Amfetaminy jsou třídou sloučenin , která zahrnuje samotný amfetamin a jeho deriváty [1] . Mnoho amfetaminů má pozoruhodné psychoaktivní vlastnosti a jsou běžnými drogami . Některé z nich mají také omezené lékařské použití při léčbě ADHD a narkolepsie .
Příklady derivátů amfetaminu jsou metamfetamin , efedrin , katinon , methkatinon , 3,4-methylendioxyamfetamin (MDA), 3,4-methylendioxymetamfetamin (MDMA, "extáze"), 2,5-dimethoxy-4-bromamfetamin ).
Ačkoli základní sloučenina této třídy, amfetamin , byl syntetizován koncem 19. století, některé jeho deriváty se vyskytují přirozeně a mají dlouhou historii použití. Ephedra se v Číně používá jako léčivá rostlina již 5000 let . Jeho aktivními složkami jsou alkaloidy efedrin , pseudoefedrin , norefedrin ( fenylpropanolamin ) a norpseudoefedrin ( katin ). V Jemenu a Etiopii je dlouho tradicí žvýkání listů khat za účelem dosažení stimulačního účinku. Aktivními složkami khatu jsou kathinon a v menší míře katin (norpseudoefedrin) [2] .
Amfetamin byl poprvé syntetizován v roce 1887 v Německu rumunským chemikem L. Edeleano jako racemická směs pravotočivých a levotočivých enantiomerů . Látka na sebe tehdy příliš neupozorňovala [1] . V roce 1912 (podle jiných zdrojů v roce 1914 [3] ) byl MDMA poprvé syntetizován jako meziprodukt , což také zůstalo bez povšimnutí [4] . Ve dvacátých letech minulého století, v procesu hledání způsobů syntézy efedrinu , který se již používal k léčbě astmatu , ale byl získáván výhradně z přírodních zdrojů, byl syntetizován pravotočivý izomer amfetaminu ( dextroamfetamin , D -amfetamin) a také metamfetamin . ve své čisté podobě . Léčebné použití amfetaminů bylo průkopníkem farmaceutické společnosti Smith, Kline & French (nyní součást GlaxoSmithKline ) na počátku 30. let 20. století, kdy byl prodáván jako dekongestant pod názvem „Benzedrine“. Následně se amfetamin začal používat při léčbě narkolepsie , parkinsonismu a deprese [1] [5] . Stimulační účinky amfetaminů byly rychle objeveny a zneužívání amfetaminu bylo praktikováno již v roce 1936 [1]
Během druhé světové války byly amfetaminy používány ozbrojenými silami válčících zemí, aby pomohly personálu zůstat na nějakou dobu bez spánku [5] .
Rozsáhlé zneužívání amfetaminů začalo v poválečném Japonsku a poměrně rychle se rozšířilo do dalších zemí. Spouštění v 60-tých letech, upravené (“ designér ”) amfetaminy takový jako MDA a PMA začaly získávat popularitu [1] . MDMA znovuobjevil a zpopularizoval americký chemik Alexander Shulgin v roce 1965, poté byl nějakou dobu používán v psychoterapeutických sezeních [4] . V roce 1970 Spojené státy schválily zákon o kontrolovaných látkách , který zařadil amfetaminy do seznamu II, což omezilo jejich nelékařské použití [1] . "Pouliční" použití MDMA bylo zaznamenáno již v roce 1972 [6] V roce 1985 bylo MDMA americkými úřady zařazeno na Plán I, což znamenalo, že jeho používání bylo prakticky zakázáno [7] .
Od poloviny 90. let se MDMA (" extáze ") stala mezi mladými lidmi oblíbenou drogou, široce užívanou při rave . Poměrně často se pod rouškou „extáze“ prodávají jiné látky než MDMA [8] .
