkulózy, AIDS a mnohočetného myelomu. Světová zdravotnická organizace však nedoporučuje použití thalidomidu pro tento účel z důvodu možného zneužití. Dražší Lenalidomid (Metiblastan), který je o několik řádů dražší než Thalidomid a má stejné teratogenní účinky jako Thalidomid (viz vedlejší účinky ) - je však oficiálně schválen pro použití na území Ruské federace a dokonce zařazeny do seznamu životně důležitých a esenciálních léků .
Vyvolává proliferaci T-lymfocytů a zvyšuje syntézu interleukinu-2 a interferonu gama a také zvyšuje cytotoxickou aktivitu vlastních T-killerů. Inhibuje proliferaci buněk různých linií hematopoetických nádorů, zejména těch, které mají cytogenetické defekty na chromozomu 5.
Inhibuje angiogenezi tím, že blokuje tvorbu mikrocév a endoteliálních kanálů, stejně jako migraci endoteliálních buněk v modelu angiogeneze in vitro. Lenalidomid navíc inhibuje syntézu proangiogenního vaskulárního endoteliálního růstového faktoru. Inhibuje sekreci prozánětlivých cytokinů včetně TNF-alfa, interleukinu-1beta, 6 a 12 z mononukleárních buněk periferní krve stimulovaných liposacharidy; zvyšuje produkci protizánětlivého cytokinu (interleukinu-10) z těchto buněk, což vede k inhibici exprese, ale ne enzymatické aktivitě COX-2. V modelu diferenciace erytroidních progenitorových buněk indukoval expresi fetálního Hb (která byla hodnocena diferenciací CD34+ hematopoetických kmenových buněk).
Lenalidomid je racemická směs S(-) a R(+) izomerů. Po perorálním podání se lenalidomid rychle vstřebává; TCmax po jednorázové dávce - 0,625-1,5 hod. Příjem potravy neovlivňuje stupeň absorpce . Farmakokinetika je lineární. Cmax a AUC se zvyšují úměrně se zvýšením dávky. Opakované podávání léku nevede k jeho kumulaci .
U pacientů s mnohočetným myelomem se lenalidomid rychle vstřebává, TCmax 0,5–4 hodiny po podání, a to 1. i 28. den. Cmax a AUC se úměrně zvyšují jak při jedné dávce, tak při opakovaném podání léku. [Expozice] lenalidomidu u pacientů s mnohočetným myelomem je vyšší než u zdravých dobrovolníků, což se vysvětluje nižším poměrem clearance k filtraci u mnohočetného myelomu 300 a 200 ml/min. TCss – 4 dny. Komunikace s plazmatickými proteiny u pacientů s mnohočetným myelomem a zdravých dobrovolníků – 22,7 %, resp. 29,2 %. Přibližně 60 % lenalidomidu se vylučuje ledvinami v nezměněné podobě. T1/2 se zvyšuje se zvyšující se dávkou, od 3 hodin při dávce 5 mg do 9 hodin při dávce 400 mg.
Při chronickém selhání ledvin se vylučování lenalidomidu zpomaluje úměrně stupni poruchy funkce ledvin. Při CC nižším než 50 ml/min se AUC zvyšuje o 56 %. T1/2 se zvyšuje z 3,5 hodiny (s CC nad 50 ml/min) na 9 hodin (s CC méně než 50 ml/min.
Mnohočetný myelom (v kombinaci s dexamethasonem ) u pacientů, kteří podstoupili alespoň jednu linii terapie, a pro léčbu pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou způsobilí k transplantaci kostní dřeně.
Poprvé diagnostikován MM
Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou způsobilí k transplantaci kostní dřeně
Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg jednou denně perorálně v 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů. Doporučená dávka dexametazonu je 40 mg jednou denně ústy v 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů. Pacienti mohou pokračovat v léčbě lenalidomidem a dexamethasonem, dokud se neobjeví progrese onemocnění nebo známky intolerance.
Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisolonem s následnou udržovací monoterapií u pacientů, kteří nejsou způsobilí k transplantaci kostní dřeně
Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg jednou denně perorálně od 1. do 21. dne opakovaných 28denních cyklů (celkový počet až 9 cyklů) a melfalan - 0,18 mg / kg a prednisolon - 2 mg / kg perorálně pro 1-21 dní 4 dny opakovaných 28denních cyklů. U pacientů, kteří dokončili 9 kompletních cyklů nebo kteří nemohou dostávat kombinovanou léčbu kvůli intoleranci, se podává lenalidomid 10 mg jednou denně perorálně ve dnech 1 až 21 opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.
