Benzodiazepiny

Benzodiazepiny jsou třídou psychoaktivních látek s hypnotickým , sedativním , anxiolytickým (snížení úzkosti), svalovým relaxantem a antikonvulzivními účinky. Působení benzodiazepinů je spojeno s účinkem na receptory GABA (kyselina gama-aminomáselná). [1] Mnohé z nich jsou trankvilizéry , některé se používají jako prášky na spaní . Benzodiazepiny mají ve větší či menší míře antikonvulzivní účinek, některé z nich se používají výhradně v boji proti epilepsii . Benzodiazepiny jsou součástí široké skupiny látek tlumících centrální nervový systém [2] .

Používají se k léčbě a zmírnění příznaků duševní úzkosti , nespavosti , agitovanosti, epileptických záchvatů, svalových křečí a fyzického abstinenčního syndromu ( alkohol , drogy ). Je známo, že benzodiazepiny jsou účinné při léčbě záchvatů paniky způsobených užíváním halucinogenních drog [3] .

Dlouhodobé užívání může způsobit závislost a fyzickou závislost .

Historie

První benzodiazepin, chlordiazepoxid , byl syntetizován v roce 1955 Leo Sternbachem , když pracoval v Hoffmann-La Roche na vývoji uklidňujících prostředků. Farmakologické vlastnosti původně získaných sloučenin byly zklamáním a Sternbach od projektu upustil. O dva roky později, v dubnu 1957, si zaměstnanec Earl Reader všiml "krásné krystalické" sloučeniny, která zbyla z uzavřeného projektu během generálního úklidu v laboratoři. Tato sloučenina, později nazvaná chlordiazepoxid, nebyla v roce 1955 testována, protože Sternbach se soustředil jinde. Pak ale při testování na zvířatech tato látka vykazovala velmi silné sedativní, antikonvulzivní a svalově relaxační účinky. Tyto údaje vedly k jeho rychlému zavedení do klinické praxe po celém světě v roce 1960 pod obchodním názvem „Librium“ [4] [5] .

Diazepam byl syntetizován v roce 1959 a uveden na trh Hoffmann-La Roche pod obchodním názvem „Valium“ v roce 1963. Oxazepam , metabolit diazepamu, byl syntetizován v roce 1961 Bellem. V roce 1971 byl syntetizován lorazepam , derivát oxazepamu, s cílem vytvořit silnější benzodiazepin [6] . V roce 1976 byl vytvořen midazolam , první ve vodě rozpustný benzodiazepin používaný v praxi [7] . Zavedení benzodiazepinů vedlo k poklesu preskripce barbiturátů a v 70. letech 20. století z velké části nahradily starší léky pro sedativní a hypnotické použití [8] .

Nová skupina drog se u lékařů zpočátku setkávala s optimismem, ale postupně se začaly objevovat problémy - zejména v 80. letech 20. století bylo zjištěno riziko vzniku závislosti . Historie benzodiazepinů je jedinečná v tom, že vedly k největší hromadné žalobě v historii proti výrobcům léků ve Spojeném království , do níž bylo zapojeno 14 000 pacientů a 1 800 právnických firem, které tvrdily, že výrobci léků věděli, že jsou návykové, ale tyto informace před lékaři záměrně skrývali. . Zároveň 117 praktických lékařů a 50 zdravotnických úřadů obdrželo od pacientů žádosti o náhradu škody za škodlivé účinky závislosti a odvykání drog . To vedlo klinické lékaře k tomu, aby před zahájením léčby benzodiazepiny vyžadovali od svých pacientů zákonný souhlas a adekvátně je varovali před riziky závislosti a abstinenčních příznaků [9] . Zavinění výrobců léků nebylo prokázáno [10] .

V roce 2010 dříve utajované dokumenty z expertního zasedání Rady pro lékařský výzkum(MRC, UK) ukázaly, že MRC vědělo o studii provedené před 30 lety, ve které[ styl ] navrhl, že benzodiazepiny mohou u některých způsobit poškození mozku[ styl ] lidí podobných těm, kteří se vyskytují u alkoholismu , ale další velké klinické studie o tomto problému v té době nebyly provedeny. MRC odmítla návrhy na výzkum profesora Ladera v 80. letech a v roce 1995 návrhy profesora Ashtona na studium účinků dlouhodobých benzodiazepinů na mozek. V reakci na tato obvinění MRK uvedlo, že je vždy otevřené návrhům na výzkum v této oblasti, pokud splňují požadované standardy [11] .

Přestože se objevila antidepresiva s anxiolytickými účinky a zvýšilo se povědomí o nežádoucích účincích benzodiazepinů, počet receptů na krátkodobě působící benzodiazepiny pro léčbu úzkosti se významně nesnížil [12] . V léčbě nespavosti jsou v současnosti benzodiazepiny méně oblíbené než nebenzodiazepiny, mezi které patří např. zolpidem , zaleplon , zopiclon [13] . Nebenzodiazepiny se liší molekulární strukturou, ale přesto působí na stejné benzodiazepinové receptory a mají podobný sedativní účinek [14] .

Farmakologie

Benzodiazepiny mají podobnou chemickou strukturu a jejich účinky na lidský organismus jsou způsobeny především alosterickou modifikací speciálního typu receptoru neurotransmiteru , receptoru GABAA , který zvyšuje vodivost tohoto inhibičního kanálu. To vede k terapeutickým i vedlejším účinkům benzodiazepinů [15] . Známé jsou i další méně důležité mechanismy účinku [16] [17] .

Chemické vlastnosti

Termín "benzodiazepin" znamená chemický název heterocyklické sloučeniny vytvořené kombinací benzenového a diazepinového kruhového systému [18] :40-3 . Podle Hantzsch-Widmanovy nomenklatury je diazepin heterocyklus se dvěma atomy dusíku , pěti atomy uhlíku a maximálním možným počtem kumulativních dvojných vazeb . Předpona „benzo-“ označuje benzenový kruh spojený s diazepinovým kruhem [18] .

Nebenzodiazepiny se váží na stejné místo GABA receptoru jako benzodiazepiny a mají podobné farmakologické vlastnosti. Ačkoli nebenzodiazepiny nejsou strukturálně příbuzné benzodiazepinům, obě skupiny léků sdílejí společný farmakofor , což vysvětluje jejich společné vazebné místo pro receptor [19] .

Mechanismus účinku

Benzodiazepiny, které alostericky interagují s receptory GABAA , zvyšují afinitu kyseliny gama-aminomáselné ( GABA ) k těmto receptorům, čímž zvyšují tok chloridových iontů do neuronů a zvyšují inhibiční postsynaptický potenciál , což snižuje excitabilitu neuronů.

Kyselina gama-aminomáselná (GABA) snižuje excitabilitu neuronů vazbou na receptory GABAA [ 15 ] . Receptor GABAA je heteromerní proteinový komplex umístěný v synapsích neuronů a sestávající z pěti podjednotek, jejichž nejběžnější kombinací jsou dvě α, dvě β a jedna γ (α 2 β 2 γ). Každá podjednotka má mnoho podtypů (ai - 6 , p1-3 , yi - 3 , atd.). Receptory GABAA , tvořící různé kombinace podtypů podjednotek, mají různé vlastnosti, distribuci v mozku, farmakologické a klinické účinky [ 20] . Kromě toho jsou podtypy receptoru GABAA v různých oblastech mozku různě distribuovány. Aktivace různých podtypů receptoru GABAA benzodiazepiny proto může vést k různým farmakologickým účinkům [ 21] .

Všechny receptory GABAA obsahují iontové kanály , které umožňují chloridovým iontům procházet buněčnými membránami do neuronů, a dvě vazebná místa pro neurotransmiter GABA a některé podtypy komplexů receptorů GABAA obsahují navíc jedno vazebné místo pro benzodiazepiny . Posledně jmenované se také nazývají benzodiazepinové receptory.

Benzodiazepiny se vážou na rozhraní mezi podjednotkami α a γ receptorů GABAA . Připojení také vyžaduje, aby a - podjednotky obsahovaly histidinový aminokyselinový zbytek (tj . ai , a2 , a3 a a5 ) . Z tohoto důvodu benzodiazepiny nevykazují afinitu k receptorům GABAA obsahujícím podjednotky α 4 a α 6 s argininovým zbytkem [22] .

Po navázání benzodiazepinový ligand uzamkne receptor GABAA do konformace , ve které má větší afinitu k neurotransmiteru GABA. Zároveň dochází k častějšímu otevírání iontových kanálů, kterými se chloridové ionty dostávají přes buněčné membrány do neuronů. Dochází k hyperpolarizaci postsynaptické membrány a odolnosti neuronů vůči excitaci.

Inhibiční účinek GABA je potencován, což vede k sedativním a anxiolytickým účinkům. Kromě toho mohou mít různé benzodiazepiny různé afinity k benzodiazepinovým receptorům s různými kombinacemi podjednotek. Například benzodiazepiny s vysokou afinitou k podjednotce α 1 mají výraznější hypnotický účinek, zatímco benzodiazepiny s vyšší afinitou k podjednotkám α 2 a/nebo α 3 mají dobrý anxiolytický účinek [23] . Kromě toho je účinek benzodiazepinů závislý na dávce. S rostoucí dávkou se centrální účinky objevují v následujícím pořadí: antikonvulzivní, anxiolytické, mírná sedace, snížená koncentrace, intelektuální inhibice, amnézie , hluboká sedace, relaxace , spánek [24] :84 .

Benzodiazepiny také interagují s periferními benzodiazepinovými receptory, které jsou přítomny hlavně v periferním nervovém systému , neuroglii [25] . Tyto periferní receptory nejsou strukturálně příbuzné receptorům GABAA . Modulují imunitní systém a podílejí se na reakci těla na poškození [16] [26] . Benzodiazepiny navíc fungují jako slabé inhibitory zpětného vychytávání adenosinu . Předpokládá se, že jejich antikonvulzivní, anxiolytické a myorelaxační účinky mohou být částečně zprostředkovány tímto mechanismem [17] .

