| dasatinib | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC |
monohydrát N- (2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-azolkarboxamidu |
| Hrubý vzorec | C22H26CIN7O2S _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 488,01 |
| CAS | 302962-49-8 |
| PubChem | 3062316 |
| drogová banka | 01254 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | L01XE06 |
| Farmakokinetika | |
| Vazba na plazmatické bílkoviny | 96 % |
| Poločas rozpadu | 1,3 až 5 hodin |
| Lékové formy | |
| Tablety potahované filmem | |
| Způsoby podávání | |
| orálně | |
| Ostatní jména | |
| Sprycel, Sprycel® | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Dasatinib je cílený protirakovinný lék vyvinutý společností Bristol-Myers Squibb . Dasatinib má dvojí účinek: inhibuje aktivitu chimérické tyrosinkinázy BCR-ABL a rodiny tyrozinkináz Src . Lék je určen k perorálnímu podání a používá se při léčbě chronické myeloidní leukémie při nemožnosti použití imatinibu , akutní lymfoblastické leukémie s přítomností chromozomu Philadelphia (Ph+) . Kromě toho je lék vysoce účinný u metastatického melanomu . Probíhají také studie, které odhalily jeho aktivitu jako senolytika [1] [2] .
Dasatinib byl vytvořen v roce 2006 jako výsledek hledání způsobů, jak překonat neúčinnost imatinibu u chronické myeloidní leukémie. Droga dostala své jméno na počest jednoho z vývojářů, chemika Jagabandu Dase [3] .
Od roku 2012 je lék zařazen do seznamu Vital and Essential Drug List .
Molekulární mechanismus za rozvojem malignit , proti kterým je dasatinib účinný, je následující. V důsledku chromozomální translokace vzniká chimérický gen BCR-ABL , kódující produkci chimérické tyrozinkinázy BCR-ABL. Na rozdíl od normální ABL kinázy se strukturně změněná BCR-ABL kináza zdá být trvale aktivovaná. Důsledkem této neustálé aktivity je zrychlená buněčná proliferace a vyhýbání se apoptóze – to znamená, že buňka získává vlastnosti nádorové buňky.
Dasatinib je protinádorové léčivo, inhibitor proteinových tyrosinkináz . Dasatinib v nanomolárních koncentracích inhibuje následující tyrosinkinázy: BCR-ABL , kinázy rodiny SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, PDGFRβ a BTK [4] . Modelování ukázalo, že dasatinib se váže na mnoho forem ABL kinázy. In vitro je dasatinib účinný proti leukemickým buněčným liniím citlivým i rezistentním na imatinib. Dasatinib inhibuje růst buněčných linií chronické myeloidní leukémie a BCR-ABL-pozitivních buněčných linií akutní lymfoblastické leukémie. Za testovacích podmínek dasatinib překonal rezistenci na imatinib spojenou s mutacemi v kináze BCR-ABL, aktivací alternativních signálních drah , včetně kináz rodiny SRC (LYN, NSC) a nadměrnou expresí genu multirezistence k léčivu ABCB1 (tj. nebo více drog). Na základě srovnávacího hodnocení stupně suprese biochemické aktivity divoké (nemetantní) tyrosinkinázy BCR-ABL a suprese růstu Ph-pozitivních buněk bylo prokázáno, že v kultuře byl dasatinib 325krát vyšší. aktivnější než imatinib a 16krát aktivnější než nilotinib. Studie závislosti účinnosti dasatinibu na typu mutací BCR-ABL potvrdila jeho vysokou účinnost u většiny z nich. .
Lék je určen k použití při:
Tablety se polykají celé. Dávka a průběh léčby lékem závisí na onemocnění a jeho povaze, v případě potřeby se provádí symptomatická terapie. Starší pacienti nemusí měnit dávku léku.
Inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol , itrakonazol , erythromycin , klarithromycin , atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin ) mohou zvýšit plazmatické koncentrace dasatinibu . Takovým kombinacím je třeba se vyhnout, v případě současného podávání je třeba snížit dávku dasatinibu o 20–40 mg/den. Induktory CYP3A4 mohou snižovat plazmatické koncentrace dasatinibu. Pacientům užívajícím induktory CYP3A4 (např. dexamethason , fenytoin , karbamazepin , rifampicin , fenobarbital ) by měly být podávány léky s menší schopností indukovat tento enzym . Úzké terapeutické okno Substráty CYP3A4, jako je alfentanil, astemizol , terfenadin, cisaprid, cyklosporin , fentanyl , pimozid , chinidin , sirolimus , takrolimus a deriváty námelu ( ergotamin , dihydroergotamin ), by měly být u pacientů užívajících dasatini používány s opatrností.
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) může způsobit snížení plazmatických koncentrací dasatinibu, proto by přípravky obsahující tuto bylinu neměly být během léčby dasatinibem předepisovány . Současné užívání dasatinibu a antacid se nedoporučuje. Pokud je to nutné, antacida by se měla užívat alespoň 2 hodiny před nebo 2 hodiny po užití dasatinibu. Vzhledem k prodloužené supresi sekrece kyseliny chlorovodíkové při užívání blokátorů histaminových H2 receptorů a inhibitorů protonové pumpy (např. famotidin a omeprazol ) je možné snížení koncentrace dasatinibu. Současné užívání těchto léků a dasatinibu se nedoporučuje.
Je popsán jeden případ předávkování dasatinibem (280 mg) u pacienta s chronickou myeloidní leukémií, které nebylo doprovázeno klinickými příznaky a laboratorními abnormalitami. Léčba: pozorování, v případě potřeby symptomatická terapie.
Stanovení frekvence nežádoucích účinků: často (≥1 % - <10 %); někdy (≥0,1% - <1%). Z trávicího systému : často - průjem , nevolnost , zvracení , zácpa , bolest v dutině břišní, záněty sliznic (včetně mukozitidy/ stomatitidy ), gastritida , kolitida , enterokolitida , trhliny v konečníku, dysfagie , anorexie; někdy - ezofagitida , vředy horního gastrointestinálního traktu , střevní obstrukce , pankreatitida , cholecystitida , hepatitida , cholestáza , zvýšená aktivita transamináz, hladiny bilirubinu , ascites .
Z dýchacího systému : často - plicní infiltráty, zápal plic , astma , plicní edém , pleurální výpotek, kašel , dušnost ; někdy - bronchospasmus , syndrom akutní respirační tísně , retikulární asfyxie .
Ze strany centrálního nervového systému : často - chuťová perverze , ospalost , mdloby , třes , křeče ; někdy - amnézie , cerebrovaskulární příhoda , přechodné ischemické poruchy, syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie.
Z hemopoetického systému : často - trombocytopenie , anémie , neutropenie; někdy - snížená koagulace , erytroblastopenie.
Na straně pohybového aparátu se projevuje jako myositida , svalová slabost, svalová ztuhlost; někdy - tendonitida, rhabdomyolýza .
Ze strany kardiovaskulárního systému : často - palpitace , angina pectoris , kardiomegalie, infarkt myokardu , návaly horka , snížení nebo zvýšení krevního tlaku ; někdy - perikarditida , ventrikulární tachykardie , akutní koronární syndrom, myokarditida , prodloužení QTcF intervalu na EKG .
Z močového systému : často - časté močení, selhání ledvin ; někdy - proteinurie .
Z reprodukčního systému : často - gynekomastie ; někdy - menstruační nepravidelnosti , snížené libido .
Ze smyslů : často - zánět spojivek , suché oči , tinitus , vertigo . Dermatologické reakce: často - zadržování tekutin (povrchový edém ), alopecie , suchá kůže, akné , kopřivka , dermatitida (včetně ekzému ), fotosenzitivita , změny nehtů , poruchy pigmentace; někdy - ulcerózní kožní léze, akutní febrilní neutrofilní dermatóza , bulózní dermatóza, syndrom palmoplantární erytrodysestezie. Na straně laboratorních parametrů: často - zvýšení aktivity CPK , zvýšení hladiny troponinu , hyperurikémie (syndrom rozpadu nádoru); někdy - hypoalbuminémie, porucha agregace krevních destiček , hypokalcémie, hypofosfatémie.