Amfetaminy jsou podskupinou derivátů fenetylaminu . Základní sloučeninou této třídy je vlastní amfetamin nebo α-methylfenylethylamin. Díky substituci atomů vodíku lze získat velké množství sloučenin. Zcela typické jsou methylace (zřídka ethylace) aminoskupiny a substituce na fenylové skupině [9] [10] [11] :
| Látka | poslanci | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | α | β | Fenylová skupina | ||||
| 2 | 3 | čtyři | 5 | ||||
| Amfetamin (α-methylfenylethylamin) | -CH 3 | ||||||
| Metamfetamin ( N -methylamfetamin) | -CH 3 | -CH 3 | |||||
| Efedrin , pseudoefedrin | -CH 3 | -CH 3 | -Oh | ||||
| Cathinon (norefedron) | -CH 3 | =O | |||||
| Metcathinone (efedron) | -CH 3 | -CH 3 | =O | ||||
| MDA (3,4-methylendioxyamfetamin) | -CH 3 | −O−CH 2 −O− | |||||
| MDMA (3,4-methylendioxymetamfetamin) | -CH 3 | -CH 3 | −O−CH 2 −O− | ||||
| MDEA (3,4-methylendioxy- N - ethylamfetamin) | -CH2 - CH3 _ | -CH 3 | −O−CH 2 −O− | ||||
| MDMC (methylon, 3,4-methylendioxymethcathinone) | -CH 3 | -CH 3 | =O | −O−CH 2 −O− | |||
| MBDB ( N -methyl-1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-aminobutan) | -CH 3 | -CH2 - CH3 _ | −O−CH 2 −O− | ||||
| PMA ( para -methoxyamfetamin) | -CH 3 | -O-CH 3 | |||||
| PMMA ( para -methoxymethamfetamin) | -CH 3 | -CH 3 | -O-CH 3 | ||||
| 4-MTA (4-methylthioamfetamin) | -CH 3 | −S−CH 3 | |||||
| 3,4-DMA (3,4-dimethoxyamfetamin) | -CH 3 | -O-CH 3 | -O-CH 3 | ||||
| 3,4,5-TMA (3,4,5-trimethoxyamfetamin, α-methylmeskalin) | -CH 3 | -O-CH 3 | -O-CH 3 | -O-CH 3 | |||
| DOM (2,5-dimethoxy-4-methylamfetamin) | -CH 3 | -O-CH 3 | -CH 3 | -O-CH 3 | |||
| DOB (2,5-dimethoxy-4-bromamfetamin) | -CH 3 | -O-CH 3 | −Br | -O-CH 3 | |||
Centrální účinek amfetaminů je různorodý. Existují tři hlavní třídy účinků způsobených amfetaminy:
Různé amfetaminy mohou způsobit tyto účinky buď samostatně, nebo v kombinaci [12] .
Studie na zvířatech ukázaly, že tyto třídy účinků jsou nezávislé. Zároveň je tato klasifikace z hlediska symptomů podmíněná, neboť např. amfetamin je schopen ve vysokých dávkách vyvolat i halucinace („amfetaminová psychóza“) [13] [14] .
Stimulační účinek amfetaminů je podobný jako u kokainu , ale má delší trvání účinku [15] .
Následující diagram ukazuje klasifikaci amfetaminů podle převládajícího typu centrálního účinku [12] :
Psychostimulancia Amfetamin metamfetamin Cathinon Metcathinone Halucinogeny DOM nar 3,4,5-TMA Empatogeny PMMA MBDB MDEA 4-MTA 3,4-DMA R - MDA MDMA ("extáze") S - MDA methylon PMA ( R,S ) - MDAMechanismus stimulačního působení amfetaminů je spojen především se zvýšením uvolňování katecholaminů ( norepinefrin a dopamin ). V presynaptickém zakončení jsou dvě skupiny neurotransmiterů: vezikulární a cytoplazmatické . Během normální funkce synapse je uvolňování katecholaminů zprostředkováno exocytózou vezikul obsahujících neurotransmitery . Následně dochází ke zpětnému vychytávání neurotransmiteru ze synaptické štěrbiny do cytoplazmy neuronu, prováděné katecholaminovým membránovým transportérem. Z cytoplazmy proniká neurotransmiter zpět do vezikul díky práci vezikulárního monoaminového transportéru (VMAT) [16] .
V přítomnosti amfetaminu nebo jeho analogu je směr působení membránových přenašečů a VMAT obrácený. Neurotransmiter vstupuje z vezikul do cytoplazmy a z cytoplazmy do synaptické štěrbiny. V důsledku toho se vezikuly vyprázdní, sníží se vezikulární uvolňování neurotransmiteru a zvýší se koncentrace neurotransmiteru v synaptické štěrbině. V tomto případě se jedná o tři mechanismy [17] [18] :
Inhibitory zpětného vychytávání monoaminů, včetně kokainu , snižují uvolňování monoaminů způsobené amfetaminovými stimulancii [19] .