Farmakokinetika

Existují 3 skupiny benzodiazepinů v závislosti na jejich poločasu rozpadu . Některé benzodiazepiny, jako je diazepam a chlordiazepoxid, mají dlouhodobě působící aktivní metabolity , které jsou metabolizovány na desmethyl diazepam. Desmethyldiazepam má poločas 36-200 hodin a flurazepam s hlavním aktivním metabolitem desalkylflurazepam má poločas 40-250 hodin. Tyto dlouhodobě působící metabolity jsou částečnými agonisty [27] [28] .

Aplikace

Benzodiazepiny mají sedativní, hypnotické, anxiolytické, antikonvulzivní, myorelaxační a amnestické účinky [29] [30] a jsou indikovány u závislosti na alkoholu, epileptických záchvatech, úzkosti , záchvatech paniky , agitovanosti a nespavosti [31] :189 . Většina se užívá perorálně , ale mohou být také podávány intravenózně , intramuskulárně nebo rektálně .

Panické poruchy

Vzhledem ke své účinnosti, dobré snášenlivosti a rychlému nástupu anxiolytického účinku se benzodiazepiny často používají k léčbě úzkosti spojené s panickou poruchou [32] . Mezi odborníky však panuje neshoda ohledně dlouhodobého užívání benzodiazepinů k léčbě panické poruchy. Někteří se domnívají, že benzodiazepiny nejsou účinné pro dlouhodobé užívání [33] , jiní, že by měly být léky volby pro léčbu rezistentních případů [34] , protože jsou při dlouhodobém užívání stejně účinné jako selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu [ 34] 35] .

Pokyny Americké psychiatrické asociace (APA) [35] poznamenávají, že benzodiazepiny jsou obecně dobře tolerovány a jejich použití v počáteční léčbě panické poruchy bylo podpořeno řadou kontrolovaných studií. APA tvrdí, že neexistují dostatečné důkazy pro přínos jedné léčby panické poruchy oproti jiné. Volba mezi benzodiazepiny, selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu , inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu , tricyklickými antidepresivy nebo psychoterapií by měla být založena na pacientově anamnéze , preferencích a dalších individuálních úvahách. Výhodou benzodiazepinů je rychlejší ústup příznaků úzkosti než u antidepresiv. Nevýhodou je možnost rozvoje závislosti na benzodiazepinech.

APA nedoporučuje benzodiazepiny osobám s příznaky deprese nebo nedávného zneužívání návykových látek. Směrnice APA uvádějí, že farmakoterapie panické poruchy by obecně měla pokračovat po dobu nejméně jednoho roku a že klinické zkušenosti ukazují, že v léčbě benzodiazepinů lze pokračovat, aby se zabránilo relapsu . Ačkoli byly vzneseny hlavní otázky týkající se vývoje tolerance benzodiazepinů a abstinenčních příznaků , neexistují žádné důkazy o významném zvýšení dávky u pacientů, kteří dlouhodobě užívají benzodiazepiny. U mnoha z těchto pacientů zůstávají kontinuální dávky benzodiazepinů účinné po několik let [35] .

National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ve Spojeném království po sestavení systematického přehledu dospěl k jinému závěru. Autoři přehledu zpochybnili přesnost neplacebem kontrolovaných studií a na základě výsledků placebem kontrolovaných studií NICE nedoporučuje užívání benzodiazepinů déle než 2–4 týdny, protože se rychle rozvíjí tolerance a fyzická závislost . abstinenční příznaky včetně obnovení úzkosti, které se objevují po užívání těchto léků po dobu 6 týdnů nebo déle [33] [36] . Benzodiazepiny jsou však nadále předepisovány pro dlouhodobou léčbu úzkostných poruch , i když selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu v kombinaci s kognitivně behaviorální terapií , stejně jako novější léky (inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu, pregabalin ) jsou doporučovány jako léky první volby. tyto poruchy [37] . NICE se domnívá, že dlouhodobé užívání benzodiazepinů k léčbě panické poruchy s agorafobií nebo bez ní je nepřijatelné, nemá dlouhodobou účinnost, a proto se v klinických doporučeních nedoporučuje. Psychologické terapie , jako je kognitivně behaviorální terapie, se doporučují jako terapie první linie u panické poruchy; bylo zjištěno, že benzodiazepiny interferují s terapeutickou účinností těchto léčebných postupů [33] .

Benzodiazepiny se obvykle podávají perorálně, ale ve velmi vzácných případech lze při léčbě záchvatů paniky podat lorazepam nebo diazepam intravenózně [31] .

Generalizovaná úzkostná porucha

Benzodiazepiny jsou účinné v krátkodobé léčbě generalizované úzkostné poruchy (GAD), ale nebyly prokázány jako účinné v dlouhodobém horizontu [38] . Podle Národního institutu zdraví a klinické dokonalosti lze benzodiazepiny v případě potřeby rychle zmírnit GAD. Neměly by se však předepisovat déle než 2-4 týdny. NICE k dlouhodobé léčbě GAD doporučuje pouze antidepresiva [39] .

Kromě toho Kanadská psychiatrická asociace (CPA) doporučuje benzodiazepiny alprazolam , bromazepam , lorazepam a diazepam pouze jako léky druhé volby, pokud léčba dvěma různými antidepresivy selhala. Benzodiazepiny však mohou být krátkodobě použity ke zmírnění silné úzkosti a neklidu . Pokyny CPA poznamenávají, že po 4–6 týdnech užívání může účinek benzodiazepinů klesnout na úroveň placeba a že benzodiazepiny jsou méně účinné než antidepresiva při kontrole přežvýkavé úzkosti, hlavního příznaku GAD. V některých případech však může být opodstatněná dlouhodobá léčba benzodiazepiny jako doplněk antidepresiv [40] .

Nespavost

Benzodiazepiny mohou být použity pro krátkodobou léčbu nespavosti . Jejich užívání déle než 2-4 týdny se nedoporučuje z důvodu rizika vzniku závislosti. Preferuje se intermitentní užívání benzodiazepinů v nejnižší účinné dávce. Zlepšují spánek tím, že zkracují čas strávený v posteli před spaním, prodlužují dobu spánku a obecně snižují bdělost [41] [42] . Zhoršují však kvalitu spánku tím, že zvyšují lehký spánek a snižují hluboký spánek. Mezi další nevýhody hypnotik, včetně benzodiazepinů, patří možný rozvoj tolerance k jejich účinkům, opakování nespavosti, zkrácení doby non-REM spánku a rozvoj abstinenčního syndromu, který je charakterizován recidivou nespavosti. a dlouhé období neklidu a vzrušení [43] [44] .

K léčbě nespavosti se doporučují rychle působící benzodiazepiny s krátkým poločasem rozpadu , jako je triazolam , temazepam [42] . Dlouhodobě působící benzodiazepiny jako nitrazepam a diazepam mají reziduální účinky, které mohou přetrvávat do dalšího dne a obecně se nedoporučují při nespavosti [41] .

Zůstává nejasné, zda nová nebenzodiazepinová hypnotika ( Z-drugs ) budou lepší než krátkodobě působící benzodiazepiny. Účinnost těchto dvou skupin léků je stejná [41] [44] . Podle US Agency for Healthcare Research and Quality nepřímé srovnání ukazuje, že vedlejší účinky benzodiazepinů se mohou vyskytovat asi dvakrát častěji než nebenzodiazepiny [44] . To může učinit nebenzodiazepiny výhodnějšími pro dlouhodobou léčbu nespavosti [42] . NICE UK však nenalezla přesvědčivé důkazy ve prospěch Z-léků. Přehled NICE uvádí, že krátkodobě působící Z-léky byly v klinických studiích nesprávně srovnávány s dlouhodobě působícími benzodiazepiny. Nebyly provedeny žádné studie srovnávající krátkodobě působící Z-léky s odpovídající dávkou krátkodobě působících benzodiazepinů. Na základě toho NICE doporučil, aby léky na spaní byly vybírány na základě nákladů a preferencí pacienta [41] .

Existuje názor, že dlouhodobé užívání hypnotik a jejich časté předepisování je spojeno se zbytečnými riziky, zejména pro seniory, a je škodlivé pro zdraví běžné populace [45] .

Epileptické záchvaty

Prodloužené konvulzivní epileptické záchvaty  jsou lékařskou pohotovostí. Lze ji léčit rychle působícími benzodiazepiny, což jsou silná antikonvulziva . V nemocničním prostředí jsou v této situaci léky volby intravenózní lorazepam (kvůli rychlejšímu nástupu účinku) a diazepam (kvůli delšímu účinku). Mimo nemocnici se nitrožilní aplikace nepraktikuje, a proto existují metody rektální aplikace diazepamu nebo (nověji) bukální (přes tvář) aplikace midazolamu. Druhý způsob je jednodušší a společensky přijatelnější [46] [47] .

Když se benzodiazepiny poprvé objevily, byly nadšeně přijaty k léčbě všech forem epilepsie. Ospalost a tolerance však způsobily problémy spojené s jejich dalším užíváním a v současnosti nejsou léky této skupiny považovány za léky volby pro dlouhodobou léčbu epilepsie [48] . Klobazam a klonazepam se široce používají k léčbě epilepsie [48] . Klobazam je také užitečný pro velmi krátkodobou prevenci záchvatů a pro menstruační epilepsii [48] .

Vysazení benzodiazepinů po dlouhodobém užívání u epilepsie vyžaduje další opatrnost vzhledem k riziku rebound syndromu ve formě recidivy záchvatů. Proto by měla být dávka postupně snižována po dobu šesti měsíců nebo déle [47] .

Abstinenční alkoholový syndrom

 Nejčastěji používaným benzodiazepinem pro detoxikaci alkoholu je chlordiazepoxid [49] , ale jako alternativy lze použít diazepam , lorazepam , gidazepam , oxazepam , fenazepam . Používají se k detoxikaci lidí, kteří jsou motivováni přestat pít a jsou předepisováni na krátkou dobu, aby se snížilo riziko rozvoje tolerance a závislosti na benzodiazepinech [31] :275 .

