Fenothiazinová antipsychotika ( antipsychotika fenothiazinové řady [1] , deriváty fenothiazinu [2] ) jsou typem neuroleptik (antipsychotik) , jedné ze skupin antipsychotik rozlišovaných na základě chemické struktury [3] . Mezi fenothiazinová antipsychotika patří [2] :
Účinek všech fenothiazinových antipsychotik je do značné míry podobný, ale každá skupina a každý lék má své vlastní charakteristiky [2] .
Zpočátku byl fenothiazin (thiodifenylamin) používán v lékařství jako anthelmintikum a antiseptikum , ale poté se přestal používat kvůli objevu méně toxických a účinnějších léků, i když se stále používá ve veterinární medicíně pro hlísty u skotu, prasat a koní a používá se také k ničení larev komárů [4] .
V roce 1945 byly objeveny sloučeniny - deriváty fenothiazinu, které lze získat nahrazením vodíku na atomu dusíku fenothiazinového jádra alkylaminoalkylovými radikály a které se vyznačují silným antihistaminovým účinkem, anticholinergními a dalšími důležitými farmakologickými vlastnostmi. První z alkylaminoderivátů fenothiazinu, který byl použit jako antihistaminika , byl hydrochlorid 10-(2-dimethylaminoethyl)fenothiazinu (lépe známý jako etizin). Diethylový analog tohoto léku, dinezin , který má anticholinergní aktivitu, se používá k léčbě parkinsonismu . Byl také zkoumán lék se silnou antihistaminovou aktivitou, 10-(2-dimethylaminopropyl)-fenothiazin hydrochlorid, také známý jako diprazin (promethazin). Jak se ukázalo, tyto a další podobné deriváty fenothiazinu mají mnohostranný účinek na centrální a periferní nervový systém - například diprazin se vyznačuje nejen antihistaminiky, ale také adrenolytickou aktivitou, sedací , schopností zvýšit účinek léky , hypnotika , analgetika a lokální anestetika , snižují tělesnou teplotu, mají antiemetický účinek [4] .
Ve 40.–50. letech 20. století bylo zjištěno, že promethazin má sedativní účinek a výzkumníci ve Francii (P. Guiraud, G. Daumezon, L. Cassan) se pokusili použít promethazin ke snížení vzrušení u pacientů s psychózou [5] .
V důsledku pokusů vytvořit látky, které jsou aktivnější a selektivněji ovlivňují funkce centrálního nervového systému, byly syntetizovány deriváty fenothiazinu, které vznikají substitucí v poloze C 2 jádra atomem chloru nebo jinými substituenty . . Mezi nejúčinnější z těchto léků patří 2-chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)-fenothiazin hydrochlorid neboli chlorpromazin [4] , syntetizovaný v roce 1950 [5] . V řadě derivátů fenothiazinu byla syntetizována řada antipsychotik, dále některá antidepresiva ( fluorocyzin ), koronární dilatátory (nonahlazin), antiarytmika (ethmozin, ethacizin ), antiemetika ( thiethylperazin ) [4] .
Patří mezi ně chlorpromazin (chlorpromazin), levomepromazin (tizercin), promazin (propazin), alimemazin (teraligen) [3] . Tyto léky se vyznačují antipsychotickým účinkem s výraznou hypnosedativní složkou: letargie, psychická a fyzická letargie, apatie a pasivita [2] , ospalost [3] . Sedativní účinek těchto neuroleptik je výraznější než u neuroleptik jiných skupin; vedlejší motorické poruchy se projevují letargií a fyzickou inaktivitou , blízkou akinetickému syndromu (úplná imobilita) [2] . Alifatické deriváty mají výrazný hypotenzivní účinek [3] , středně anticholinergní účinek [5] .
Do této skupiny patří trifluoperazin (triftazin), perfenazin (etaperazin), thioproperazin (majeptil), flufenazin (moditen), metofenazin (frenolon), prochlorperazin (meterazin) [3] . Piperazinové deriváty mají silné vlastnosti blokující dopamin [6] a svými účinky jsou podobné neuroleptikům ze skupiny butyrofenonů (například haloperidol ) [7] . Většina léků ze skupiny derivátů piperazinu nezmírňuje psychomotorický neklid , ale má silný antipsychotický účinek s aktivační (stimulační) složkou. Extrapyramidové nežádoucí účinky jsou hyper- nebo dyskinetické povahy a jsou obvykle závažnější než u antipsychotik s výrazným sedativním účinkem [2] . Piperazinové deriváty se vyznačují významnými neuroendokrinními vedlejšími účinky [7] .
Antiemetický účinek těchto léků je mnohem výraznější než u chlorpromazinu. Hypotermický účinek je slabý. Nezpůsobují hypotenzi, protože mají malý vliv na α- adrenergní receptory [2] . Cholinolytický účinek je slabě vyjádřen [5] .