MM u pacientů, kteří podstoupili alespoň jednu linii terapie
Uvnitř by se tobolky měly polykat celé, bez lámání nebo žvýkání, 1krát denně ve stejnou dobu před jídlem nebo po jídle a zapít vodou. Doporučená počáteční dávka je 25 mg ve dnech 1-21 28denního cyklu.
Dexamethason v dávce 40 mg se užívá 1krát denně ve dnech 1-4, 9-12 a 17-20 každého 28denního cyklu během prvních 4 cyklů léčby a poté 40 mg 1krát denně ve dnech 1-4 z každého následujícího 28denního cyklu.
V případě neutropenie, trombocytopenie nebo jiných typů toxicity 3 a 4 polévkové lžíce. během léčby nebo při jejím obnovení je nutná úprava dávky: pokud je počet krevních destiček nižší než 30 tisíc / μl, léčba se přeruší, když se počet krevních destiček obnoví na 30 tisíc / μl nebo více, léčba se obnoví dávkou 15 mg/den; při každém dalším poklesu počtu krevních destiček pod 30 tisíc / μl se léčba přeruší a když se počet krevních destiček obnoví na 30 tisíc / μl nebo více, léčba se obnoví dávkou o 5 mg nižší než předchozí dávka ( nepoužívejte dávky nižší než 5 mg / den); když počet neutrofilů klesne pod 500/µl, léčba se zastaví, když se počet neutrofilů vrátí na 500/µl nebo více, a pokud je neutropenie jediným projevem toxicity, léčba se obnoví dávkou 25 mg/den, když se počet neutrofilů obnoví na 500/ul nebo více, a pokud se vyskytnou další projevy toxicity, léčba se obnoví dávkou 15 mg/den; při každém dalším poklesu počtu neutrofilů pod 500 / μl se léčba přeruší a když se počet neutrofilů obnoví na 500 / μl nebo více, léčba se obnoví dávkou o 5 mg nižší než předchozí dávka (ne používejte dávky nižší než 5 mg/den). U starších pacientů není nutná úprava dávky, ale dávka léku se vybírá pečlivě s monitorováním funkce ledvin během léčby, protože pravděpodobnost poruchy funkce ledvin, a tedy i citlivost na lék ve starší věkové skupině, je vyšší. Při chronickém selhání ledvin je nutná úprava dávky v závislosti na ukazatelích CC: s CC 50 ml / min nebo více - 25 mg / den, CC 30-50 ml / min - 10 mg / den (dávku lze zvýšit na 15 mg/den po 2 cyklech terapie při absenci odpovědi na terapii, ale její dobré toleranci), CC méně než 30 ml/min (při absenci nutnosti hemodialýzy ) – 15 mg/den obden, CC méně než 30 ml / min (pokud je nutná hemodialýza) - 15 mg / den 3krát týdně po každém sezení hemodialýzy.
Při užívání lenalidomidu/dexametazonu byly nejčastěji pozorovány: neutropenie (39,4 %), svalová slabost (27,2 %), astenie (17,6 %), zácpa (23,5 %), svalové křeče (20,1 %), trombocytopenie (18,4 %), anémie (17 %), průjem (14,2 %) a vyrážka (10,2 %). Nejzávažnější byly žilní tromboembolie ( hluboká žilní trombóza , PE ), neutropenie 4 polévkové lžíce. Neutropenie a trombocytopenie byly do značné míry závislé na dávce, kterou lze kontrolovat snížením dávky lenalidomidu/dexametazonu.
Frekvence: velmi často: (více než 1/10); často (více než 1/100, méně než 1/10); vzácně (více než 1/1000, méně než 1/100), vzácně (více než 1/10 000, méně než 1/1000) a velmi vzácně (méně než 1/10 000, včetně ojedinělých případů).
Nežádoucí účinky označené (*) byly významně častější při léčbě lenalidomidem/dexamethasonem.
Velmi často - neutropenie*, trombocytopenie*, anémie*; často - febrilní neutropenie, pancytopenie, leukopenie *, lymfopenie *; zřídka - granulocytopenie, hemolytická anémie, včetně autoimunitní, hemolýza , monocytopenie, leukocytóza , lymfadenopatie .