Benzodiazepiny jsou preferovanou volbou v léčbě alkoholového abstinenčního syndromu , zejména pro prevenci a léčbu nebezpečných komplikací, záchvatů a potlačení těžkého deliria [50] . Lorazepam je jediný benzodiazepin s předvídatelnou intramuskulární absorpcí a je nejúčinnější v prevenci a léčbě akutních záchvatů [51] .

Další údaje

Ve veterinární medicíně

Benzodiazepiny se ve veterinární praxi používají jako léky volby při léčbě záchvatů, status epilepticus a tetanu , stejně jako jako udržovací léčba epilepsie (zejména u koček) [59] [60] [61] . Jsou široce používány u malých i velkých zvířat (koně, prasata, skot , exotická a divoká zvířata) pro své anxiolytické a sedativní účinky, jako premedikace, k navození anestezie a jako doplněk k anestezii [59] [62] .

Kontraindikace

Vzhledem k myorelaxačnímu účinku mohou benzodiazepiny způsobit respirační depresi. Z tohoto důvodu jsou kontraindikovány u lidí s myasthenia gravis , spánkovou apnoe , obstrukční bronchitidou a CHOPN [63] [64] . Benzodiazepiny by měly být používány s opatrností u osob s poruchami osobnosti nebo mentální retardací z důvodu častých paradoxních reakcí [63] [64] . Při depresi mohou vyvolat sebevražedné sklony [65] a někdy se používají při sebevražedném předávkování [64] . Lidé, kteří zneužívají alkohol, opioidy a barbituráty , by se měli užívání benzodiazepinů vyhnout, protože existuje riziko život ohrožujících interakcí s těmito látkami [66] .

Těhotenství a kojení

V americkém FDA jsou benzodiazepiny klasifikovány jako kategorie D nebo X, což ukazuje na vážné riziko těchto léků během těhotenství [67] .

Užívání benzodiazepinů během těhotenství bylo spojeno s malým zvýšením (z 0,06 na 0,07 %) rizika rozštěpu patra u novorozenců, ale některé studie nenalezly souvislost mezi benzodiazepiny a rozvojem rozštěpu patra. Jejich použití krátce před porodem může vést k vrozené amyotonii, kdy novorozenec pociťuje hypotenzi , hypotermii , letargii , potíže s dýcháním a krmením [68] [69] . U novorozenců, kteří byli chronicky vystaveni benzodiazepinům in utero, byly popsány případy abstinenčního syndromu. Tento syndrom je obtížné rozpoznat, protože se objeví až několik dní po narození, jako například 21 dní u chlordiazepoxidu. Mezi příznaky patří třes , zvýšený svalový tonus, hyperreflexie , hyperaktivita a zvracení a může trvat až 3–6 měsíců, než se objeví [68] [70] . Pokud je užívání benzodiazepinů během těhotenství stále nutné, pak by měly být zvoleny bezpečnější léky, jako je diazepam nebo chlordiazepoxid, a nedoporučují se škodlivější léky, jako je alprazolam nebo triazolam . Použití nízké účinné dávky po krátkou dobu minimalizuje riziko pro nenarozené dítě [71] .

Benzodiazepiny by se také neměly používat během kojení [72] :54 : tyto léky snadno přecházejí do mléka a mohou způsobit hypotenzi, letargii a ospalost u novorozenců [72] :172 .

Starší pacienti

Výhody benzodiazepinů jsou minimální a rizika vyšší u starších osob [73] [74] . Starší lidé mají zvýšené riziko závislosti a jsou náchylnější k vedlejším účinkům, jako jsou problémy s pamětí, denní sedace, zhoršená motorická koordinace a zvýšené riziko dopravních nehod a traumatických pádů [75] . Účinky dlouhodobého užívání benzodiazepinů a závislosti na benzodiazepinech ve stáří mohou připomínat demenci , depresi nebo úzkostné syndromy a postupem času progredovat. Negativní vliv na kognitivní funkce (kognici) lze zaměnit za vlivy stáří. Benzodiazepiny by měly být u starších pacientů používány s opatrností a pouze po krátkou dobu v nízkých dávkách [76] [77] . U starších osob jsou preferovány krátkodobě a střednědobě působící benzodiazepiny, jako je oxazepam a temazepam. Silné benzodiazepiny alprazolam a triazolam a dlouhodobě působící benzodiazepiny se u starších osob nedoporučují kvůli zvýšeným nežádoucím účinkům. Jako alternativy k benzodiazepinům se někdy používají nebenzodiazepiny , jako je zaleplon a zolpidem , a nízkodávková sedativní antidepresiva [77] [78] .

Benzodiazepiny jsou někdy předepisovány k léčbě behaviorálních příznaků demence. Nicméně, stejně jako antidepresiva, existuje jen málo důkazů o jejich účinnosti, ačkoli antipsychotika prokázala určitý přínos [79] [80] . Schopnost benzodiazepinů narušovat kognici, která se často projevuje ve stáří, může podle některých údajů zhoršit demenci [81] , i když jejich vliv na demenci zůstává podle jiných údajů nejasný [82] .

Vedlejší účinky

Nejčastější vedlejší účinky benzodiazepinů jsou spojeny s jejich sedativními a svalově relaxačními účinky. Patří mezi ně ospalost, závratě, snížená pozornost a koncentrace. Ztráta koordinace může vést k pádům a zranění, zejména u starších osob [63] [83] [84] [85] . Může také vést ke špatným řidičským schopnostem a zvýšené pravděpodobnosti dopravních nehod [86] [87] . Snížené libido a erektilní dysfunkce  jsou časté vedlejší účinky. Mohou se objevit deprese a disinhibice (disinhibice). Při intravenózním podání benzodiazepinů se může objevit hypotenze a respirační deprese [63] [83] . Možná dysartrie , snížená kontraktilita myokardu a v důsledku toho i srdeční výdej, vazodilatační účinek ( diazepam ), zpomalení pohybu potravy střevy ( klonazepam , lorazepam ) [88] . Méně časté nežádoucí účinky zahrnují nevolnost a změny chuti k jídlu, rozmazané vidění, zmatenost, euforii , depersonalizaci a noční můry. Případy toxického poškození jater byly popsány , ale jsou velmi vzácné [31] :183–189 . Možné oslabení pracovní kapacity, paměti, nespavost , třes , kožní vyrážky, nadměrné přibírání na váze, nízký krevní tlak , u starších osob - krátkodobý stav zmatenosti [89] . Při podávání vysokých dávek benzodiazepinů se může objevit psychofarmakologické delirium [90] . Existují důkazy, že užívání benzodiazepinů pravděpodobně vede ke zvýšenému riziku mortality [91] . V dobře provedené kohortové studii pacientů s průměrným věkem 55 let bylo prokázáno, že benzodiazepiny a podobná léčiva mají dvojnásobnou mortalitu [92] .

Benzodiazepiny mohou zhoršit příznaky deprese a zvýšit riziko sebevražedného chování. Podle klinických pozorování a studií se při léčbě benzodiazepiny mohou u pacientů s úzkostnými a panickými poruchami následně rozvinout známky deprese [93] .

Paradoxní efekty

Někdy se u benzodiazepinů objevují paradoxní reakce, jako je zvýšený výskyt záchvatů u epileptiků [94] agresivita , impulzivita, podrážděnost a sebevražedné chování. Tyto reakce jsou vysvětlovány jako důsledek disinhibice, tedy ztráty kontroly nad společensky nepřijatelným chováním. Paradoxní reakce jsou v běžné populaci vzácné, s incidencí 1 %, což je podobné jako u placeba [95] [96] . S vyšší frekvencí se však vyskytují u drogově závislých, osob s hraniční poruchou osobnosti , dětí a pacientů užívajících vysoké dávky benzodiazepinů [97] [98] . V těchto skupinách je impulzivní řešení problémů možná nejdůležitějším rizikovým faktorem disinhibice; Značné riziko představují také poruchy učení a neurologické poruchy. Většina zpráv o disinhibici zahrnuje použití vysokých dávek a silných benzodiazepinů [96] . Paradoxní účinky se mohou objevit i po chronickém užívání benzodiazepinů [99] .

Kognitivní efekty

Krátkodobé užívání benzodiazepinů nepříznivě ovlivňuje několik oblastí kognice – nejvýraznějším efektem je obstrukce tvorby a konsolidace vzpomínek na nový materiál a může dojít k úplné anterográdní amnézii [63] . Vědci však mají protichůdné názory na účinky dlouhodobého užívání. Někteří z autorů se domnívají, že řada negativních krátkodobých účinků při dlouhodobém užívání přetrvává, může se dokonce zvyšovat a po vysazení benzodiazepinů nezmizí. Jiní se domnívají, že kognitivní poruchy při chronickém užívání benzodiazepinů nastávají jen po krátkou dobu, nebo že příčinou těchto deficitů nejsou samotné léky, ale úzkostné poruchy, které vedly k nutnosti je brát. Ačkoli na toto téma neexistují dostatečné vědecké důkazy, byla provedena metaanalýza 13 malých studií [100] [101] , která ukázala, že dlouhodobé užívání benzodiazepinů je spojeno se středně závažnými až závažnými vedlejšími účinky postihujícími všechny oblasti kognice, s nejčastěji se vyskytujícím zrakovým postižením.-prostorová paměť. Došlo také k poklesu IQ , zhoršené koordinaci oko-ruka, zpracování informací, verbálnímu učení a koncentraci. Sami autoři metaanalýzy však upozorňují na omezení její aplikace.

Účinky dlouhodobého užívání

FDA neschválila benzodiazepiny pro dlouhodobé užívání. Nežádoucí účinky dlouhodobého užívání benzodiazepinů zahrnují celkové zhoršení fyzického a duševního zdraví , které má tendenci se časem zhoršovat. Nežádoucí účinky mohou zahrnovat kognitivní poruchy , potíže s pamětí, koncentrací a afektivní a behaviorální problémy. Porucha může přetrvávat u lidí, kteří přestali užívat benzodiazepiny [102] . Pocity zmatenosti, potíže s konstruktivním myšlením, ztráta zájmu o sex, koníčky, agorafobie a sociální fobie , zvýšená úzkost a deprese, neschopnost prožívat nebo vyjadřovat pocity [103] [104] a změněné vnímání sebe sama, prostředí a vztahů s ostatními se může vyskytnout.lidé [101] .