Patří mezi ně thioridazin (sonapax ), periciazin (neuleptil), pipothiazin (piportil) [3] . Podle vlastností jejich působení zaujímají do určité míry mezilehlou polohu mezi alifatickými deriváty a deriváty piperazinu. Deriváty piperidinu se vyznačují především středně výraznou antipsychotickou aktivitou [7] a mírným hypnosedativním účinkem, výrazným celkovým cholinergně blokujícím účinkem, který určuje jejich antispasmodický účinek. Antiemetický účinek neuleptilu je mnohem silnější než u chlorpromazinu, hypotermický účinek je také mnohem výraznější. Deriváty piperidinu prudce potencují účinek látek tlumících CNS . Deriváty piperidinu se vyznačují relativně slabým psychotropním účinkem, což je důvodem jejich použití jako „korektorů chování“ [2] .
Sonapax má velmi slabý extrapyramidový účinek, pipothiazin má spíše výraznou schopnost vyvolávat extrapyramidové poruchy [5] .
Riziko neurologických nežádoucích účinků ( extrapyramidové poruchy ) existuje ve větší či menší míře při použití jakéhokoli antipsychotika [8] , ale z derivátů fenothiazinu jsou s největší pravděpodobností extrapyramidové poruchy způsobeny deriváty piperazinu [7] . Alifatické deriváty zpravidla způsobují relativně mírné extrapyramidové poruchy, v jejichž klinickém obrazu dominuje letargie, hypokineze (viz neuroleptický parkinsonismus ); deriváty piperazinu často způsobují hyperkinezi [4] ( dytonie , akatizie ).
Fenothiazinová antipsychotika se vyznačují výrazným lokálním dráždivým účinkem (bolest a infiltrace v místě vpichu , poškození intimy cévy a tromboflebitida při intravenózním podání) [3] .
Fenothiazinová neuroleptika jsou metabolizována v hepatocytech , což způsobuje výrazné zvýšení účinku „prvního průchodu“ těchto léků játry, což je možný toxický účinek na parenchymální orgány v případě vysokých dávek. Mnoho z fenothiazinových antipsychotik se v těle přeměňuje na aktivní metabolity, které zůstávají v krevní plazmě dlouhou dobu [3] , což také způsobuje značné riziko nežádoucích účinků.
Některá z fenothiazinových antipsychotik (včetně chlorpromazinu, triftazinu) působí toxicky na játra až do rozvoje cholestatické žloutenky , někdy i chronického poškození jater [9] .
Fenothiazinová antipsychotika mohou mít tlumivý účinek na dýchací centrum, což je zvláště nebezpečné u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí . Tyto léky mohou potlačit kašlací reflex, snížit sekreci sputa , což způsobuje riziko aspirace a hypostatické pneumonie , zejména u oslabených pacientů, kteří jsou dlouhou dobu na lůžku [9] .
Fenothiazinová antipsychotika (chlorpromazin, tizercin, sonapax) zhoršují srdeční selhání , snižují krevní tlak [9] , mohou způsobit ortostatickou hypotenzi [10] . Některé léky v této skupině, včetně sonapaxu, mohou způsobit sinusovou tachykardii , polymorfní komorovou tachykardii (torsade de pointes) v důsledku prodloužení QT intervalu , fibrilaci komor [9] . Při dlouhodobém užívání fenothiazinových neuroleptik se může vyvinout chronický hypotenzní stav vedoucí k trvalé ischemii myokardu [11] .
Dlouhodobé užívání fenothiazinových antipsychotik může vést k nárůstu tělesné hmotnosti. Nežádoucí účinky, jako je retence moči, jsou také možné, zejména u pacientů s adenomem prostaty ; agranulocytóza (chlorpromazin, sonapaky), snížení agregačních vlastností krevních destiček (chlorpromazin). Fenothiazinová antipsychotika snižují sekreci růstového hormonu a způsobují hyperprolaktinémii ; zatímco ženy mohou zažít dysmenoreu , amenoreu , galaktoreu ; u mužů - gynekomastie . Kromě toho může dlouhodobé užívání fenothiazinových antipsychotik přispět k rozvoji hypotyreózy a některých z nich (chlorpromazin, etaperazin) - rozvoji diabetu [9] .
Antipsychotika, včetně derivátů fenothiazinu, mohou způsobit neuroleptický maligní syndrom ; zvláště často je způsobena moditenem a chlorpromazinem [12] .
Užívání neuroleptik, včetně derivátů fenothiazinu, může vést k neuroleptické depresi . Nejčastěji je způsobena chlorpromazinem, tizercinem a dalšími alifatickými deriváty, ale může být způsobena i triftazinem, mazheptilem, etaperazinem, moditen-depot a dalšími deriváty piperazinu [13] . Zejména při užívání piperazinových derivátů může dojít k takové variantě neuroleptické deprese jako perzistující („obtruzivní“) deprese [14] , která se vyznačuje převahou úzkostně-apatických projevů [15] s monotónní důmyslností, stereotypním monotónním opakováním stejné depresivní a úzkostné obtíže [14] nebo převaha jevů myšlenkové a motorické retardace, zpomalení toku myšlenek, tichá málo modulovaná řeč, motorické stereotypy [ 15] , letargie, apatie, lhostejnost, pocit „neodolatelná lenost“, neochota k duši, představy sebeponížení, beznaděje, bezcennosti existence [14] .