Účinek halucinogenních amfetaminů je podobný účinku jiných klasických halucinogenů a je spojen s jejich agonismem k serotoninovým receptorům typu 5-HT 2A [20] . Empatogenní účinky jsou spojeny se stimulací uvolňování serotoninu, jehož mechanismy jsou podobné mechanismům popsaným výše pro stimulaci uvolňování katecholaminů [8] .
Existuje vztah mezi strukturou sloučeniny a účinky, které způsobuje. Substituce na aminové skupině zvyšují stimulační účinek látky, ale mohou snížit jiné účinky. Příklady jsou metamfetamin a N-hydroxyamfetamin (jeden z metabolitů amfetaminu ), které jsou silnějšími stimulanty než amfetamin [11] .
Nahrazení methylové skupiny v poloze α ethylovou skupinou vede ke snížení stimulačních a halucinogenních účinků, ale neovlivňuje empatogenní účinek (jako u MBDB ) a potlačení chuti k jídlu (příkladem druhého je fentermin ) [8] [ 12] . Odstranění methylové skupiny v poloze α přitom zpravidla vede ke snížení účinnosti látky: například fenyletylamin špatně proniká hematoencefalickou bariérou a rychle se metabolizuje [21] .
Substituce ve fenylové skupině vedou ke snížení stimulačního účinku, ale mohou se objevit i jiné účinky [22] . Substituce v poloze 4 je obvykle spojena se serotonergním účinkem [8] .
Pravotočivé enantiomery amfetaminů (jako je dextroamfetamin ) jsou obecně 4 až 10krát účinnější než levotočivé. Jedinou výjimkou je MDMA a některé příbuzné látky, kde účinnost nezávisí na izomeru [8] .
Účinek amfetaminů na autonomní nervový systém je spojen především s uvolňováním norepinefrinu , což má za následek zvýšenou stimulaci α- a β- adrenergních receptorů , což může vést k tachykardii , vysokému krevnímu tlaku , mydriáze (rozšířené zornice), zvýšenému pocení a hypertermie [15] [18]] .
Akutní toxicita amfetaminů souvisí především s jejich účinky na centrální a periferní adrenergní receptory . Ze strany centrálního nervového systému se může projevit ve formě psychóz, zrakových a hmatových halucinací , úzkostných stavů. Ze strany kardiovaskulárního systému jsou běžnými projevy tachykardie a vysoký krevní tlak . Jak dlouhodobé, tak jednorázové užívání amfetaminů způsobuje poškození kardiovaskulárního systému (podrobněji „amfetaminová kardiotoxicita“) v závislosti na užívaném množství a výchozím stavu srdce a cév, životním stylu a dalších faktorech. Příčiny úmrtí v důsledku užívání amfetaminu jsou obvykle hypertermie , srdeční arytmie nebo intracerebrální krvácení [15] .
Na rozdíl od mnoha jiných drog jsou amfetamin a zejména metamfetamin neurotoxické a mohou způsobit trvalé poškození dopaminergních a serotonergních neuronů . Předpokládá se, že toxické účinky amfetaminů na dopaminergní neurony jsou způsobeny tvorbou volných radikálů a peroxydusitanu , silného oxidačního činidla. Vysoké dávky MDMA navíc snižují množství antioxidantů ( glutathion a vitamín E ) v mozku, což vede k jeho neurotoxicitě. Otázka přítomnosti nebo nepřítomnosti neurotoxicity MDMA při dlouhodobém užívání v konvenčních dávkách zůstává předmětem diskuse [18] [23] [24] .
Amfetaminy (s výjimkou klasických halucinogenů [25] ) jsou schopny při dlouhodobém užívání vyvolat silnou psychickou závislost projevenou neodolatelnou touhou drogu si vzít. Tyto příznaky mohou trvat až několik týdnů [26] . Navíc i po dlouhé přestávce v užívání je pravděpodobnost recidivy vysoká . Předpokládá se, že psychická závislost na amfetaminech, stejně jako na jiných drogách, je spojena s drogovou stimulací dopaminergních neuronů odměny ve ventrální tegmentální oblasti , což ovlivňuje procesy učení a adaptace [27] .