Abstinenční syndrom

Tolerance, závislost a stažení

Rozvoj tolerance a závislosti je hlavním problémem chronického užívání benzodiazepinů. Tolerance se projevuje v podobě oslabení farmakologických účinků a poměrně rychle se rozvíjí k sedativním, hypnotickým, antikonvulzivním a svalově relaxačním účinkům benzodiazepinů. Tolerance k sedativnímu účinku se vyvíjí pomaleji [54] a nezdá se, že by se obecně projevoval amnestický účinek [81] . Existují však protichůdné důkazy týkající se tolerance k anxiolytickému účinku, s důkazy, že benzodiazepiny zůstávají účinné [105] , naopak důkazy založené na systematickém přehledu literatury, že tolerance se vyskytuje často [33] [106] , a některé důkazy, že úzkost se může zvyšovat při dlouhodobém užívání [54] . Nejasná zůstává také otázka tolerance k amnestickému účinku benzodiazepinů [107] . Některé důkazy naznačují, že tolerance je částečně vyvinuta a „porucha paměti je omezena na úzké časové rozpětí 90 minut po každé dávce“ [108] .

Schopnost benzodiazepinů způsobit drogovou závislost je v literatuře široce popsána. Problém závislosti a zneužívání benzodiazepinů je primárně způsoben zbytečně dlouhými kúry léčby. Od 90. let 20. století většina mezinárodních i domácích doporučení navrhovala ostré omezení trvání léčby těmito léky na 1 měsíc nebo dokonce 1–2 týdny ke zmírnění příznaků akutní úzkosti [88] .

Vysazení benzodiazepinů nebo prudké snížení dávky i po relativně krátkém průběhu léčby (tři až čtyři týdny) může vést ke dvěma syndromům – „rebound“ a abstinenčnímu syndromu. Při „rebound“ syndromu se znovu objevují příznaky, na které se pacient léčí, ale v těžší formě. Abstinenční syndrom – nové příznaky, které se objeví, když přestanete užívat benzodiazepiny; to je hlavní znak fyzické závislosti [108] .

Projevy a léčba abstinenčního syndromu

Nejčastější příznaky vysazení benzodiazepinů jsou: nespavost, narušení žaludku, třes , agitovanost, strach [108] , bolest svalů, dráždivě-úzkostný ( dysforický ) stav [109] . Může se také objevit tachykardie , mírná systolická hypertenze , bolest hlavy [110] , podrážděnost, nadměrné pocení, depersonalizace , derealizace , přecitlivělost na podněty, deprese , sebevražedné chování, psychóza , záchvaty a delirium . Závažné příznaky obvykle vyplývají z náhlého nebo příliš rychlého vysazení [111] . Dalšími rizikovými faktory pro vysazení jsou kromě náhlého vysazení typ léku (riziko vysazení je vyšší u silných léků s krátkým poločasem rozpadu, jako je alprazolam, triazolam, lorazepam), délka užívání (riziko vysazení se zvyšuje nad čas), dávka, diagnóza (u pacientů s panickými atakami je pravděpodobnější, že se u nich rozvine syndrom), osobnostní rysy (pacienti s pasivně závislými, hysterickými , somatizovanými a astenickými rysy jsou náchylnější k abstinenčním příznakům) [110] .

Protože náhlé vysazení benzodiazepinu může být nebezpečné, doporučuje se postupné snižování dávky [112] . Abstinenční příznaky se mohou objevit při postupném snižování dávky, ale obvykle jsou méně výrazné a mohou přetrvávat jako projev prodlouženého abstinenčního syndromu několik měsíců po vysazení benzodiazepinů [113] . Přibližně u 10 % pacientů se objeví prodloužený abstinenční syndrom, který může přetrvávat mnoho měsíců a v některých případech i rok nebo déle [114] .

Nejúčinnějším způsobem léčby abstinenčního syndromu je pomalé a postupné vysazení s přihlédnutím k individuálním charakteristikám a v případě potřeby s psychologickou podporou. Tento syndrom je lépe korigován při převedení fyzicky závislých pacientů na ekvivalentní dávky diazepamu, protože diazepam má nejdelší poločas ze všech benzodiazepinů, je metabolizován na dlouhodobě působící aktivní metabolity a je dostupný ve formě slabě aktivních tablet, které lze rozdělit na menší dávky [28] . Má také výhodu, že je dostupný v kapalné formě, což umožňuje ještě pomalejší snižování dávek [112] . Jako alternativu lze použít chlordiazepoxid , který má také dlouhý poločas a dlouhodobě působící aktivní metabolity [28] [115] .

Nebenzodiazepiny jsou při vysazení benzodiazepinů kontraindikovány, protože mají zkříženou toleranci s benzodiazepiny a mohou být návykové [54] . Alkohol má také zkříženou toleranci s benzodiazepiny, je toxičtější, a proto je třeba dbát na to, aby nedošlo k přechodu z jedné závislosti na druhou. Fluorochinolony by se po vysazení neměly používat , protože vytěsňují benzodiazepiny z jejich vazebného místa a snižují funkci GABA, čímž zhoršují abstinenční příznaky [28] . Antipsychotika se při vysazení benzodiazepinů nedoporučují, zejména klozapin , olanzapin nebo fenothiaziny s nízkou účinností (např. chlorpromazin ), protože snižují práh záchvatů a mohou zhoršit abstinenční účinky; pokud je to nutné, měly by být používány s opatrností [116] .

Existují důkazy o účinnosti kognitivně-behaviorální terapie u benzodiazepinového abstinenčního syndromu: použití kognitivně-behaviorální terapie ve fázi vysazení těchto léků významně snížilo projevy tohoto syndromu [88] .

Interakce

V závislosti na metabolické dráze lze benzodiazepiny zhruba rozdělit do dvou skupin. Do největší skupiny patří benzodiazepiny, které jsou metabolizovány enzymy cytochromu P450 (CYP450) a mají významný potenciál pro lékové interakce. Další skupina benzodiazepinů je metabolizována glukuronidací (vazbou na kyselinu glukuronovou ) a celkově je méně pravděpodobné, že způsobí lékové interakce. Mezi takové léky patří například lorazepam , oxazepam a temazepam [64] .

Mnoho léků, včetně perorální antikoncepce , některých antibiotik , antidepresiv a antimykotik, inhibuje enzymy cytochromu P450 v játrech. Zpomalují rychlost eliminace benzodiazepinů, které jsou metabolizovány CYP450, což vede k akumulaci léčiva a zvýšeným vedlejším účinkům. Na druhé straně existují léky, které indukují enzymy cytochromu P450, jako je extrakt z třezalky tečkované , rifampicin a antikonvulziva karbamazepin a fenytoin , urychlující eliminaci mnoha benzodiazepinů a snižující jejich účinky [66] [117] . Při použití spolu s benzodiazepiny, alkoholem, opioidy a dalšími látkami tlumícími centrální nervový systém zesilují jejich účinky. To často vede ke zvýšené sedaci, nekoordinovanosti, respirační depresi a dalším vedlejším účinkům, které mohou vést ke smrti [66] [117] . Pacienti užívající benzodiazepiny by se měli zdržet alkoholu a jiných drog a drog, jako jsou trankvilizéry , hypnotika , barbituráty , antihistaminika a antikonvulziva, pokud to lékař výslovně nenařídí [89] .

Pokud jsou benzodiazepiny kombinovány s antihypertenzivy , je pozorován silný pokles krevního tlaku. Kombinace benzodiazepinů s inhibitory MAO může vést ke křečím, výraznému sedativnímu účinku, agresivitě. Při kombinaci s antiepileptiky se frekvence nebo závažnost epileptických záchvatů mění [118] :196 .

Existuje názor, že antacida mohou zpomalit absorpci některých benzodiazepinů [66] .

Předávkování

Benzodiazepiny samy o sobě jen zřídka způsobují závažné komplikace při předávkování [119] ; statistiky v Anglii ukázaly, že benzodiazepiny vedly ke smrti ve 3,8 % všech případů otravy jediným lékem [120] . Kombinace těchto léků s alkoholem , opioidy nebo tricyklickými antidepresivy však významně zvyšuje toxicitu [121] [122] [123] . Starší lidé jsou citlivější na nežádoucí účinky benzodiazepinů a k otravě může dojít pouze při dlouhodobém užívání [124] . Benzodiazepiny se liší stupněm toxicity; Temazepam je považován za nejtoxičtější při předávkování a v kombinaci s jinými léky [125] [126] . Příznaky předávkování benzodiazepiny mohou zahrnovat ospalost, nezřetelnou řeč , nystagmus , hypotenzi , ataxii , kóma , respirační depresi a srdeční zástavu [123] . Benzodiazepiny jsou při předávkování mnohem bezpečnější než barbituráty [127] .

Existuje antagonista benzodiazepinu - flumazenil . Jeho rutinní použití jako antidota se nedoporučuje kvůli vysokému riziku resedace a záchvatů [128] . Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 326 pacienty se u 4 pacientů po použití flumazenilu vyskytly závažné nežádoucí účinky a u 61 % došlo k resedaci [129] . Jeho použití má mnoho kontraindikací. Je kontraindikován u pacientů s anamnézou dlouhodobého užívání benzodiazepinů, u pacientů užívajících látky, které snižují práh záchvatů nebo mohou vést k arytmiím , au pacientů s poruchou vitálních funkcí [130] . Jedna studie ukázala, že pouze 10 % pacientů s předávkováním benzodiazepiny bylo způsobilých pro léčbu flumazenilem [131] .