Často - fibrilace síní, palpitace , hluboká žilní trombóza *, snížený krevní tlak *, zvýšený krevní tlak, ortostatická hypotenze, "proplachování" krve na kůži obličeje; zřídka - městnavé srdeční selhání, plicní edém, chlopenní insuficience, flutter síní, trigeminie, bradykardie , tachykardie , prodloužení QT intervalu na EKG, cévní kolaps, trombóza a/nebo tromboflebitida povrchových nebo hlubokých žil, petechie končetin hematom, postflebitický syndrom, ischemie periferních cév.
Často - závratě, rozmazané vidění, šedý zákal , snížená zraková ostrost, zvýšené slzení; zřídka - hluchota, ztráta sluchu, zvonění v uších, bolest nebo svědění v uších, slepota, ateroskleróza retinálních cév, trombóza retinální žíly, keratitida , otok očních víček, zánět spojivek, svědění očí, zarudnutí očí, zánět oči, syndrom suchého oka.
Často - Cushingův syndrom ; zřídka - adrenální insuficience, hypotyreóza , hirsutismus .
Velmi často - zácpa, průjem, nevolnost ; často - zvracení , dyspepsie , bolest v epigastriu, gastritida , bolest břicha, stomatitida, sucho v ústech, plynatost ; zřídka - gastrointestinální krvácení, ezofagitida , gastroezofageální reflux , kolitida, gastroduodenitida, nedostatek slinění, gastroenteritida , bolest jícnu, dysfagie , aftózní stomatitida, "potažený" jazyk, necitlivost ústní sliznice, bolest jazyka a dalších orgánů dutina ústní, nepohodlí v epigastrické oblasti, krvácení dásní , zánět dásní , proktitida , hemoroidy.
Infekce a invaze: často - pneumonie *, infekce horních a dolních cest dýchacích, herpetické infekce, infekce močových cest, sinusitida , kandidóza a jiné plísňové infekce ústní sliznice; zřídka - septický šok, meningitida, sepse, včetně na pozadí neutropenie, subakutní endokarditida , bronchopneumonie , pneumocystická pneumonie, atypická pneumonie, virové poškození (pásový opar) očního nervu, plísňové léze nohou, burzitida , zánět středního ucha , pustulární vyrážka , bakteriémie (Enterobacter spp.), erysipel, genitální kandidóza, jícen, prostatitida , zánět podkoží, burzitida, sinusitida , furunkulóza, virové léze anální oblasti.
Velmi často - zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti; často - anorexie , dehydratace, zadržování tekutin; vzácně - metabolická acidóza, diabetes mellitus nebo jeho progrese, kachexie , dna , zvýšená chuť k jídlu.
Velmi často - svalové křeče *, svalová slabost; často - myopatie (včetně steroidů), myalgie , artralgie , bolest končetin, bolest zad, bolest kostí, bolest na hrudi; zřídka - osteonekróza, svalová atrofie, svalové křeče, amyotrofie, otoky kloubů, "ztuhlost" v kloubech, noční křeče, deformace palce nohy.
Často - mrtvice , ztráta vědomí, periferní neuropatie (včetně senzorické), závratě, perverze chuti, ztráta citlivosti na chuť, parestézie, bolest hlavy, třes*, hypestezie*, ospalost, ztráta paměti; vzácně - intrakraniální krvácení, sinusová venózní trombóza, trombotická mrtvice, mozková ischemie, přechodná cerebrovaskulární příhoda, leukoencefalopatie, vazovagální záchvaty, neurotoxicita, periferní motorická neuropatie, dysestézie, afonie, dysfonie, poruchy koncentrace, ataxie , poruchy rovnováhy, svalové kontrakce , postuzzrální divoluce , dyskineze, hyperestezie, motorická dysfunkce, myastenický syndrom, parestézie sliznice dutiny ústní, psychomotorická hyperaktivita, ztráta čichu.
Velmi často - nespavost ; často - ztráta orientace, halucinace , deprese , agresivita , neklid, nervozita, podrážděnost, emoční labilita; zřídka - psychóza, delirium, změny duševního stavu, exacerbace deprese, poruchy spánku, živé sny, depresivní nálada, afektivní labilita, apatie, snížené libido, noční děsy, změny osobnosti, panické ataky, úzkost.