Existence fyzické závislosti na amfetaminových stimulantech je kontroverzní. Při vysazení amfetaminových stimulancií po delším užívání (nebo opakovaném užívání v relativně krátké době) je pozorována únava, deprese , ospalost a hlad . Tyto příznaky lze považovat za součást abstinenčního syndromu nebo normální reakce těla na nedostatek spánku a jídla, který doprovází chronické užívání amfetaminových stimulancií [28] .
Klasické halucinogeny (jako DOM ) nejsou návykové [25] . Studie ukázaly, že laboratorní zvířata, snadno vycvičená k sebeužití stimulantů, neužívají halucinogeny z vlastní vůle [21] .
Amfetaminové volné báze jsou kapaliny s omezenou stabilitou. Z tohoto důvodu jsou amfetaminy distribuovány jako soli ( sulfáty , fosfáty a hydrochloridy). Amfetamin se zpravidla prodává ve formě tablet (méně často - kapsle nebo sirupy), metamfetamin - ve formě prášku k inhalaci nebo přípravě roztoku pro intravenózní podání (méně často - ve formě tablet nebo kapslí ). Široce dostupný je také krystalický metamfetamin hydrochlorid („led“) určený ke kouření [29] . Hlavní formou methylendioxyamfetaminů ( MDA , MDMA , MDEA ) jsou tablety s logy [30] .
Amfetaminy mají dobrou orální biologickou dostupnost a mohou být také podávány intranazálně. Krystalický metamfetamin hydrochlorid („led“) se kouří [31] . Zkušení narkomani si amfetaminy injekčně aplikují nitrožilně [18] . Lipofilita amfetaminů jim umožňuje snadno procházet hematoencefalickou bariérou [15] . Typická perorální dávka je 5–20 mg pro amfetamin a metamfetamin [32] , 80–150 mg pro MDA a MDMA [33] [34] , 3–10 mg pro DOM [35] a 1–3 mg pro DOB [ 36] . Eliminační poločas je 8-30 hodin pro amfetamin, 12-34 hodin pro metamfetamin a 5-10 hodin pro MDMA . 30 % amfetaminu, 40–50 % metamfetaminu a 65 % MDMA je vylučováno v nezměněné podobě [15] .
Doba působení amfetaminů se obvykle pohybuje v řádu 4–6 hodin [37] , v některých případech až 24 hodin [15] .
Amfetamin sulfátové kapsle
Krystaly hydrochloridu metamfetaminu ("led")
Tablety extáze _
Jedním z nejnebezpečnějších projevů předávkování amfetaminovými stimulancii je pyrexie a agitovanost spojená s amfetaminem vyvolaným deliriem . Tyto faktory mohou přispívat k rhabdomyolýze , nekróze kosterního svalstva. Proto je první linií akce při předávkování amfetaminovými stimulancii znehybnění pacienta fyzickými prostředky (aby se zabránilo tomu, že pacient způsobí újmu sobě nebo ostatním) a sedace intravenózním podáním sedativ . Nejvhodnější skupinou léků pro tento účel jsou benzodiazepiny , které mají vysoký terapeutický index a dobrý antikonvulzivní účinek. Diazepam se podává intravenózně v dávkách 10 mg , v případě potřeby se několikrát opakuje, dokud se pacient zcela nezklidní (celková dávka může být více než 100 mg diazepamu). Benzodiazepiny jsou také užitečné v případech předávkování kokainem , jehož příznaky jsou podobné příznakům předávkování amfetaminem. Místo benzodiazepinů lze použít antagonisty dopaminových receptorů, jako je haloperidol nebo droperidol , které se ukázaly jako vysoce účinné ve studiích na zvířatech, ale podle klinických studií nemají žádné významné výhody oproti benzodiazepinům a zároveň s sebou nesou vyšší riziko nežádoucích účinků. [38] .
Při výrazné hypertermii by mělo být zajištěno vnější chlazení. V případě potřeby se také používá intravenózní hydratace, která zajišťuje výdej moči v řádu 1-2 ml / kg / h. V případě vysokého krevního tlaku se používají α- adrenergní antagonisté (jako je fentolamin ) nebo vazodilatátory ( nitroprusid sodný , nitroglycerin ) [38] .