Viz také

Poznámky

  1. ↑ McKernan RM; Rosahl TW, Reynolds DS, Sur C., Wafford KA, Atack JR, Farrar S., Myers J., Cook G., Ferris P., Garrett L., Bristow L., Marshall G., Macaulay A., Brown N ., Howell O., Moore KW, Carling RW, Street LJ, Castro JL, Ragan CI, Dawson GR, Whiting PJ. Sedativní, ale nikoli anxiolytické vlastnosti benzodiazepinů jsou zprostředkovány podtypem GABA(A) receptoru alfa1  //  Nature Neuroscience . : deník. - 2000. - Červen ( vol. 3 , č. 6 ). - str. 587-592 . - doi : 10.1038/75761 . — PMID 10816315 .
  2. ↑ Tlumiče a potenciace jiných léků . Získáno 14. listopadu 2008. Archivováno z originálu 7. prosince 2008.
  3. ↑ Leikin JB, Krantz AJ, Zell-Kanter M., Barkin RL, Hryhorczuk DO Klinické příznaky a léčba intoxikace halucinogenními drogami  // Med  Toxicol Adverse Drug Exp : deník. - 1989. - Sv. 4 , ne. 5 . - S. 324-350 . — PMID 2682130 .
  4. ↑ Sternbach LH  Příběh benzodiazepinů  // J Med Chem : deník. - 1979. - Sv. 22 , č. 1 . - str. 1-7 . - doi : 10.1021/jm00187a001 . — PMID 34039 .
  5. ↑ Miller NS, Gold MS Benzodiazepiny: přehodnoceno  //  Adv Alcohol Subst Abuse. - 1990. - Sv. 8 , č. 3-4 . - str. 67-84 . — PMID 1971487 .
  6. ↑ Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Millerova anestezie. - Churchill Livingstone, 2009. - 3312 s. — ISBN 978-1416066248 .
  7. ↑ Armin Walser, Rodney I. Fryer, Louis Benjamin. Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepiny. Patent USA 4166185, vydaný Hoffmann-LaRoche 28. srpna 1979.
  8. ↑ Kratší E. Benzodiazepiny // Historický slovník psychiatrie  . - Oxford University Press , 2005. - S.  41 -2. — ISBN 0-19-517668-5 .
  9. ↑ King MB Mají benzodiazepiny ještě nějakou roli v praktické praxi? (anglicky)  // Br J Gen Pract : deník. - 1992. - Sv. 42 , č. 358 . - S. 202-205 . — PMID 1389432 .
  10. ↑ Memorandum Pearta R. Dr. Rega Pearta . Důkazní protokol . Výběrový výbor pro zdraví, Dolní sněmovna, parlament Spojeného království (1. června 1999). Získáno 27. května 2009. Archivováno z originálu 6. června 2012.
  11. ↑ Nina Lakhani . Léky spojené s poškozením mozku před 30 lety , Spojené království: The Independent v neděli (7. listopadu 2010). Archivováno z originálu 3. září 2017. Staženo 29. září 2017.
  12. ↑ Lader M. Účinnost benzodiazepinů: fungují nebo ne?  (anglicky)  // Expert Rev Neurother : journal. - 2008. - Sv. 8 , č. 8 . - S. 1189-1191 . - doi : 10.1586/14737175.8.8.1189 . — PMID 18671662 .
  13. ↑ Jufe, G.S. [Nová hypnotika: perspektivy z fyziologie spánku]  (anglicky)  // Vertex : journal. - 2007. - červenec-srpen ( roč. 18 , č. 74 ). - str. 294-299 . — PMID 18265473 .
  14. ↑ Lemmer B.  Cyklus spánku a bdění a prášky na spaní  // Fyziologie a chování : deník. — Elsevier , 2007. — Sv. 90 , č. 2-3 . - str. 285-293 . - doi : 10.1016/j.physbeh.2006.09.006 . — PMID 17049955 .
  15. ↑ 1 2 Olsen RW, Betz H. GABA a glycin // Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects  (anglicky) / Siegel GJ, Albers RW, Brady S., Price DD (eds.). — 7. - Elsevier , 2006. - S. 291-302. — ISBN 0-12-088397-X .
  16. ↑ 1 2 Zavala F. Benzodiazepiny, úzkost a imunita  // Pharmacol Ther  : časopis  . - 1997. - Sv. 75 , č. 3 . - str. 199-216 . - doi : 10.1016/S0163-7258(97)00055-7 . — PMID 9504140 .
  17. ↑ 1 2 Narimatsu E., Niiya T., Kawamata M., Namiki A. [Mechanismy deprese benzodiazepiny, barbituráty a propofolem excitačních synaptických přenosů zprostředkovaných adenosinovou neuromodulací]  (japonsky)  // Masui. - 2006. - 55 第巻, 6 数. —第684—691頁. — PMID 16780077 .
  18. ↑ 1 2 Moss GP Nomenklatura fúzovaných a přemostěných fúzovaných kruhových systémů (IUPAC Recommendations 1998  )  // Pure Appl Chem  : journal. - 1998. - Sv. 70 , č. 1 . - str. 143-216 . doi : 10.1351 / pac199870010143 .
  19. ↑ Madsen U., Bräuner-Osborne H., Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P., Liljefors T., Nielsen M., Frølund B. Ligandy GABA a glutamátových receptorů a jejich terapeutický potenciál u poruch CNS // Drug Discovery Příručka  (anglicky) / Gad SC. — Hoboken, NJ: Wiley-Interscience/J. Wiley, 2005. - S. 797-907. — ISBN 0-471-21384-5 .
  20. ↑ Farmakologie receptorů Johnston GA GABA A  (anglicky)  // Pharmacol Ther  : journal. - 1996. - Sv. 69 , č. 3 . - str. 173-198 . - doi : 10.1016/0163-7258(95)02043-8 . — PMID 8783370 .
  21. ↑ Rudolph U., Möhler H. Terapeutické přístupy založené na GABA: Funkce podtypu receptoru  GABA A //  Curr Opin Pharmacol : journal. - 2006. - Sv. 6 , č. 1 . - str. 18-23 . - doi : 10.1016/j.coph.2005.10.003 . — PMID 16376150 .
  22. ↑ Wafford KA, Macaulay AJ, Fradley R., O'Meara GF, Reynolds DS, Rosahl TW Rozlišení role podtypů receptoru  gama-aminomáselné kyseliny typu A (GABA A ) (anglicky)  // Biochem Soc Trans : deník. - 2004. - Sv. 32 , č. Pt3 . - S. 553-556 . - doi : 10.1042/BST0320553 . — PMID 15157182 .
  23. ↑ Hevers W., Luddens H. Diverzita receptorů GABA A. Farmakologické a elektrofyziologické vlastnosti podtypů kanálu  GABA A (anglicky)  // Mol Neurobiol : deník. - 1998. - Sv. 18 , č. 1 . - str. 35-86 . - doi : 10.1007/BF02741459 . — PMID 9824848 .
  24. ↑ A.A. Bunyatyan, V.M. Mizikov, G.V. Babalyan, E.O. Borisova aj. Racionální farmakoanesteziologie. - Moskva: Litterra, 2006. - 800 s. - 7000 výtisků.  — ISBN 5-98216-040-7 .
  25. ↑ Arvat E., Giordano R., Grottoli S., Ghigo E. Benzodiazepiny a funkce přední hypofýzy  // J Endocrinol  Invest : deník. - 2002. - Sv. 25 , č. 8 . - str. 735-747 . — PMID 12240908 .
  26. ↑ Zisterer DM, Williams DC Benzodiazepinové receptory periferního typu  //  Gen Pharmacol. - 1997. - Sv. 29 , č. 3 . - str. 305-314 . - doi : 10.1016/S0306-3623(96)00473-9 . — PMID 9378234 .
  27. ↑ Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR Benzodiazepiny: účinky na spánek // Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics  (anglicky) / Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M., Langer SZ (eds.). — Informa Healthcare, 2008. - S. 220-222. — ISBN 0-415-43818-7 .
  28. ↑ 1 2 3 4 Ashton CH Benzodiazepiny: jak fungují a jak je stáhnout (aka The Ashton Manual  ) . — 2002.
  29. ↑ Page C., Michael C. , Sutter M., Walker M., Hoffman B.B. Integrated Pharmacology  . — 2. — CV Mosby, 2002. - ISBN 978-0723432210 .
  30. ↑ Olkkola KT, Ahonen J. Midazolam and other benzodiazepines  (anglicky)  // Handb Exp Pharmacol. - 2008. - Sv. 182 , č.p. 182 . - S. 335-360 . - doi : 10.1007/978-3-540-74806-9_16 . — PMID 18175099 .
  31. ↑ 1 2 3 4 5 6 Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary = British National Formulary (BNF 57) . - BMJ Group a RPS Publishing, 2009. - ISBN 9780853698456 .
  32. ↑ Stevens JC, Pollack MH Benzodiazepiny v klinické praxi: zvážení jejich dlouhodobého užívání a alternativních látek  //  Journal of Clinical Psychiatry : deník. - 2005. - Sv. 66 , č. Poddajný 2 . - str. 21-27 . — PMID 15762816 .
  33. ↑ 1 2 3 4 McIntosh A, Cohen A, Turnbull N a kol. Klinická doporučení a přehled důkazů pro panickou poruchu a generalizovanou úzkostnou poruchu . Národní spolupracující centrum pro primární péči (2004). Získáno 16. června 2009. Archivováno z originálu 6. června 2012.
  34. ↑ Bandelow B., Zohar J., Hollander E., Kasper S., Möller HJ World Federation of Societies of Biological Psychiatry (  WFSBP //) pokyny pro farmakologickou léčbu úzkosti, obsedantně-kompulzivních a posttraumatických stresových poruch Psychiatrie: deník. - 2002. - říjen ( ročník 3 , č. 4 ). - str. 171-199 . - doi : 10.3109/15622970209150621 . — PMID 12516310 .
  35. ↑ 1 2 3 Pracovní skupina pro panickou poruchu. Praktická směrnice APA pro léčbu pacientů s panickou poruchou, druhé vydání (PDF) (leden 2009). Získáno 12. července 2009. Archivováno z originálu 6. června 2012.