Fenothiazinová neuroleptika zesilují hypotenzní účinek, pokud jsou užívána spolu s antihypertenzivy a vazodilatancii (hydralazin, nitroprusid, minoxidil ). Hypotenzní účinek je také zesílen, pokud jsou neuroleptika kombinována s blokátory kalciových kanálů ( amlodipin , verapamil atd.), anestetiky a fenothiazinovými antipsychotiky v kombinaci s diuretiky [7] .
Kombinované použití chlorpromazinu (pravděpodobně jiných fenothiazinových antipsychotik) s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) může způsobit rozvoj těžké ortostatické hypotenze [16] . Ortostatická hypotenze také způsobuje kombinované použití fenothiazinů s blokátory receptorů angiotenzinu AT 1 [ 17] .
Kombinace fenothiazinů s antiarytmiky ( amiodaron , disopyramid, prokainamid , sotalol nebo chinidin ) může vést ke zvýšenému riziku ventrikulárních arytmií. Riziko rozvoje komorových arytmií se zvyšuje také při kombinaci fenothiazinů s moxifloxacinem [17] , sonapaxu s jinými fenothiazinovými antipsychotiky, sonapaxu s pimozidem, pimozidu s jinými fenothiaziny [7] . Tizercin v kombinaci s promethazinem způsobuje zvýšené riziko ventrikulární tachykardie a torsades de pointes [16] . Antipsychotika v kombinaci s antihistaminiky rovněž zvyšují riziko komorových arytmií [7] .
Alfa-blokátory a beta-blokátory zvyšují inhibiční účinek fenothiazinů na centrální nervový systém a fenothiaziny zesilují účinek alfa-blokátorů a beta-blokátorů [18] [19] . V kombinaci jsou možné bradykardie , hypotenze, únava, ospalost, srdeční arytmie , vazospazmy končetin a zvýšení frekvence astmatických záchvatů [18] . Chlorpromazin, zejména pokud je používán ve vysokých dávkách, však může působit proti hypotenznímu účinku betablokátorů [16] .
Kombinované použití fenothiazinových antipsychotik a sympatomimetik působí proti vazopresorickému účinku sympatomimetik [16] .
Fenothiaziny snižují hypoglykemický účinek derivátů sulfonylmočoviny [7] .
Při kombinaci neuroleptik s tricyklickými antidepresivy dochází k vzájemnému zpomalení metabolismu, zvýšení hlavních i vedlejších účinků [7] . Zejména kombinace fenothiazinových antipsychotik s tricyklickými antidepresivy vede ke zvýšení anticholinergních vedlejších účinků [17] ; může také vést (obvykle u starších pacientů [14] ) k timoneuroleptickému syndromu [20] [21] .
Kombinace fenothiazinových antipsychotik s M-anticholinergiky zesiluje anticholinergní vedlejší účinky fenothiazinových antipsychotik, což však snižuje jejich koncentraci v krevní plazmě [17] .
Kombinace neuroleptik s amantadinem zvyšuje extrapyramidové nežádoucí účinky. Bromkriptin , kabergolin, methyldopa oslabují hyperprolaktinémii a extrapyramidové poruchy způsobené neuroleptiky, levodopa také interferuje s účinky neuroleptik [7] .
Kombinované užívání lithiových přípravků a fenothiazinových antipsychotik snižuje účinnost lithiových přípravků [18] . U této kombinace jsou navíc možné neurotoxické vedlejší účinky, extrapyramidové poruchy a dyskineze [7] .
Při současném užívání fenothiazinových neuroleptik s risperidonem je možné zvýšení koncentrace risperidonu v krevní plazmě [22] .
Nízkopotenciální fenothiaziny (např. chlorpromazin ) se pro vysazení benzodiazepinů nedoporučují , protože snižují práh záchvatů a mohou zhoršit účinek vysazení benzodiazepinů ; pokud je to nutné, měly by být používány s opatrností [23] .
Kombinace fenothiazinů s adsorbenty ( kaolinem ) a antacidy může snížit absorpci [7] .
Kyselina askorbová snižuje terapeutický účinek fenothiazinových antipsychotik [24] .
Fenothiazinová antipsychotika by neměla být předepisována pacientům v kómatu , a to ani v případě otravy alkoholem , drogami , barbituráty [4] .
Pokud se u pacienta během předchozí léčby fenothiazinovými antipsychotiky vyskytly reakce z přecitlivělosti (např. krevní dyskrazie , žloutenka ), fenothiazinová antipsychotika by pacientovi neměla být podávána, pokud lékař neuváží, že potenciální přínos užívání léku může převážit potenciální riziko [25]. .
U pacientů se zvýšeným rizikem rozvoje jaterních komplikací (např. hepatitida v anamnéze ) je před zahájením léčby fenothiazinovými antipsychotiky nutné mít údaje o počáteční úrovni jaterních funkcí [26] .