Uramustin

Uramustin , jinak nazývaný chlorethylaminouracil , uracil hořčice , dopan  je v současné době zastaralé cytostatické protinádorové chemoterapeutikum alkylačního typu účinku . Derivát jak bis-β-chlorethylaminu, tak nukleotidu uracilu .

Farmakologické působení

Zastaralé cytostatické protinádorové léčivo alkylačního typu. Derivát bis-β-chlorethylaminu a uracilu. Jako mnoho jiných cytostatik inhibuje hematopoézu kostní dřeně a způsobuje nevolnost a zvracení .

Uramustin uplatňuje svůj protinádorový účinek alkylací DNA především v maligních buňkách, které zachycují uracil (a tedy i uramustin) mnohem aktivněji než buňky zdravé, a to z důvodu zvýšené potřeby nukleotidů pro stavbu nových nukleových kyselin (biosyntéza nové DNA je nezbytnou součástí procesu dělení mitotických buněk ) . Poškození DNA způsobené uramustinem vede k apoptóze poškozené buňky.

Historický význam

Kombinace uramustin s 5-fluorouracilem  , rovněž protinádorovým derivátem uracilu s odlišným mechanismem účinku, který není alkylační látkou, ale antimetabolitem , antagonistou pyrimidinu  , byla historicky jedním z prvních úspěšných příkladů použití kombinace chemoterapie nebo polychemoterapie. Selektivní antimitotický účinek uramustinu i 5-fluorouracilu, převážně na nádorovou tkáň, spíše než na normální rychle se dělící buňky, je založen na stejném faktu – zvýšené poptávce nádorových buněk po uracilu a jejich tendenci zvyšovat jeho příjem a využití. To byl teoretický základ pro vytvoření takového režimu polychemoterapie, který dostal zvláštní název UM-FU (UraMustin + FluorUracil). Později byl k tomuto režimu přidán i melfalan ) - tento režim dostal zvláštní název UMM-FU (UraMustin, Melphalan, 5-Fluoruracil).

Kombinace uramustinu, případně melfalanu a 5-fluorouracilu byla úspěšně použita v letech 1964 až 1971 v Yale University Medical Center pro léčbu rakoviny vaječníků  , zhoubného nádoru s jednou z nejvyšších chemosenzitivity ze všech lidských solidních nádorů. Polychemoterapie s kombinací UMM-FU nebo UMM-FU byla volitelně nabídnuta nemocným ženám s histologicky ověřeným karcinomem vaječníků III-IV stádia (tedy vlastně umírajícími, podle tehdejších představ o ženách „beznadějně nemocnými“). Současně byl uramustin podáván perorálně v dávce 1 mg/kg. 5-Fluoruracil byl podáván intravenózně v dávce 5 mg/kg po dobu 5 po sobě jdoucích dnů každé 4 týdny. Melfalan byl volitelně podáván v dávce 1 mg / kg IV ve 2 po sobě jdoucích dnech (ve stejných dnech jako fluorouracil) rovněž ve 4týdenních intervalech. Ze 185 žen s pokročilým karcinomem vaječníků léčených v Yale University Medical Center souhlasilo 76 pacientek s polychemoterapií pomocí protokolu UMM-FU nebo UMM-FU. Z těchto 76 pacientů mělo 35 objektivně měřitelné známky přetrvávající aktivity onemocnění po operaci nebo radiační léčbě. U 15 pacientů (42 %) z nich byla prokázána přítomnost objektivního efektu, který trval od 3 do 95 měsíců , se zmenšením velikosti nádorových hmot a vymizením známek ascitu nebo hydrothoraxu . Medián doby přežití v této podskupině pacientek (tj. těch, které reagovaly regresí nádoru na chemoterapii UM-FU nebo UMM-FU) byl 41 měsíců, což je velmi dlouhá doba pro pokročilý karcinom vaječníků, jako nádor, který roste a množí se velmi rychle. Dvacet pacientů vykazovalo absenci jakéhokoli objektivního účinku při léčbě uramustinem, melfalanem a 5-fluorouracilem. Medián přežití v této podskupině, stejně jako v podskupině pacientů, kteří odmítli aktivní chemoterapii a dostávali pouze paliativní terapii, byl pouze 18 měsíců. U tří pacientů léčených UMM-FU se během terapie vyvinula akutní myeloidní leukémie, což je v zásadě dlouho známý vedlejší účinek alkylačních léků, jako je uramustin a melfalan.