  36. ↑ Barbui C, Cipriani A. Návrh na zařazení selektivního inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu pro generalizovanou úzkostnou poruchu do modelového seznamu WHO esenciálních léků . Centrum spolupráce WHO pro výzkum a školení v oblasti duševního zdraví (2009). Získáno 23. června 2009. Archivováno z originálu 6. června 2012.
  37. ↑ Cloos JM, Ferreira V. Současné použití benzodiazepinů u úzkostných poruch  //  Current Opinion in Psychiatry: journal. Lippincott Williams & Wilkins, 2009. - Sv. 22 , č. 1 . - S. 90-95 . - doi : 10.1097/YCO.0b013e32831a473d . — PMID 19122540 .
  38. ↑ Martin JL, Sainz-Pardo M., Furukawa TA, Martín-Sánchez E., Seoane T., Galán C. Benzodiazepiny u generalizované úzkostné poruchy: heterogenita výsledků na základě systematického přehledu a metaanalýzy klinických studií  . )  / / J. Psychopharmacol. (Oxford) : deník. - 2007. - září ( roč. 21 , č. 7 ). - str. 774-782 . - doi : 10.1177/0269881107077355 . — PMID 17881433 .
  39. ↑ Klinický pokyn 22 (pozměněn). Úzkost: zvládání úzkosti (panická porucha, s agorafobií nebo bez ní a generalizovaná úzkostná porucha) u dospělých v primární, sekundární a komunitní péči 23–25. Národní institut pro zdraví a klinickou dokonalost (2007). Získáno 8. srpna 2009. Archivováno z originálu dne 6. června 2012.
  40. ↑ Kanadská psychiatrická asociace. pokyny pro klinickou praxi. Management úzkostných poruch  (anglicky)  // Can J Psychiatry : deník. - 2006. - Červenec ( roč. 51 , č. 8 Suppl 2 ). - S. 51S-55S . — PMID 16933543 . Archivováno z originálu 14. července 2010. Archivovaná kopie (nedostupný odkaz) . Datum přístupu: 27. února 2011. Archivováno z originálu 14. července 2010. 
  41. ↑ 1 2 3 4 Pokyny pro hodnocení technologie 77. Pokyny pro použití zaleplonu, zolpidemu a zopiklonu pro krátkodobou léčbu nespavosti . Národní institut klinické excelence (duben 2004). Získáno 26. července 2009. Archivováno z originálu dne 6. června 2012.
  42. ↑ 1 2 3 Ramakrishnan K., Scheid DC Možnosti léčby nespavosti  (anglicky)  // American Family Physician : deník. - 2007. - Srpen ( roč. 76 , č. 4 ). - str. 517-526 . — PMID 17853625 .
  43. ↑ D. Maiuro PhD, Roland. Příručka integrativní klinické psychologie, psychiatrie a behaviorální medicíny : perspektivy, praxe a výzkum  . — Springer Publishing Company, 2009. - S. 128-130. - ISBN 0-8261-1094-0 .
  44. ↑ 1 2 3 Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M. Projevy a léčba chronické nespavosti u dospělých. Shrnutí, Zpráva o důkazech/Posouzení technologie: Číslo 125 . Agentura pro výzkum a kvalitu zdravotní péče (červen 2005). Archivováno z originálu 6. června 2012.
  45. ↑ Co je špatného na předepisování hypnotik? (anglicky)  // Drug Ther Bull : deník. - 2004. - Sv. 42 , č. 12 . - str. 89-93 . - doi : 10.1136/dtb.2004.421289 . — PMID 15587763 .
  46. ↑ Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Diagnostika a léčba epilepsie u dospělých 17–9 (2005). Získáno 5. června 2009. Archivováno z originálu 27. června 2012.
  47. ↑ 1 2 Stokes T., Shaw EJ, Juarez-Garcia A., Camosso-Stefinovic J., Baker R. Klinické pokyny a přehled důkazů pro epilepsie: diagnostika a léčba u dospělých a dětí v primární a sekundární  péči . - London: Royal College of General Practitioners, 2004. - S. 61, 64-65.
  48. ↑ 1 2 3 Shorvon SD Medikamentózní léčba epilepsie ve století ILAE: druhých 50 let, 1959-2009  (anglicky)  // Epilepsia : journal. - 2009. - březen ( roč. 50 , č. Suppl 3 ). - S. 93-130 . - doi : 10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x . — PMID 19298435 .
  49. ↑ Ashworth M., Gerada C. ABC duševního zdraví. Závislost a závislost--II: Alcohol  (anglicky)  // BMJ  : journal. - 1997. - Sv. 315 , č.p. 7104 . - S. 358-360 . — PMID 9270461 .
  50. ↑ Benzodiazepiny Ebell MH pro odvykání alkoholu  // American Family  Physician : deník. - 2006. - Duben ( roč. 73 , č. 7 ). — S. 1191 . — PMID 16623205 .
  51. ↑ Peppers MP Benzodiazepiny pro odvykání alkoholu u starších osob a u pacientů s onemocněním jater  //  Farmakoterapie: časopis. - 1996. - Sv. 16 , č. 1 . - str. 49-57 . — PMID 8700792 .
  52. ↑ Broscheit, J.; Kranke, P. [Předoperační medikace: pozadí a specifické indikace pro výběr léků]  //  Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther : journal. - 2008. - únor ( roč. 43 , č. 2 ). - str. 134-143 . - doi : 10.1055/s-2008-1060547 . — PMID 18293248 .
  53. ↑ Devlin, JW.; Roberts, RJ. Farmakologie běžně používaných analgetik a sedativ na JIP: benzodiazepiny, propofol a opioidy  //  Crit Care Clin : deník. - 2009. - Červenec ( vol. 25 , č. 3 ). - str. 431-449 . - doi : 10.1016/j.ccc.2009.03.003 . — PMID 19576523 .
  54. ↑ 1 2 3 4 Ashton CH Diagnóza a léčba závislosti na benzodiazepinech  //  Curr Opin Psychiatry. - 2005. - Sv. 18 , č. 3 . - str. 249-255 . - doi : 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84 . — PMID 16639148 .
  55. ↑ Mañon-Espaillat R., Mandel S. Diagnostické algoritmy pro nervosvalová onemocnění   // Clin Podiatr Med Surg . - 1999. - Sv. 16 , č. 1 . - str. 67-79 . — PMID 9929772 .
  56. ↑ Kamen, L.; Henney, H. R.; Runyan, J.D. Praktický přehled použití tizanidinu pro spasticitu sekundární k roztroušené skleróze, mrtvici a poranění míchy  //  Curr Med Res Opin : deník. - 2008. - únor ( roč. 24 , č. 2 ). - str. 425-439 . - doi : 10.1185/030079908X261113 . — PMID 18167175 .
  57. ↑ Britský vědec vyvinul lék, který vás přivede do stavu opilosti bez zdravotních následků , RTD (12. listopadu 2013). Archivováno z originálu 5. března 2016. Staženo 7. ledna 2016.
  58. ↑ Autor: Rebecca Burn-Callander a Zoe Cormier . Opijte se bez kocoviny syntetickým chlastem  (Angl.)  (22. ledna 2015). Archivováno z originálu 28. ledna 2016. Staženo 7. ledna 2016.
  59. ↑ 12 _ Veterinární příručka společnosti Merck (anglicky) / Kahn CM, Line S., Aiello SE. — 9. - Wiley, 2005. - ISBN 978-0911910506 .
  60. ↑ Frey HH Antikonvulzivní léky používané při léčbě epilepsie  //  Probl Vet Med : journal. - 1989. - Sv. 1 , ne. 4 . - str. 558-577 . — PMID 2520134 .
  61. ↑ Podell M. Záchvaty u psů  //  Vet Clin North Am Small Anim Pract. - 1996. - Sv. 26 , č. 4 . - str. 779-809 . — PMID 8813750 .
  62. ↑ Hrubé ME trankvilizéry, α 2 -adrenergní agonisté a příbuzné látky // Veterinary Pharmacology and Therapeutics  (anglicky) / Adams RH (ed.). — 8. - Iowa State University Press, 2001. - S.  325-333 . - ISBN 0-8138-1743-9 .
  63. ↑ 1 2 3 4 5 Ballenger JC Agonisté a antagonisté benzodiazepinových receptorů // Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry  (anglicky) / Sadock VA, Sadock BJ, Kaplan HI (eds.). — 7. Lippincott Williams & Wilkins, 2000. - S. 2317-2323. — ISBN 0-683-30128-4 .
  64. ↑ 1 2 3 4 Meyler's Side Effects of Drugs: the International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions  / Meyler L., Aronson JK. — 15. - Elsevier , 2006. - S.  429 -443. - ISBN 0-444-50998-4 .
  65. ↑ Výbor pro bezpečnost léčiv. Benzodiazepiny, závislost a abstinenční příznaky (PDF). Agentura pro regulaci léčiv a zdravotních produktů (1988). Získáno 28. května 2009. Archivováno z originálu 6. června 2012.
  66. ↑ 1 2 3 4 Moody D. Drogové interakce s benzodiazepiny // Handbook of Drug Interactions: a Clinical and Forensic Guide  (anglicky) / Raymon LP, Mozayani A (eds.). - Humana, 2004. - S. 3-88. — ISBN 1-58829-211-8 .
  67. ↑ Roach SS, Ford SM Sedativa a hypnotika // Úvodní klinická farmakologie  . — 8. Lippincott Williams & Wilkins, 2006. - S. 236. - ISBN 978-0-7817-7595-3 .
