| kabotegravir | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | N -((2,4-Difluorfenyl)methyl)-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahydro(1,3)oxazolo(3,2 -a)pyrido(l,2-d)pyrazin-8-karboxamid |
| Hrubý vzorec | C19H17F2N3O5 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 1051375-10-0 |
| PubChem | 54713659 |
| drogová banka | DB11751 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | J05AJ04 |
| Farmakokinetika | |
| Vazba na plazmatické bílkoviny | >99 % |
| Metabolismus | UGT1A1 |
| Poločas rozpadu |
tablety: 41 hodin injekce: 5,6–11,5 týdne |
| Vylučování | 47 % ve stolici, 27 % v moči |
| Způsoby podávání | |
| Orální , intramuskulární injekce | |
Cabotegravir (obchodní název Vocabria ) je lék používaný k léčbě HIV/AIDS u dospělých. Je k dispozici ve formě tablet a jako intramuskulární injekce , stejně jako injekční kombinace s rilpivirinem pod značkou Cabenuva. Lékové formy pro injekci se aplikují jednou měsíčně nebo jednou za dva měsíce [1] [2] .
Jde o inhibitor integrázy se strukturou karbamoylpyridonu podobnou struktuře dolutegraviru [3] .
Cabotegravir v kombinaci s rilpivirinem je indikován k léčbě HIV-1 u dospělých. Tablety se používají k testování tolerance pacienta k léčbě před zahájením injekční terapie [4] [5] . Tyto dva léky jsou prvními dlouhodobě působícími antiretrovirovými léky ve formě dlouhodobě působících injekcí. To znamená, že místo denních pilulek dostávají lidé intramuskulární injekce měsíčně nebo každé dva měsíce [4] .
Cabotegravir se nesmí kombinovat s následujícími léky: rifampicin , rifapentin , karbamazepin , oxkarbazepin , fenytoin nebo fenobarbital , které indukují enzym UGT1A1 . Tyto léky významně snižují koncentraci kabotegraviru v těle a mohou tak snižovat jeho účinnost [2] . Navíc indukují enzym CYP3A4 , což vede ke snížení koncentrace rilpivirinu v těle [6] .
Nejčastějšími vedlejšími účinky injekční kombinované terapie s rilpivirinem jsou reakce v místě vpichu (u 84 % pacientů), jako je bolest a otok , stejně jako bolest hlavy (až 12 %) a horečka nebo pocit horka (u 10 % pacientů ). U tablet byly bolesti hlavy a pocit tepla pozorovány poněkud méně často. Méně časté vedlejší účinky (méně než 10 %) u obou léků jsou depresivní poruchy , nespavost a vyrážka [2] .
Cabotegravir je inhibitor přenosu řetězce integrázy. To znamená, že blokuje enzym integrázu viru HI, čímž brání jeho genomu v integraci do DNA lidských buněk. Protože se jedná o nezbytný krok pro replikaci viru , je pro něj obtížné se dále šířit [2] .
Při perorálním podání dosahuje kabotegravir nejvyšší plazmatické hladiny po třech hodinách. Užívání léku s jídlem mírně zvyšuje jeho koncentraci v krvi, ale nemá to žádný klinický význam. Po injekci do svalu se kabotegravir pomalu vstřebává do krevního řečiště a maximálních plazmatických hladin dosahuje přibližně po sedmi dnech [2] .
Více než 99 % látky se váže na plazmatické bílkoviny . Lék je v těle inaktivován glukuronidací, především UGT1A1 a v mnohem menší míře UGT1A9. Více než 90 % cirkulující látky je však nezměněný kabotegravir. Biologický poločas je 41 hodin u tablet a 5,6 až 11,5 týdne u injekcí [2] .
Vylučování je studováno pouze při perorálním podání : většina léčiva se vylučuje stolicí v nezměněné podobě (47 %). Není známo, kolik z toho pochází ze žluči a kolik se zpočátku neabsorbuje (žluč ve skutečnosti obsahuje glukuronid, ale může být znovu rozložen ve střevním lumen, aby se získala původní látka, která je pozorována ve stolici ). V menší míře je vylučován močí (27 %), téměř výhradně jako glukuronid [2] .
U slabých metabolizátorů UGT1A1 se koncentrace kabotegraviru v těle zvyšuje 1,3–1,5krát. To není považováno za klinicky významné [2] .
Cabotegravir je bílý až téměř bílý krystalický prášek, který je prakticky nerozpustný ve vodných roztocích při pH 9 a mírně rozpustný při vyšším pH 10. Kabotegravir je mírně kyselý s pKa 7,7 pro kyselinu enolové a 1,1 (vypočteno) pro karboxamid . V molekule jsou dva asymetrické atomy uhlíku; v léku je přítomna pouze jedna ze čtyř možných konfigurací [8] .
Ve studiích je látka balena do nanočástic (GSK744LAP), které poskytují biologický poločas 21 až 50 dnů po jedné dávce. Prodávaný injekční přípravek nedosahuje svého dlouhého poločasu života pomocí nanočástic, ale pomocí suspenze volné kyseliny cabotegraviru . Tablety obsahují cabotegravir sodný [ 8] .
Cabotegravir byl zkoumán v klinických studiích HPTN 083 a HPTN 084 [9] [10] . V roce 2020 vydal Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské lékové agentury (EMA) příznivé stanovisko, v němž doporučil, aby přípravku Vocabria bylo uděleno rozhodnutí o registraci pro léčbu infekce HIV-1 v kombinaci s injekcí rilpivirinu [11 ] EMA také doporučila udělení registrace pro injekce rilpivirinu a kabotegraviru, které se mají používat společně k léčbě lidí s infekcí HIV-1. [12] . EMA také doporučila registraci pro současné podávání injekcí rilpivirinu a kabotegraviru k léčbě lidí s infekcí HIV-1 [4] .
Cabotegravir je americký název (USAN) [13] a mezinárodní nechráněný název (INN) [14] .
V roce 2020 byly publikovány některé studie prokazující úspěšnost použití injekčního kabotegraviru pro dlouhodobou preexpoziční profylaxi (PrEP) s vyšší účinností než kombinace emtricitabin/tenofovir , která se v současnosti široce používá pro PrEP [15] [16] .
| Antivirotika pro systémové použití - ATC- J05 | ||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Podle klasifikace ATC | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Další neklasifikované drogy | ||||||||||||||||||||||||||