Otrava halucinogeny je život ohrožující jen zřídka. V případě takové otravy se také používají benzodiazepiny . Hypertermie zajišťuje vnější chlazení. Antipsychotika by měla být používána s opatrností, protože mohou způsobit paniku a zvýšit riziko poruch vnímání souvisejících s halucinogeny [39] .
Principy léčby závislosti na amfetaminu jsou podobné jako u jiných závislostí na stimulantech, jako je závislost na kokainu . Protože existuje malá nebo žádná fyzická závislost na amfetaminech, ukončení užívání drog se provádí okamžitě. Postupné snižování dávky, které se někdy používá u závislosti na opioidech , je obecně považováno za neúčinné u závislosti na stimulanciích, ačkoli předběžné výsledky naznačují, že substituční terapie dextroamfetaminem může být účinná při léčbě závislosti na amfetaminu. Benzodiazepiny se používají, pokud je pacient silně rozrušený , a antipsychotika se používají pro psychotické příznaky [40] [41] .
Hlavními problémy jsou boj s duševní závislostí a prevence recidivy . Hlavními příčinami recidivy jsou psychické problémy, jako je deprese způsobená vysazením drog, nuda , tlak od známých a potěšení z užívání drogy. Boj se závislostí implikuje individuální práci s pacientem a pacientovu touhu přestat brát drogy [42] .
I přes pokračující intenzivní hledání drog, které by pomohly v boji se závislostí na amfetaminu, od roku 2008 neexistují žádné léky, které by byly k tomuto účelu oficiálně schváleny [43] . Přestože studie nejsou zdaleka dokončeny [44] , některých pozitivních výsledků bylo dosaženo s následujícími léky [45] :
Většina amfetaminů jsou syntetické sloučeniny [18] . Výjimky zahrnují kathinon , který se nachází v listech khat , a efedrin a pseudoefedrin , aktivní složky v chvojníku . Tyto přirozeně se vyskytující alkaloidy jsou znatelně slabší než amfetamin [46] [47] .
Amfetamin a jeho deriváty lze získat redukcí fenyl-2-propanonu (fenylaceton, P2P). Existují dva běžné způsoby, jak toho dosáhnout [48] [49] :
Samotný P2P vzniká nejčastěji reakcí kyseliny fenyloctové s acetanhydridem [49] .
Podobně můžete získat MDA nebo MDMA z 3,4-methylendioxyfenyl-2-propanonu (MDP2P). Samotné MDP2P však lze získat od piperonalu [48] .
V Rusku jsou P2P a MDP2P zařazeny na seznam omamných látek, psychotropních látek a jejich prekurzorů, jejichž oběh je zakázán ( Seznam I ); kyselina fenyloctová, acetanhydrid a piperonal jsou uvedeny jako omezené prekurzory narkotik ( seznam IV ) [50] .
Metamfetamin lze získat redukcí efedrinu jedním z následujících postupů [51] :
Efedrin samotný lze získat extrakcí z chvojníku . Při nelegální syntéze lze místo toho použít pseudoefedrin extrahovaný z léků, které jej obsahují [49] .
Podobně lze amfetamin získat z norefedrinu (fenylpropanolamin) [53] .
Methcathinone (ephedron) může být vyroben oxidací efedrinu, přičemž jako oxidační činidlo se nejčastěji používá manganistan draselný , dichroman sodný nebo oxid chromitý . Reakce probíhá v přítomnosti silné kyseliny [49] . Při stejné oxidaci fenylpropanolaminu (norefedrinu) lze získat katinon [47] .
V Rusku jsou efedrin, pseudoefedrin, norefedrin (fenylpropanolamin) a norpseudoefedrin, stejně jako manganistan draselný, zařazeny na seznam prekurzorů drog s omezeným oběhem ( seznam IV ) [50] .