  68. ↑ 1 2 Výbor pro praktické bulletiny Americké vysoké školy porodníků a gynekologů – porodnictví. ACOG Practice Bulletin č. 92: Užívání psychiatrických léků během těhotenství a kojení   // Obstet Gynecol : deník. - 2008. - Duben ( roč. 111 , č. 4 ). - S. 1001-1020 . - doi : 10.1097/AOG.0b013e31816fd910 . — PMID 18378767 .
  69. ↑ Dolovich LR, Addis A., Vaillancourt JM, Power JD, Koren G., Einarson TR Použití benzodiazepinu v těhotenství a velkých malformacích nebo rozštěpu dutiny ústní: metaanalýza kohortových a case-control studií  (anglicky)  // BMJ  : journal . - 1998. - září ( roč. 317 , č. 7162 ). - S. 839-843 . — PMID 9748174 .
  70. ↑ Výbor Americké pediatrické akademie pro drogy. Novorozenecké vysazení léku  (anglicky)  // Pediatrie. — Americká akademie pediatrie, 1998. - Sv. 101 , č. 6 . - S. 1079-1088 . — PMID 9614425 .
  71. ↑ Iqbal MM, Sobhan T., Ryals T. Účinky běžně používaných benzodiazepinů na plod, novorozence a kojící dítě  // Psychiatr  Serv : deník. - 2002. - Sv. 53 , č. 1 . - str. 39-49 . - doi : 10.1176/appi.ps.53.1.39 . — PMID 11773648 . Archivováno z originálu 27. července 2011. Archivovaná kopie (nedostupný odkaz) . Datum přístupu: 27. února 2011. Archivováno z originálu 27. července 2011. 
  72. ↑ 1 2 Gelder M., Gat D., Mayo R. Oxfordský manuál psychiatrie: Per. z angličtiny. - Kyjev: Koule, 1999. - T. 2. - 436 s. - 1000 výtisků.  — ISBN 966-7267-76-8 .
  73. ↑ Tariq SH, Pulisetty S. Farmakoterapie nespavosti   // Clin Geriatr Med . - 2008. - Sv. 24 , č. 1 . — S. 93-105, vii . - doi : 10.1016/j.cger.2007.08.009 . — PMID 18035234 .
  74. ↑ Bain KT Management chronické nespavosti u starších osob   // Am J Geriatr Pharmacother . - 2006. - Sv. 4 , ne. 2 . - S. 168-192 . - doi : 10.1016/j.amjopharm.2006.06.006 . — PMID 16860264 .
  75. ↑ Allain H., Bentué-Ferrer D., Polard E., Akwa Y., Patat A. Posturální nestabilita a následné pády a zlomeniny kyčle spojené s používáním hypnotik u starších osob: srovnávací přehled   // Stárnutí drog : deník. - 2005. - Sv. 22 , č. 9 . - str. 749-765 . - doi : 10.2165/00002512-200522090-00004 . — PMID 16156679 .
  76. ↑ Bogunovic OJ, Greenfield SF Praktická geriatrie: Použití benzodiazepinů u starších pacientů  // Psychiatr  Serv : deník. - 2004. - Sv. 55 , č. 3 . - str. 233-235 . - doi : 10.1176/appi.ps.55.3.233 . — PMID 15001721 .
  77. ↑ 1 2 Jackson, Stephen G.; Jansen, Paul; Mangoni, Arduino. Předepisování pro starší  pacienty . - Wiley, 2009. - S. 47-48. - ISBN 0-470-02428-3 .
  78. ↑ Rosenthal, Thomas C.; Williams, Mark; Naughton , Bruce J. Kancelář péče geriatrie  . - Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins, 2006. - S. 260-262. - ISBN 0-7817-6196-4 .
  79. ↑ Snowden M., Sato K., Roy-Byrne P. Hodnocení a léčba obyvatel pečovatelských domů s depresí nebo behaviorálními symptomy spojenými s demencí: přehled literatury  (anglicky)  // J Am Geriatr Soc : deník. - 2003. - Sv. 51 , č. 9 . - S. 1305-1317 . - doi : 10.1046/j.1532-5415.2003.51417.x . — PMID 12919245 .
  80. ↑ Wang PS, Brookhart MA, Setoguchi S., Patrick AR, Schneeweiss S. Použití psychotropních léků pro behaviorální symptomy demence  //  Curr Neurol Neurosci Rep : deník. - 2006. - Sv. 6 , č. 6 . - S. 490-495 . - doi : 10.1007/s11910-006-0051-6 . — PMID 17074284 .
  81. ↑ 1 2 Longo LP, Johnson B. Závislost: Část I. Benzodiazepiny – vedlejší účinky, riziko zneužití a alternativy   // American Family Physician : deník. - 2000. - Duben ( roč. 61 , č. 7 ). - S. 2121-2128 . — PMID 10779253 .
  82. ↑ Hulse GK, Lautenschlager NT, Tait RJ, Almeida OP Demence spojená s užíváním alkoholu a jiných drog  //  Int Psychogeriatr : journal. - 2005. - Sv. 17 , č. Poddajný 1 . - P.S109-27 . - doi : 10.1017/S1041610205001985 . — PMID 16240487 .
  83. ↑ 1 2 Tasman A., Lieberman JA Handbook of Psychiatric Drugs  . - Wiley, 2006. - S. 151. - ISBN 0-470-02821-1 .
  84. ↑ Stone KL, Ensrud KE, Ancoli-Israel S. Spánek, insomnie a pády u starších pacientů  (anglicky)  // Sleep Med.. - 2008. - září ( vol. 9 Suppl 1 ). — P.S18-22 . - doi : 10.1016/S1389-9457(08)70012-1 . — PMID 18929314 .
  85. ↑ R.V. Buzunov. Nespavost v praxi terapeuta (nepřístupný odkaz) . Získáno 18. dubna 2014. Archivováno z originálu 15. července 2015. 
  86. ↑ Rapoport MJ, Lanctôt KL, Streiner DL Užívání  benzodiazepinů a řízení: metaanalýza  // J Clin Psychiatry : deník. - 2009. - Sv. 70 , č. 5 . - str. 663-673 . - doi : 10.4088/JCP.08m04325 . — PMID 19389334 .
  87. ↑ Orriols L., Salmi LR, Philip P. Vliv léčivých látek na bezpečnost provozu: systematický přehled epidemiologických studií  //  Pharmacoepidemiol Drug Saf : journal. - 2009. - Sv. 18 , č. 8 . - S. 647-658 . - doi : 10.1002/pds.1763 . — PMID 19418468 .
  88. ↑ 1 2 3 Gorodničev A.V. Místo benzodiazepinových trankvilizérů v moderní terapii úzkostných poruch // Biologické metody terapie duševních poruch (medicína založená na důkazech - klinická praxe) / Ed. S.N. Mosolov. - Moskva: Nakladatelství "Sociální a politické myšlení", 2012. - S. 759-772. — 1080 s. - 1000 výtisků.  - ISBN 978-5-91579-075-8 .
  89. ↑ 1 2 Wittchen G.-U. Encyklopedie duševního zdraví / Per. s ním. A JÁ Sapozhnikova, E.L. Gušanský. - Moskva: Aletheya, 2006. - 552 s. — (Humanistická psychiatrie). — ISBN 5-89321-124-3 .
  90. ↑ Projekt. Klinická doporučení: Terapie kritické péče v psychiatrii . - Moskva: Ruská společnost psychiatrů, 2015. - 33 s.
  91. ↑ Weich S. , Pearce HL , Croft P. , Singh S. , Crome I. , Bashford J. , Frisher M. Vliv předepisování anxiolytických a hypnotických léků na rizika úmrtnosti: retrospektivní kohortová studie.  (anglicky)  // BMJ (Clinical research ed.). - 2014. - Sv. 348. - S. 1996. - PMID 24647164 .
  92. ↑ Gøtzsche PC , Young AH , Crace J. Způsobuje dlouhodobé užívání psychiatrických léků více škody než užitku?  (anglicky)  // BMJ (Clinical Research Ed.). - 2015. - 12. května ( sv. 350 ). - str. 2435-2435 . - doi : 10.1136/bmj.h2435 . — PMID 25985333 .
  93. ↑ Janiczak F. J., Davis J. M., Preskorn S. H., Ide F. J. Jr. Principy a praxe psychofarmakoterapie. - 3. - M. , 1999. - 728 s. - ISBN 966-521-031-9 .
  94. ↑ Riss, J.; Cloyd, J.; Gates, J.; Collins, S. Benzodiazepiny u epilepsie: farmakologie a farmakokinetika  // Acta Neurol  Scand : deník. - 2008. - Srpen ( roč. 118 , č. 2 ). - str. 69-86 . - doi : 10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x . — PMID 18384456 .
  95. ↑ Saïas T., Gallarda T. [Paradoxické agresivní reakce na použití benzodiazepinů: přehled]  (francouzsky)  // Encephale. - 2008. - Sv. 34 , ne 4 . _ - str. 330-336 . - doi : 10.1016/j.encep.2007.05.005 . — PMID 18922233 .
  96. ↑ 1 2 Paton C. Benzodiazepiny a disinhibice: přehled  //  Psychiatr Bull R Coll Psychiatr. - 2002. - Sv. 26 , č. 12 . - str. 460-462 . - doi : 10.1192/pb.26.12.460 .
  97. ↑ Bond AJ Disinhibice chování vyvolaná léky  : výskyt, mechanismy a terapeutické důsledky  // Léky : deník. - Adis International , 1998. - Sv. 9 , č. 1 . - str. 41-57 . - doi : 10.2165/00023210-199809010-00005 .
  98. ↑ Bubeník OH Benzodiazepiny – účinky na lidský výkon a chování  //  Forensic Sci Rev : journal. - 2002. - Sv. 14 , č. 1-2 . - str. 1-14 .
  99. ↑ Ashton H. Drogová závislost: benzodiazepiny // Cambridge Handbook of Psychology, Health and Medicine  (anglicky) / Ayers S., Baum A., McManus C., Newman S (eds.). — 2. - Cambridge University Press , 2007. - S. 675-678. — ISBN 978-0521879972 .
  100. ↑ Barker MJ, Greenwood KM, Jackson M., Crowe SF Kognitivní účinky dlouhodobého užívání benzodiazepinů  : metaanalýza  // Drugs : deník. - Adis International , 2004. - Sv. 18 , č. 1 . - str. 37-48 . - doi : 10.2165/00023210-200418010-00004 . — PMID 14731058 .
