Martin-Bellův syndrom

Martin-Bellův syndrom (fragile X syndrome, fragile X syndrome , FraX (z anglického  fragile  - fragile, brittle)) je dědičné onemocnění .

Vznik syndromu je spojen s expanzí jednotlivých trinukleotidů (CHG) v chromozomu X a vede k nedostatečné expresi proteinu FMR1, který je nezbytný pro normální vývoj nervového systému. Existují čtyři hlavní stavy chromozomální oblasti postižené syndromem fragilního X, které souvisí s prodlužováním repetitivních sekvencí CHH. Normální počet opakování (žádný syndrom) je od 29 do 31. Premutace je od 55 do 200 opakování (syndrom se nerozvíjí). Plná mutace – více než 200 opakování (obvykle od 230 do 4000), ve kterých se syndrom projevuje. Mezilehlý stav nebo alely šedé zóny mají 40 až 60 opakování [2] .

Historie

V roce 1943 James Martin (James Purdon Martin) a Julia Bellová poprvé popsali rodinu, kde se mentální retardace dědila na základě pohlaví [3] . V této anglické rodině se intelektuálně normálním matkám narodilo 11 mentálně retardovaných dětí mužského pohlaví s mentálním věkem 2–4 let [3] . Ve dvou případech měly ženy z této rodiny relativně malý intelektuální deficit [3] . V roce 1969 Hebert Lubs, provádějící cytogenetické vyšetření, odhalil sekundární zúžení na dlouhém rameni chromozomu X v lokusu Xq27-28 u pacienta s Martin-Bell syndromem .

Frekvence distribuce je 1:1000-1:2000 novorozených chlapců.

Etiologie

Syndrom fragilního X se vyvíjí jako výsledek mutace genu FMR1 na X chromozomu. Mutace tohoto genu se vyskytuje asi u jednoho z 2 000 mužů a jedné z 259 žen. Prevalence samotného onemocnění je přibližně 1 ze 4 000 mužů a 6 000 žen [4] .

Expanze opakovaných kodonů CHG vede k hypermetylaci DNA v promotoru genu FMR1 a v důsledku toho k faktickému zastavení jeho exprese .

Předpokládá se, že abnormální methylace promotoru genu FMR1 na lokusu Xq27.3 je zodpovědná za vytvoření místa křehkosti chromozomu X. Podle tohoto cytogenetického znaku dostal Martin-Bellův syndrom své druhé jméno - syndrom křehkého X.

Mutace genu FMR1 vede k supresi transkripce proteinu FMR1. U zdravých jedinců se předpokládá, že FMR1 reguluje významnou populaci mRNA : FMR1 hraje důležitou roli v učení a paměti a také se podílí na vývoji axonů , tvorbě synapsí a vzhledu a vývoji nervových spojení [5] .

Dědičnost

Syndrom fragilního X je pohlavně vázané dominantní onemocnění se sníženou penetrancí [6] .

Muži mají jeden chromozom X, respektive, pokud obsahuje mutantní alelu, přenašeč rozvine onemocnění. Ženy mají dva chromozomy X, takže jejich šance na získání normální alely se zdvojnásobí. Žena s mutovaným genem FMR1 může být symptomatická nebo zdravá. Ačkoli druhý chromozom X může sloužit jako záloha, v každé jednotlivé buňce je aktivní pouze jeden chromozom X kvůli inaktivaci druhého .

Muž s křehkým chromozomem X jej nemůže předat žádnému ze svých synů, pouze všem svým dcerám. Žena s jedním mutantním chromozomem má stejnou šanci, že ho předá jak dcerám, tak synům s pravděpodobností 50 %. Dědičnost syndromu křehkého X se obvykle zvyšuje s každou novou generací, což je fenomén zvaný Shermanův paradox .

Patogeneze

Na počátku 90. let byl sekvenován gen Martin-Bellova syndromu . Získané výsledky ukázaly, že základem klinických projevů a cytogeneticky zjištěné fragility chromozomu X u tohoto onemocnění je mnohonásobné zvýšení počtu repetic trinukleotidu CHH. Ukázalo se, že u zdravých jedinců se počet těchto repetic na chromozomu X pohybuje od 6 do 54 a zvýšení tohoto počtu nad 200 repetic vede k fenoménu fragilního chromozomu X a klinické manifestaci onemocnění. Premutační stav - kdy je počet opakování CHH od 55 do 200: onemocnění se u takových lidí neprojevuje v typické formě, ale je vysoce pravděpodobné, že se projeví u jejich potomků.

K expanzi trinukleotidových repetic dochází během gametogeneze . Přechod z pre-mutačního stavu do plné mutace je možný pouze tehdy, když je gen přenesen z matky, to znamená, že „vážení“ alely nastává během oogeneze .

Klinický obraz

Chlapci se rodí s velkou tělesnou hmotností - od 3,5 do 4 kg. Prvním příznakem, který vyvolává podezření na onemocnění, je makroorchismus (zvětšení varlat) při absenci endokrinní patologie . Existují také určité fenotypové znaky: velká hlava s vysokým a širokým čelem, dlouhý obličej se zvětšenou bradou, poněkud zploštělá střední část obličeje, tupá, mírně zobákovitá špička nosu. Uši jsou velké, někdy odstávající, nízko nasazené. Ruce a nohy jsou široké, distální falangy prstů jsou také široké, klouby mají zvýšenou pohyblivost. Kůže je často hyperelastická. Často jsou světlé duhovky, blond vlasy. Není nutné splnit všechna znamení - může být jedno nebo více.