Safrol je hlavní složkou esenciálního oleje sassafras . Strukturální podobnost umožňuje syntézu MDA , MDMA a dalších amfetaminů obsahujících methylendioxyfenylovou skupinu ze safrolu. Mnoho metod se redukuje na získání halogenovaných derivátů safrolu (často se používá bromsafrol), které dále interakcí s methylaminem (pro syntézu MDMA) tvoří konečný produkt. Podobně lze získat MDA a MDEA [48] :
V Rusku jsou safrol a isosafrol zařazeny na seznam omamných látek, psychotropních látek a jejich prekurzorů, jejichž oběh je zakázán ( Seznam I ) [50] .
Syntéza amfetaminů může být provedena kondenzací benzaldehydu s nitroethanem v přítomnosti aminu jako katalyzátoru s následnou redukcí (například pomocí lithiumaluminiumhydridu ) [54] [55] . Při syntéze amfetaminů se substitucemi na fenylové skupině se místo benzaldehydu používají jeho deriváty. Piperonal se tedy používá pro syntézu MDA [33] .
V současné době nacházejí amfetaminy a jejich analogy v medicíně extrémně omezené použití. Amfetamin , dextroamfetamin , metamfetamin a methylfenidát (Ritalin) se v různých zemích používají při léčbě narkolepsie a poruchy pozornosti s hyperaktivitou [1] .
Úřad OSN pro drogy a kriminalitu (UNODC) odhaduje , že v roce 2007 bylo mezi 230 a 640 tunami stimulantů amfetaminu ( amfetamin , metamfetamin , methkatinon a analogy) a mezi 72 a 137 tunami methylendioxyamfetaminů ( MDEAMA ) MDEAMA ( MDEAMA ) . celosvětově vyráběné [56] . Globální trh s amfetaminovými stimulancii se odhaduje na 65 miliard dolarů [ 57] . Výroba amfetaminu se soustřeďuje hlavně v blízkosti trhů. Mezinárodní obchod má převážně vnitroregionální charakter, což umožňuje, aby výrobek překročil nejmenší počet státních hranic . S amfetaminovými prekurzory se přitom obchoduje v celosvětovém měřítku [58] . Lídrem ve výrobě metamfetaminu je Severní Amerika (hlavně státy Kalifornie a Oregon [8] ), přičemž první místo ve výrobě amfetaminu a methylendioxyamfetaminů ( MDA , MDMA , MDEA ) patří Evropě [59] .
Celosvětově podle odhadů UNODC užilo amfetaminy alespoň jednou během roku 2007 15 až 50 milionů lidí, což je 0,4–1,2 % z celkové populace ve věku 15 až 64 let [60] . V Rusku je tento podíl 0,2-0,7 % [61] .
V Rusku jsou amfetaminy třetím nejoblíbenějším typem drogy (po marihuaně a opiátech ) [62] .
Vzhledem k vysokému potenciálu zneužití jsou amfetaminy a jejich analogy kontrolovány úřady. Být v seznamu I znamená, že použití těchto látek je povoleno pouze pro vědecké nebo velmi omezené lékařské účely se zvláštní licencí a nelze je prodávat jednotlivcům ani na předpis. Oběh látek ze seznamu II je povolen pod přísnou kontrolou [63] . Údaje v tabulce jsou k roku 2013 [50] [64] [65] [66] :
| Látky | Právní status | ||
|---|---|---|---|
| Úmluva o psychotropních látkách z roku 1971 | USA | Rusko | |
| D,L - amfetamin ( racemický ) | Seznam II | Seznam II | Seznam I |
| Dextroamfetamin ( D -amfetamin) | Seznam II | Seznam II | Seznam I |
| Levamfetamin ( L -amfetamin) | Seznam II | Seznam II | Seznam III |
| metamfetamin | Seznam II | Seznam II | Seznam I |
| Cathinon , methcathinone | Seznam I | Seznam I | Seznam I |
| MDA , MDMA , MDEA | Seznam I | Seznam I | Seznam I |
| PMA | Seznam I | Seznam I | Seznam I |
| DOB , DOM , 3,4,5-TMA | Seznam I | Seznam I | Seznam I |
| methylfenidát | Seznam II | Seznam II | Seznam I |
| amfetaminy | |
|---|---|
| Přírodní | |
| Jednoduchý | |
| 3,4-methylendioxymetamfetaminy | |
| 4-substituované amfetaminy | |
| 4-substituované 2,5-dimethoxyamfetaminy | |
| 2-amino-5-aryloxazoliny | |
| jiný | |