Na základě těchto pozorování vědci z Yale University dospěli k závěru, že režimy polychemoterapie UM-FU (uramustin, 5-fluorouracil) a UMM-FU (uramustin, melfalan, 5-fluorouracil) jsou účinnou metodou k omezení a kontrole progrese pokročilého metastatického ovariálního onemocnění. rakoviny a jsou schopny prodloužit očekávanou délku života pacientek s pokročilým karcinomem vaječníků, snížit nádorovou hmotu a odstranit nebo snížit ascites a/nebo hydrothorax. Objev doxorubicinu (adriamycinu) a následně derivátů platiny však vedl k vytvoření nových, účinnějších režimů polychemoterapie pro metastatický karcinom vaječníků. V důsledku toho se uramustin přestal používat a již není dostupný (nevyrábí se ani nedodává). A režimy polychemoterapie UMM-FU a UMM-FU jsou v současnosti pouze čistě historickým předmětem zájmu. [jeden]

Historické indikace k použití

V době, kdy byl uramustin aktivně používán v onkologii, byly indikacemi pro jeho použití převážně maligní onemocnění lymfoidní tkáně, jako je lymfogranulomatóza , chronická myeloidní leukémie , chronická lymfocytární leukémie . Uramustin se také používá při léčbě lymfosarkomů a sarkomů měkkých tkání. [2] V kombinaci s 5-fluorouracilem a volitelně melfalanem (režimy UM-FU a UMM-FU) byl také použit u rakoviny vaječníků.

Pozorování pacienta s difuzním velkobuněčným lymfomem , který již po jedné 3denní monochemoterapii uramustinem dosáhl kompletní remise onemocnění trvající 35 let, podnítilo autory jednoho článku z roku 1999 k publikování retrospektivních údajů o jejich zkušenostech v léčení pacientů s různými hematologickými onemocněními uramustinem v letech 1958 až 1970 . Autoři prokázali, že celkové dávky uramustinu u těchto pacientů byly srovnatelné s celkovými dávkami mechlorethaminu , ale dávkovací režimy a způsoby podání se lišily. Při použití uramustinu byla závažná (III.-IV. stupeň) a nepřijatelná hematologická toxicita méně častá a rozvoj sekundárních nádorů a leukémie byl méně častý než při použití mechlorethaminu (což potvrzuje názor známý od vzniku uramustinu, že je méně toxické než mechlorethamin). Aplikací moderních, mnohem přísnějších metod a kritérií pro hodnocení klinické odpovědi na chemoterapii na retrospektivní analýzu kazuistik těch pacientů, kteří dostávali uramustin, autoři článku zjistili, že celkové procento regrese nádoru ve skupině 94 pacientů s non-Hodgkinskými lymfomy bylo 69,2 % (z toho 23,4 % byly kompletní klinické a hematologické remise). V souboru 62 pacientů s lymfogranulomatózou bylo celkové procento regrese tumoru 69,4 % (9,7 % kompletní klinická a hematologická remise). V souboru 39 pacientů s chronickou lymfocytární leukémií byla frekvence kompletních nebo parciálních klinických a hematologických remisí 74 % (z toho 7,7 % kompletních remisí). Hlavním vedlejším účinkem terapie uramustinem bylo potlačení krvetvorby kostní dřeně, zejména trombocytopenie. Na základě této retrospektivní analýzy autoři článku došli k závěru, že uramustin je účinným a levným perorálním chemoterapeutikem pro řadu maligních nádorů lymfoidního systému (jako je lymfom, lymfogranulomatóza, chronická lymfocytární leukémie) a že zřejmě lék byl marně vysazen a potřebuje přehodnocení z moderních pozic a možný rozvoj kombinovaných chemoterapeutických režimů s jeho účastí. [3]

Vedlejší účinky

Inhibice hematopoézy kostní dřeně ( leukopenie , trombocytopenie , anémie ), nevolnost a zvracení , ztráta chuti k jídlu .

Odkazy

1. ↑ Kohorn E.I. Uracilová hořčice a kombinovaná chemoterapie s 5-fluorouracilem: historický rekord. Conn Med. Srpen 2013;77(7):433-6 . Získáno 3. října 2017. Archivováno z originálu 2. února 2014. (neurčitý)
2. ↑ Berry DH, Sutow WW, Vietti TJ, Fernbach DJ, Sullivan MP, Haggard ME, Lane DM. Hodnocení uracilového yperitu u dětí s Hodgkinovou chorobou, lymfosarkomem a sarkomem měkkých tkání. J Clin Pharmacol New Drugs. 1972 duben;12(4):169-73. . Získáno 3. října 2017. Archivováno z originálu 22. května 2016. (neurčitý)
3. ↑ Kennedy BJ, Torkelson JL, Torlakovic E. Uracilová hořčice znovu. rakovina. 15. května 1999;85(10):2265-72 . Získáno 3. října 2017. Archivováno z originálu 3. června 2016. (neurčitý)