Ostatní: často - slabost , herpetická infekce , sepse (včetně smrtelných); někdy - přecitlivělost.
Lék by měl být používán s opatrností u pacientů s jaterní insuficiencí .
U dasatinibu byly hlášeny závažné (NCI CTC stupeň 3 a 4) trombocytopenie , anémie a neutropenie. Častěji jsou tyto reakce zaznamenány u pacientů s pokročilou fází chronické myeloidní leukémie nebo akutní lymfoblastické leukémie s pozitivním Philadelphia chromozomem než u pacientů s chronickou fází chronické myeloidní leukémie. Kompletní krevní obraz (CBC) by měl být prováděn týdně po dobu prvních 2 měsíců léčby a poté měsíčně nebo častěji podle klinické indikace. Útlum kostní dřeně je obvykle reverzibilní a odezní po dočasném vysazení nebo snížení dávky.
Většina případů krvácení během užívání léku byla spojena s těžkou trombocytopenií . Závažné mozkové krvácení , včetně fatálních, bylo hlášeno u méně než 1 % pacientů léčených dasatinibem. Závažné gastrointestinální krvácení bylo pozorováno u 4 % pacientů; obvykle vyžadovalo dočasné vysazení léku a krevní transfuze . Jiné závažné krvácení bylo hlášeno u 2 % pacientů.
Při užívání dasatinibu může dojít k retenci tekutin. Závažná retence tekutin byla hlášena u 7 % pacientů, včetně závažných pleurálních a perikardiálních výpotků u 4 % a 1 % pacientů. Těžký ascites a generalizovaný edém se vyvinul u méně než 1 % pacientů. Těžký plicní edém byl hlášen u 1 % pacientů. Při výskytu dušnosti nebo suchého kašle je nutná rentgenová kontrola orgánů hrudníku . Retence tekutin je obvykle zmírněna udržovací terapií zahrnující diuretika nebo krátkodobou léčbu kortikosteroidy . Těžký pleurální výpotek vyžadoval oxygenoterapii a torakocentézu.
Dasatinib by měl být používán s opatrností u pacientů s prodloužením QT nebo s rizikem prodloužení QT intervalu ( hypokalémie , hypomagnezémie , vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, antiarytmika a další léky, které mohou prodloužit QT interval, předchozí léčba vysokými dávkami antracyklinů). Před podáním dasatinibu je třeba upravit hypokalemii a hypomagnezémii.
Zvýšení aktivity transamináz nebo bilirubinu 3. nebo 4. stupně a hypokalcémie a hypofosfatémie 3. nebo 4. stupně byly pozorovány častěji u pacientů s myeloidní nebo lymfoidní fází blastické krize chronické myeloidní leukémie a akutní lymfoblastické leukémie s pozitivním Philadelphia chromozomem. K normalizaci aktivity transamináz a/nebo hladin bilirubinu obvykle došlo po snížení dávky léku nebo přerušení léčby. Úleva od hypokalcémie 3. nebo 4. stupně byla pozorována u perorálních přípravků obsahujících vápník.
Dasatinib je dostupný jako 20, 50 a 70 mg tablety balené v polyethylenových lahvičkách a kartonech. Tablety, potahované bílé nebo téměř bílé, kulaté, bikonvexní, označené „BMS“ na jedné straně a kód „528“ na druhé straně. Pomocné látky: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, hyprolóza, sodná sůl kroskarmelózy, magnesium-stearát, Opadry bílá (oxid titaničitý, hypromelóza-6cP, makrogol 400). Balení léku obsahuje nádobku s vysoušedlem, na které je nanesena kresba a výstražný štítek. Neotevírejte nádobu s vysoušedlem; Neužívejte obsah nádoby ústy.