Často - selhání ledvin, erektilní dysfunkce , gynekomastie , metroragie , bolest bradavek; zřídka - akutní selhání ledvin, zvýšené močení, renální tubulární nekróza, cystitida, hematurie, retence moči, dysurie, získaný Fanconiho syndrom, inkontinence moči, polyurie , nykturie.
Často - plicní embolie, dušnost * (včetně fyzické námahy), kašel, bronchitida , chrapot, škytavka, faryngitida , nazofaryngitida; zřídka - bronchopneumopatie, bronchiální astma, bolest pohrudnice, dýchací potíže, ucpaný nos, ucpaný nos a bolest v nich, zvýšený výtok z hltanu, laryngitida , rinorea, pocit "sucho" v krku.
Velmi často - kožní vyrážka *; často - otok obličeje, suchá kůže, svědění kůže*, erytém , folikulitida , hyperpigmentace kůže, exantém, zvýšené pocení, noční pocení, alopecie ; vzácně - erythema nodosum, vyrážka (včetně erytematózní a svědící), pigmentace rtů, ekzém , erytrodermie, povrchové kožní praskliny, hyperkeratóza, exacerbace akné, proleženiny, růžovka, seboroická dermatitida, fotosensitivní pálení, pálení kůže, deskvamace kůže, petechie , depigmentace kůže.
Často - hyperglykémie, hypokalémie, hypokalcémie; zřídka - hyperurikémie, hyperfosfatémie, hypoalbuminémie, hyponatrémie, hypomagnezémie, hypofosfatemie, prodloužení protrombinového času, zvýšení MHO, prodloužení APTT, snížení sérové močoviny, zvýšená aktivita alkalické fosfatázy, LDH, ALT, CRP a zvýšená koncentrace kreatinurey , zvýšená nebo snížená aktivita TSH, CMV pozitivní, získaná hypogamaglobulinémie, chromozomální abnormality.
Velmi často - slabost *, astenie *, periferní edém; často - horečka, zimnice, zánět sliznic, ospalost, malátnost; zřídka - horečka, bolest na hrudi, pocit "přetížení" na hrudi, nejistá chůze, žízeň, syndrom podobný chřipce, snížená výkonnost, pomalejší hojení ran; rozvoj basaliomu , multiformního glioblastomu. U většiny nežádoucích účinků nebyl mezi léčbou lenalidomidem/dexamethasonem nebo placebem/dexamethasonem žádný rozdíl ve výskytu.
Přecitlivělost na lenalidomid, těhotenství , kojení, zachována plodnost, kromě případů, kdy je možné dodržet všechny nezbytné podmínky antikoncepčního programu, neschopnost nebo neschopnost pacientky dodržovat potřebná antikoncepční opatření, děti do 18 let věku. Pro DF obsahující laktózu (volitelné): dědičná intolerance laktózy, nedostatek laktázy, glukózo-galaktózová malabsorpce.
Léčba by měla být prováděna pod dohledem hematologa nebo chemoterapeuta.
Lenalidomid je strukturální analog thalidomidu , který má výrazný teratogenní účinek (těžké a život ohrožující poruchy vnitřních orgánů plodu s frekvencí až 30 %). Studie lenalidomidu na zvířatech prokázaly výsledky podobné těm, které byly dříve popsány pro thalidomid. Při užívání lenalidomidu během těhotenství je riziko vrozených vad velmi vysoké.
Přísné dodržování všech požadavků „Programu ochrany před těhotenstvím“, který je k léku připojen, by se mělo vztahovat na ženy i muže.
Žena ve fertilním věku by během léčby měla používat spolehlivé metody antikoncepce po dobu 4 týdnů před zahájením léčby, během léčby a do 4 týdnů po ukončení léčby, a to i v případě přerušení léčby, a také provést těhotenský test (citlivost alespoň 25 mIU/ml) každé 4 týdny.
Neexistují žádné údaje o pronikání lenalidomidu do semenné tekutiny , proto by muži užívající lenalidomid měli používat kondomy během celého průběhu léčby a po dobu 1 týdne po přerušení nebo ukončení léčby, pokud mají pohlavní styk s těhotnými ženami nebo ženami ve fertilním věku, které nepoužívají spolehlivé metody antikoncepce.
Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří: s/c hormonální implantáty , nitroděložní tělísko s levonorgestrelem, depotní formy medroxyprogesteronu, podvázání vejcovodů , partnerská vazektomie (potvrzená 2 negativními testy semenné tekutiny), antikoncepce obsahující gestagen, které inhibují ovulaci (například desogestrel ).
Užívání kombinované perorální antikoncepce není indikováno u pacientek s mnohočetným myelomem kvůli zvýšenému riziku tromboembolických komplikací během léčby lenalidomidem a dexamethasonem, které přetrvává 4–6 týdnů po ukončení užívání perorální antikoncepce . Účinnost hormonální antikoncepce může být snížena v důsledku současného užívání dexametazonu . Na pozadí neutropenie, při použití s/c hormonálních implantátů nebo IUD, které vylučují levonorgestrel
jako antikoncepci , je nutné předepisovat profylaktická antibiotika kvůli zvýšenému riziku infekčních komplikací v době jejich nasazení.
Použití nitroděložních tělísek, která uvolňují Cu2+, se nedoporučuje kvůli vysokému riziku infekčních komplikací v době implantace a zvýšené ztrátě krve během menstruace , což může zvýšit závažnost neutropenie nebo trombocytopenie.
Na pozadí kombinované terapie lenalidomidem a dexamethasonem dochází u pacientů s mnohočetným myelomem ke zvýšení incidence hluboké žilní trombózy a PE. Rizikovými faktory jsou anamnéza tromboembolických komplikací, konkomitantní terapie erytropoetinem, hormonální substituční terapie. Hb nad 13 g% u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem a dexamethasonem naznačuje přerušení léčby erytropoetinem . Pacienti by měli být upozorněni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se objeví příznaky, jako je dušnost, bolest na hrudi, otok horní nebo dolní končetiny. K prevenci žilního tromboembolismu, zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, se doporučuje používat nízkomolekulární hepariny nebo warfarin . Rozhodnutí o použití antikoagulační léčby by mělo být učiněno po pečlivém zhodnocení jednotlivých rizikových faktorů.
Na pozadí užívání lenalidomidu / dexametazonu se zvyšuje riziko vzniku neutropenie 4 polévkové lžíce. Pacienti by měli být informováni o nutnosti neprodleně informovat ošetřujícího lékaře o jakémkoli zvýšení teploty nad 38 stupňů. C. Při těžké neutropenii je vhodné použít růstové faktory stimulující kolonie.
Na pozadí užívání lenalidomidu / dexametazonu se zvyšuje riziko vzniku trombocytopenie 3 a 4 polévkové lžíce. Doporučuje se pečlivé sledování (lékařem i pacientem) krvácivých příznaků, včetně petechií a hemoptýzy.
Během prvních 2 měsíců léčby týdně a poté měsíčně se doporučuje provádět podrobný krevní test , včetně stanovení krevního vzorce, počtu leukocytů, krevních destiček, Hb, hematokritu.
Při současném chronickém selhání ledvin je nutné pečlivě sledovat stav funkce ledvin a dávku léku.
Během léčby je nutná pravidelná kontrola funkce štítné žlázy kvůli riziku rozvoje hypotyreózy . Riziko neurotoxického účinku lenalidomidu při dlouhodobém užívání
nelze vyloučit , vzhledem k jeho strukturální podobnosti s thalidomidem, který je známý svým výrazným neurotoxickým účinkem.
Vzhledem k výrazné protinádorové aktivitě lenalidomidu je možný rozvoj syndromu rozpadu nádoru, zejména v přítomnosti významné nádorové hmoty.
Některé nežádoucí účinky, jako jsou závratě, slabost , ospalost a rozmazané vidění, mohou nepříznivě ovlivnit schopnost řídit vozidla a vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, které vyžadují zvýšenou koncentraci a psychomotorickou rychlost . V tomto ohledu je třeba při řízení vozidel a práci s mechanismy věnovat zvláštní pozornost.
Zvyšuje plazmatickou koncentraci digoxinu (Cmax digoxinu - 114 %, AUC - 108 %), proto se během léčby lenalidomidem doporučuje stanovit koncentraci digoxinu.
| Imunosupresiva - ATC kód L04 | |
|---|---|
| Selektivní imunosupresiva |
|
| Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α). | |
| Inhibitory interleukinu |
|
| Inhibitory kalcininu | |
| Další imunosupresiva | |