Neurologické příznaky jsou nespecifické, definované jako u všech dětí s mentální retardací . Existuje určitá svalová hypotenze , dyskoordinace pohybů. Mohou se také vyskytnout poruchy okulomotorické, pyramidální a extrapyramidové.

Hlavním příznakem syndromu je intelektuální nedostatečnost a zvláštní řeč. Takoví pacienti mluví rychle, nesouvisle, objevují se výrazné echolalie a perseverace (mumlání). Stupeň mentální retardace u Martin-Bell syndromu kolísá mezi střední a lehkou mentální retardací [7] . Mohou se vyskytnout i poruchy chování v podobě agresivity, motorické disinhibice. Jako jeden z častých psychopatologických rysů byly zaznamenány příznaky připomínající autismus : stereotypy , echolalie , mutismus , sebepoškozování , obtížný oční kontakt a nesnášenlivost doteku [7] . Na rozdíl od autistických dětí však tyto děti mají tendenci komunikovat [7] . Nechybí ani poskakování, tleskání rukou, otáčení kolem své osy, natřásání kartáči, běh „manéž“, různé grimasy, monotónní fňukání.

Kromě výše uvedeného mohou mít tyto děti známky autismu v raném dětství .

Diagnostika

Syndrom fragilního X je diagnostikován stanovením počtu CHG repetic a jejich methylačního stavu pomocí restrikční endonukleázy a Southern blottingu .

Toto onemocnění se týká onemocnění expanze (expanze je prudké zvýšení počtu kopií opakujících se úseků molekuly DNA (opakování) u jedinců v následujících generacích rodokmenu). Fenomén expanze počtu trinukleotidových repetic (CHG) byl poprvé objeven během molekulárně genetického studia tohoto syndromu.

Dříve byla diagnóza Martin-Bell syndromu založena na údajích klinické a genealogické analýzy a výsledcích cytogenetické studie buněk pacienta pěstovaných na speciálním médiu s deficitem kyseliny listové. V případě detekce poruch X-chromozomu v lokusu Xq27.3 není diagnóza syndromu zpochybňována.

Léčba

Syndrom křehkého X nelze vyléčit, ale doufáme, že další výzkum příčin onemocnění poskytne nové terapeutické možnosti. V současné době lze symptomy zmírnit kognitivně behaviorální terapií, specifickou edukací , léky a v případě potřeby i léčbou fyzických abnormalit. Jedinci s rodinnou anamnézou syndromu křehkého X by měli při plánování těhotenství dostat genetické poradenství [8] .

Protože v experimentu bylo možné zjistit křehkost v prostředí chudém na folát , bylo navrženo léčit takové děti kyselinou listovou .

Efekt léčby u dětí je výraznější než u dospělých: mizí agresivita, zvyšuje se pozornost, zlepšuje se motorika a řeč .

Takové pacienty se také snaží léčit psychostimulancii .

Poznámky

1. ↑ Databáze ontologie onemocnění  (anglicky) - 2016.
2. ↑ Sherman, S. Epidemiologie // Fragile X Syndrome, Diagnosis Treatment and Research  (angl.) / Hagerman, RJ; Hagerman, PJ. — 3. — Baltimore: Johns Hopkins University Press, 2002. - ISBN 0801868432 .
3. ↑ 1 2 3 J. Purdon Martin, Julia Bell. Rodokmen duševní vady vykazující sexuální vazbu  (anglicky)  // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry : deník. - 1943. - Sv. 6 , č. 3-4 . - S. 154-157 . - doi : 10.1136/jnnp.6.3-4.154 . — PMID 21611430 .
4. ↑ Nolin SL, Brown WT, Glicksman A., et al. Expanze fragilní X CGG repetice u žen s premutací nebo intermediárními alelami  (anglicky)  // Am. J. Hum. Genet. : deník. - 2003. - Sv. 72 , č. 2 . - str. 454-464 . - doi : 10.1086/367713 . — PMID 12529854 .
5. ↑ Bassell GJ, Warren ST Syndrom křehkého X: ztráta lokální regulace mRNA mění synaptický vývoj a  funkci //  Neuron : deník. - Cell Press , 2008. - Vol. 60 , č. 2 . - S. 201-214 . - doi : 10.1016/j.neuron.2008.10.004 . — PMID 18957214 .
6. ↑ Garber KB, Visootsak J., Warren ST  Fragile X syndrom  // Eur J Hum Genet : deník. - 2008. - Sv. 16 , č. 6 . — S. 666 . - doi : 10.1038/ejhg.2008.61 . — PMID 18398441 . Archivováno z originálu 4. listopadu 2012.
7. ↑ 1 2 3 N. N. Ivanets, Yu. G. Tyulpin, V. V. Chirko, M. A. Kinkulkina. Psychiatrie a závislosti: učebnice . - M. : GEOTAR-Media, 2006. - S.  596 . — 832 s. — ISBN 5-9704-0197-8 .
8. ↑ Hagerman RJ, Berry-Kravis E., Kaufmann WE a kol. Pokroky v léčbě syndromu fragilního X  (anglicky)  // Pediatrie. — Americká akademie pediatrie, 2009. - Sv. 123 , č. 1 . - S. 378-390 . - doi : 10.1542/peds.2008-0317 . — PMID 19117905 .

Odkazy

• Američtí vědci vyléčili mentální retardaci u myší. Medportal.ru
• Syndrom křehkého X. Za. z angličtiny. N. D. Firsová (2018)

Slovníky a encyklopedie	Britannica (online)
V bibliografických katalozích	BNF : 12261022k GND : 4324268-6 J9U : 987007548098505171 LCCN : sh85051162 NKC : ph1141096