  101. ↑ 1 2 Stewart SA Účinky benzodiazepinů na kognici   // J Clin Psychiatry : deník. - 2005. - Sv. 66 , č. Poddajný 2 . - S. 9-13 . — PMID 15762814 . Archivováno z originálu 15. července 2011. Archivovaná kopie (nedostupný odkaz) . Datum přístupu: 27. února 2011. Archivováno z originálu 7. října 2011. 
  102. ↑ Simon F Crowe Elizabeth, K Stranks. Reziduální střední a dlouhodobé kognitivní účinky užívání benzodiazepinu: Aktualizovaná metaanalýza // Archives of Clinical Neuropsychology. — 2017.
  103. ↑ Ashton H. Benzodiazepine dependence // Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A Clinical Guide  (anglicky) / Haddad P., Dursun S., Deakin B (eds.). - Oxford University Press , 2004. - S. 239-260. - ISBN 978-0198527480 .
  104. ↑ Hammersley D., Beeley L. Účinky léků na poradenství // Counselling: The BACP Counseling Reader  (anglicky) / Palmer S., Dainow S., Milner P (eds.). - Šalvěj, 1996. - Sv. 1. - S. 211-214. — ISBN 978-0803974777 .
  105. ↑ Nardi AE, Perna G. Clonazepam v léčbě psychiatrických poruch  : aktualizace  // Int Clin Psychopharmacol : deník. - 2006. - Květen ( roč. 21 , č. 3 ). - S. 131-142 . - doi : 10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6 . — PMID 16528135 .
  106. ↑ Perugi G., Frare F., Toni C.  Diagnostika a léčba agorafobie s panickou poruchou  // Drogy : deník. - Adis International , 2007. - Sv. 21 , č. 9 . - str. 741-764 . - doi : 10.2165/00023210-200721090-00004 . — PMID 17696574 .
  107. ↑ Otto MW, Bruce SE, Deckersbach T. Použití benzodiazepinů, kognitivní poruchy a kognitivně-behaviorální terapie úzkostných poruch: problémy v léčbě pacienta v nouzi  // J  Clin Psychiatry : deník. - 2005. - Sv. 66 , č. Poddajný 2 . - S. 34-8 . — PMID 15762818 . Archivováno z originálu 15. července 2011. Archivovaná kopie (nedostupný odkaz) . Datum přístupu: 27. února 2011. Archivováno z originálu 7. října 2011. 
  108. ↑ 1 2 3 Chouinard G. Problémy klinického použití benzodiazepinů: potence, vysazení a návrat  // J  Clin Psychiatry : deník. - 2004. - Sv. 65 , č. Poddajný 5 . - str. 7-12 . — PMID 15078112 . Archivováno z originálu 15. července 2011. Archivovaná kopie (nedostupný odkaz) . Datum přístupu: 27. února 2011. Archivováno z originálu 7. října 2011. 
  109. ↑ Vnitřní nemoci. V 10 knihách. Kniha 10. Per. z angličtiny / Ed. B. Braunwald, K. J. Isselbacher, R. G. Petersdorf aj. - Moskva: Medicína, 1997. - 496 s. - ISBN 5-225-00640-X , 0-07-100134-4.
  110. ↑ 1 2 Klinická psychiatrie: [Učebnice. příspěvek]: Per. z angličtiny, revidováno a další / Kh.I. Kaplan, B.J. Sadok; Ed. a ed. přidat. Yu.A. Aleksandrovský, A.S. Avedišová, L.M. Bardenstein a další; Ch. Ed.: T.B. Dmitrijev. - Moskva: GEOTAR MEDICINE, 1998. - 505 s. - ISBN 5-88816-010-5 . Originál: Pocket Handbook of Clinical Psychiatry / Harold I Kaplan, Benjamin J Sadock. - Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. - ISBN 0-683-04583-0 .
  111. ↑ Harrison PC, Gelder MG, Cowen P. Zneužívání alkoholu a drog // Shorter Oxford Textbook of  Psychiatry . — 5. - Oxford University Press , 2006. - S. 461-462. — ISBN 0-19-856667-0 .
  112. ↑ 1 2 Lader M., Tylee A., Donoghue J.  Stažení benzodiazepinů v primární péči  // Drugs : deník. - Adis International , 2009. - Sv. 23 , č. 1 . - str. 19-34 . - doi : 10.2165/0023210-200923010-00002 . — PMID 19062773 .
  113. ↑ Longmore M., Scally P., Collier J. Kapitola 4 // Oxford Handbook of Clinical Specialties  . — 6. - Oxford University Press , 2003. - S.  366 . — ISBN 0-19-852518-4 .
  114. ↑ Ashton CH Protrahované abstinenční syndromy z benzodiazepinů  // J  Subst Abuse Treat : deník. - 1991. - Sv. 8 , č. 1-2 . - S. 19-28 . - doi : 10.1016/0740-5472(91)90023-4 . — PMID 1675688 .
  115. ↑ Lal R., Gupta S., Rao R., Kattimani S. Nouzové řízení předávkování a vysazení látky // Porucha užívání látky  . - Světová zdravotnická organizace (WHO), 2007. - S. 82. . "Obecně se používá déle působící benzodiazepin, jako je chlordiazepoxid nebo diazepam, a počáteční dávka se titruje směrem dolů." Archivovaná kopie (nedostupný odkaz) . Datum přístupu: 27. února 2011. Archivováno z originálu 13. června 2010. 
  116. ↑ Ebadi, Manuchair. Abecední prezentace léků // Referenční příručka pro klinickou farmakologii  (anglicky) . — 2. — USA: CRC Press , 2007. — S. 512. — ISBN 978-1420047431 .
  117. ↑ 1 2 Norman TR, Ellen SR, Burrows GD Benzodiazepiny u úzkostných poruch: zvládání terapie a závislosti   // Med J Aust : deník. - 1997. - Sv. 167 , č.p. 9 . - S. 490-495 . — PMID 9397065 . Archivováno z originálu 13. června 2001.
  118. ↑ Interakce léků a účinnost farmakoterapie / L. V. Derimedved, I. M. Pertsev, E. V. Shuvanova, I. A. Zupanets, V. N. Khomenko; vyd. prof. I. M. Pertseva. - Charkov: Nakladatelství Megapolis, 2001. - 784 s. - 5000 výtisků.  — ISBN 996-96421-0-X .
  119. ↑ Gaudreault P., Guay J., Thivierge RL, Verdy I. Otrava benzodiazepiny. Klinické a farmakologické úvahy a léčba  // Drug  Saf : deník. - 1991. - Sv. 6 , č. 4 . - str. 247-265 . - doi : 10.2165/00002018-199106040-00003 . — PMID 1888441 .
  120. ↑ Charlson F., Degenhardt L., McLaren J., Hall W., Lynskey M. Systematický přehled výzkumu zkoumajícího mortalitu související s benzodiazepiny  //  Pharmacoepidemiol Drug Saf : journal. - 2009. - Sv. 18 , č. 2 . - S. 93-103 . - doi : 10.1002/pds.1694 . — PMID 19125401 .
  121. ↑ White JM, Irvine RJ Mechanismy smrtelného předávkování opioidy   // Závislost . - 1999. - Sv. 94 , č. 7 . - str. 961-972 . - doi : 10.1046/j.1360-0443.1999.9479612.x . — PMID 10707430 .
  122. ↑ Robin Mantooth. Toxicita, benzodiazepiny . eMedicine (28. ledna 2010). Získáno 2. října 2010. Archivováno z originálu 6. června 2012.
  123. ↑ 1 2 Ramrakha P., Moore K. Kapitola 14: Předávkování drogami // Oxford Handbook of Acute Medicine  (anglicky) . — 2. - Oxford University Press , 2004. - S. 791-838 (798). — ISBN 0198520727 .
  124. ↑ Klein-Schwartz W., Oderda G. M. Otrava u seniorů. Epidemiologické, klinické a manažerské úvahy  // Stárnutí  drog : deník. - 1991. - Sv. 1 , ne. 1 . - str. 67-89 . - doi : 10.2165/00002512-199101010-00008 . — PMID 1794007 .
  125. ↑ Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM, O'Connell DL. Relativní toxicita benzodiazepinů při předávkování  (anglicky)  // BMJ  : journal. - 1995. - Sv. 310 , č.p. 28 . - str. 219-221 . — PMID 7866122 .
  126. ↑ Serfaty M., Masterton G. Smrtelné otravy připisované benzodiazepinům v Británii během 80. let 20. století  // British  Journal of Psychiatry  : journal. – Royal College of Psychiatrists, 1994. - Sv. 164 , č. 1 . - S. 128-129 . — PMID 8104653 .
  127. ↑ Fraser AD Užívání a zneužívání benzodiazepinů  //  Ther Drug Monit. - 1998. - Sv. 20 , č. 5 . - str. 481-489 . - doi : 10.1097/00007691-199810000-00007 . — PMID 9780123 .
  128. ↑ Seger DL Flumazenil – léčba nebo toxin  (anglicky)  // J Toxicol Clin Toxicol : deník. - 2004. - Sv. 42 , č. 2 . - S. 209-216 . - doi : 10.1081/CLT-120030946 . — PMID 15214628 .
  129. ↑ Léčba předávkování benzodiazepiny flumazenilem. Multicentrická studijní skupina o flumazenilu při intoxikaci benzodiazepiny  //  Clin Ther : deník. - 1992. - Sv. 14 , č. 6 . - str. 978-995 . — PMID 1286503 .
  130. ↑ Spivey W. H. Flumazenil a záchvaty: analýza 43 případů  //  Clin Ther : deník. - 1992. - Sv. 14 , č. 2 . - S. 292-305 . — PMID 1611650 .
  131. ↑ Toxikologické mimořádné události  Goldfranka L. R. Goldfranka . - McGraw-Hill Education , 2002. - ISBN 0-07-136001-8 .
  Přejděte na položku Wikidata  Slovníky a encyklopedie